19. Лекарственные средства, влияющие на свёртывание крови

В центре рисунка показана последняя стадия формирования тромба, который состоит из сгустка фибрина, пронизанного тромбоцитами и эритроцитами. Одним из факторов способ­ствующих тромбообразованию в венах является замедление скорости венозного кровотока. Для профилактики и лечения венозных тромбозов и эмболий (например, предупреждение после­операционных тромбозов; лечение тромбозов глубоких вен конечностей, тромбозов при фибрилляции предсердий и у пациентов с искусственными клапанами сердца) широко ис­пользуют антикоагулянты (в верхней части рисунка слева), осо­бенно гепарин и варфарин. Основными побочными эффекта­ми антикоагулянтной терапии являются кровотечения и крово­излияния.

Гепарин — это антикоагулянт прямого действия. Препарат активен как in vivo (в организме), так и in vitro; его вводят инъ-екционно. Продолжительность действия гепарина составляет 2—6 часов. Антикоагулянтный эффект гепарина проявляется в присутствии антитромбина III (ингибитора сериновых проте-аз), образующего в крови комплекс с тромбином в соотноше­нии 1:1 (показано стрелкой •=> в центре рисунка). Гепарин, связываясь с антитромбином III, повышает скорость образова-ния этого комплекса в среднем в 1000 раз, что приводит к бы­строй (почти мгновенной) инактивации тромбина (фактора Па). Одновременно нейтрализуются фактор Ха и некоторые другие факторы свертывания крови (например, ХПа, IXa, Xla). Сле­дует отметить, что низкомолекулярные (фракционные) гепа-рины в комплексе с антитромбином III ингибируют только фактор Ха.

Варфарин — это антикоагулянт непрямого действия, он ак­тивен только при приёме внутрь. Препарат является производ­ным кумарина и по своей химической структуре сходен с вита­мином К. Варфарин ингибирует витамин К-зависимое у-кар-боксилирование глутаминовой кислоты, входящей в состав фак­торов свертывания крови (прямоугольник в верхней части ри­сунка), что приводит к образованию неактивных модифициро­ванных факторов VII (проконвертин), IX (антигсмофильный глобулин В), Х (тромботропин) и II (протромбин). Эти фактом ры не вызывают свертывания крови, так как только у-карбокз силирование придаёт им Са^-связывающие свойства, что не обходимо для образования активного каталитического комп„ лекса. Антикоагулянты непрямого действия эффективны толь­ко in vivo, их антикоагулянтный эффект начинает проявлятьсд в среднем через 36—48 часов. Для достижения более быстрого противосвсртывающего действия их комбинируют с гепариноУр

Антикоагулянты мало активны в предупреждении apmepUg альных тромбозов, так как в артериях в условиях быстрого кро^ вотока формируются тромбы с малым содержанием фибрина in большим количеством тромбоцитов. Для предупреждения раз,. вития артериальных тромбозов используют антиагреганты -, средства, угнетающие агрегацию тромбоцитов (показаны н^ рисунке справа). Активным антиагрегантом является аспирин^ Препарат высоко эффективен при ишемической болезни серд-/ ца и особенно для предупреждения инсультов. Механизм анти-ц агрегантного действия аспирина связан с его способностью уг^ нетать синтез тромбоксана Аз (ТХА;) (на рисунке справа) е,, тромбоцитах. ТХАз является производным арахидоновой кис-] лоты (эйкозаноидом), активирующим агрегацию тромбоцитов^

При тромбозах внутривенно вводят фибринолитические (тром болитические) средства (показаны в нижней части рисунка сле^ ва). Эти средства способны быстро лизировать тромбы, акти-^ вируя превращение плазминогена (профибринолизина) в плаз-^ мин (фибринолизин) (показано стрелкой в нижней части ри-i сунка) — протсолитический фермент, вызывающий растворе-^ ние фибрина и тем самым разрушение тромбов. Фибринолити­ческие средства, особенно стрептокиназу, активно используют в комбинации с аспирином при инфаркте миокарда, что при­водит к снижению смертности пациентов. Наиболее выражен-, ный эффект отмечается при применении препаратов в первые 3 часа развития инфаркта миокарда и менее выраженный -после 24 часов. Раннее применение фибринолитиков при ин­фаркте миокарда является даже более важным, чем использо­вание специфических антиишемических средств.

Тромбоз — это нежелательное свертывание крови в просвете куда. Тромбоз чаще всего возникает при замедленной скоро-ги кровотока, что создаёт условия для генерации активных акторов свёртывания, которые не удаляются кровотоком из-i возникшего стаза. Иногда частицы тромбов отрываются (эм-олы) и с током крови переносятся в различные органы и тка-и, вызывая тромбоэмболию сосудов (например, тромбоэмбо-ию лёгочной артерии). Наибольшую проблему в этом отно-1ении создают послеоперационные тромбозы вен нижних ко-(ечностей. Образование тромбов в полости предсердий отме-ается при мерцательной аритмии вследствие застоя крови, взвивающегося из-за нарушения сократительной активности 1редсердий. В результате отрыва пристеночных тромбов пред-ердий может возникнуть тромбоэмболия сосудов головного юзга (инсульт).

Антикоагулянты

Гепарин — это эндогенное высокомолекулярное производ-юе глюкозаминогликана, содержащее большое количество ос­татков серной кислоты. Молекулярный вес его колеблется от »000 до 15000. Подкожное или длительное внутривенное вве-<ение гепарина существенно уменьшает частоту инфаркта ми-жарда и инсульта, а также послеоперационных тромбозов глу-5оких вен нижних конечностей.

Основным побочным эффектом гепарина является появле­ние кровотечений и кровоизлияний. Продолжительность дей­ствия гепарина составляет всего 4—6 часов, поэтому обычно ;го нежелательные эффекты устраняются при отмене препара­та. Для устранения чрезмерного эффекта гепарина используют »нутривенное введение его антагониста — протамина сульфа-га. Протамина сульфат — это белок, обладающий основными ;войствами, который способен взаимодействовать с гепарином [обладающим кислыми свойствами) с образованием нераство­римого комплекса. Применение гепарина может привести к )азвитию аллергических реакций и тромбоцитопении.

Кроме высокомолекулярного (нефракционного или стандар-гного) гепарина достаточно часто используют низкомолекулярные ^фракционные) гепарины (гепарины низкого молекулярного веса— ГНМВ), которые имеют более длительный период полу-зяиминации. Их подкожное введение так же эффективно, как внутривенное применение стандартного гепарина в равных дозах.

(Антикоагулянты непрямого действия .-(антагонисты витамина К)

'" Варфарин хорошо всасывается при пероральном примене-''нии, но антикоагулянтный эффект отмечается в среднем через '"1-3 дня. В течение этого периода неактивные факторы свёрты-^ния крови постепенно замещают активные свёртывающие °факторЬ1. Варфарин имеет длительный период полуэлимина-^[ ции (около 40 часов), поэтому антисвёртывающий эффект пре­парата сохраняется ещё в течение 5 дней после его отмены, 'пока не нормализуется протромбиновый индекс. Препарат пре­вращается в печени в неактивный метаболит — 7-гидроксивар-'фарин. Лекарственные средства, активирующие микросомаль-"ные ферменты печени (например, барбитураты, карбамазепин), ^скоряют разрушение и уменьшают выраженность антикоагу-'•вянтного эффекта варфарина, а препараты, угнетающие актив­ность ферментов печени (например, циметидин, этанол, мет-'ронидазол), напротив, замедляют метаболизм варфарина и уси­ливают его действие. При комбинированном применении вар­фарина со средствами, вызывающими индукцию микросомаль-"ных ферментов печени, отмена последних может привести к •появлению кровотечений.

" Для быстрого устранения эффектов передозировки антико-нулянтов непрямого действия применяют концентраты фак­торов свёртывания крови (или свежезамороженную плазму, ко­торая их содержит). Можно также использовать внутривенное введение витамина К (викасола), однако его эффект проявится только через 6-12 ч.

^нтиагреганты

Применение аспирина уменьшает риск инфаркта миокарда три нестабильной стенокардии и повышает выживаемость боль-шх с инфарктом миокарда, а также снижает опасность ин­сульта при транзиторных нарушениях мозгового кровообраще­ния. Благоприятное действие аспирина при заболеваниях, со­провождающихся повышенной свёртываемостью крови, связа­но с его способностью угнетать образование тромбоксана А;

(фактора усиливающего агрегацию тромбоцитов) в тромбоци­тах. Тромбоксан аз взаимодействует с рецепторами на мембра­не тромбоцитов и активирует фосфолипазу С, способствуя об­разованию из мембранных фосфоинозитидов вторичного мес-сенджера инозитол-1,4,5-трифосфата (ИРз), что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации Са²⁴, который за­пускает агрегацию тромбоцитов. В эндотелиальных клетках сосудистой стенки вырабатываются простагландины группы \^ (ППз или простациклины), которые являются функциональ­ными антагонистами тромбоксана А.2. Простагландины группы 1з, стимулируя рецепторы на мембранах тромбоцитов, активи­руют аденилатциклазу, увеличивая содержание в клетках цАМФ, что приводит к снижению уровня внутриклеточного Са^ и уг­нетению агрегации тромбоцитов. Аспирин уменьшает образо­вание тромбоксана Аз в тромбоцитах, необратимо угнетая цик-лооксигеназу (см. главу 32). Тромбоциты не обладают способ­ностью вновь синтезировать циклооксигеназу, тогда как в эн­дотелиальных клетках сосудов этот фермент образуется снова, приводя к образованию простациклина. Поэтому длительность снижения содержания тромбоксана больше, чем простацикли­на. Вследствие этого применение аспирина через день (в су­точной дозе 320 мг) эффективно угнетает агрегацию тромбоци­тов. Для предупреждения тромбообразования после протези­рования клапанов сердца используют дипиридамол (курантил) в сочетании с варфарином. Однако механизм антиагрегантного действия дипиридамола не совсем ясен, а эффективность со­мнительна.

Фибринолитические (тромболитические) средства

Фибринолитические средства (например, препараты стреп-токиназы и активатора тканевого плазминогена) применяют внут-ривенно при инфаркте миокарда для растворения тромбов в коронарных артериях. Применение фибринолитических средств в течение первых 3-х часов после возникновения тромбоза спо­собствует восстановлению коронарного кровообращения у 50% пациентов. Хороший эффект при инфаркте миокарда оказывает введение фибринолитических средств в сочетании с аспирином. Основными побочными эффектами фибри политиков являют­ся: тошнота, рвота, аллергические реакции, кровотечения (обыч­но на месте инъекции препаратов) и кровоизлияния (очень редко инсульт). Применение препаратов активатора тканевого плаз­миногена (например, альтеплазы) кровотечений не вызывает. Стрептокиназа связывается с плазминогеном с образованием активного комплекса, который переводит плазминоген (про-фибринолизин) в плазмин (фибринолизин). Следует отметить, что в крови циркулирует много ингибиторов плазмина, кото­рые могут его нейтрализовать. Внутри тромба концентрация ингибиторов плазмина не высока, поэтому стрептокиназа ока­зывает преимущественное воздействие на тромб, практически не вызывая кровотечений.

Альтеплаза — это препарат человеческого активатора ткане­вого плазминогена, полученный методом генной инженерии. Применение альтеплазы не вызывает аллергических реакций. Этот препарат можно назначать пациентам, которым противо­показана стрептокиназа (например, пациентам, недавно пере­несшим стрептококковую инфекцию). Благоприятный аддитив­ный эффект оказывает комбинированное применение альтеп­лазы с гепарином, однако при этом возникает опасность ин­сульта. Альтеплазу широко используют в США. Препарат осо­бенно эффективен при применении в ранние сроки тромбоза.

Анистреплаза — это комбинированный препарат стрептоки-назы и человеческого плазминогена, содержащего анизольную группу, которая связывает неактивным каталитический центр стрептокиназы. В крови анизольная группа медленно отделя­ется от центра, что приводит к активации комплекса плазми-ноген-стрептокиназа и образованию плазмина. Препарат обыч­но вводят внутривенно однократно, он действует в среднем в течение 4—6 часов. Так как анистреплаза содержит стрептоки-назу, то при её применении возможны аллергические реакции.