диссертации / 62

51

зу в эти сроки открывает путь для реального улучшения результатов лечения наиболее тяжелой категории больных [141].

Однако представленные в литературе оценки эффективности фармакотерапии препаратами, подавляющими или блокирующими экзокринную секрецию поджелудочной железы (препараты соматостатина, цитостатики и др.) и ингибиторами ферментов в ранние сроки заболевания, неоднозначны. Это обусловлено разным уровнем доказательных исследований, разнородной клинической стратификацией больных, разными режимами (сроки начала и длительность терапии, пути введения, дозы) комплексной терапии ТОП [130]. Это даже позволило некоторым исследователям сделать вывод, что на сегодня не известен лекарственный препарат или вариант комплексного лечения, которые доказали бы свою эффективность для профилактики формирования или купирования процессов деструкции поджелудочной железы [247, 262].

Поэтому все усилия исследователей направлены на разработку эффективных методов профилактики панкреатической инфекции при уже развившемся панкреонекрозе [92]. В настоящее время положительные доказательные данные имеются относительно трех методов профилактики инфицированного панкреонекроза: антибактериальной профилактики современными противомикробными препаратами, селективной деконтаминации кишечника, нутритивной поддержки [314, 348, 412, 418]. Кроме того, эффективными профилактическими процедурами считаются эндоскопическая папиллосфинктеротомия при билиарном панкреатите [344], устранение токсического выпота из брюшной полости путем лапароскопии [42, 399] или из острых жидкостных скоплений пункционным методом под радиологическим наведением [319]. Современным литературным данным об эффективности методов профилактики инфицированного панкреонекроза посвящены следующие главы обзора литературы.

52

1.3.1Ранняя медикаментозная терапия острого панкреатита

Вбазисный лечебный комплекс для тяжелого острого панкреатита обычно включают: голод, зондирование и аспирацию желудочного содержимого, местную гипотермию (холод на живот), анальгетики, спазмолитики, инфузионную терапию в объеме не менее 40 мл на 1 кг массы тела больного под контролем диуреза, дезинтоксикационную терапию, коррекцию электролитных нарушений, по показаниям – респираторную поддержку, сердечно-сосудистые препараты, инсулинотерапию, введение реологически активных препаратов и т.п. [6, 43, 140]. По мнению большинства исследователей и данным практических рекомендаций – ранняя интенсивная терапия тяжелого острого панкреатита должна проводиться в отделении реанимации и интенсивной терапии (категория А) [205, 209, 314].

Вкомплекс специфической терапии острого панкреатита обычно включаются антисекреторные препараты, соматостатин или его более длительно действующий аналог – октреотид [58, 161, 345]. Помимо ингибирующей секреторную функцию поджелудочной железы эти препараты являются активаторами ретикулоэндотелиальной системы, ингибиторами иммунного ответа через аутокринный

инейроэндокринный пути; октреотид также увеличивает фагоцитарную активность моноцитов [381]. Оба препарата являются эффективными при остром экспериментальном панкреатите [243, 381] и при профилактике послеоперационного панкреатита у больных, подвергшихся операции на поджелудочной железе [358]. Эти препараты являются спланхническими вазоконстрикторами и при экспериментальном остром панкреатите отмечена гипоперфузия ткани поджелудочной железы [171]. При мета-анализе соматостатина, включающем свыше 400 больных с острым панкреатитом, отмечено улучшение непосредственных результатов лечения [290]. Однако в другом рандомизированном плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании октреотида не было выявлено значимых различий в уровне летальности и частоте развития органных, инфекционных осложнений острого панкреатита [305].

53

Антиферментные препараты (апротинин, контрикал, гордокс и др.) блокируют аутопереваривание поджелудочной железы активированными протеиназами (трипсин, фосфолипаза А2, калликреин, плазмин и др.) [425]. Хотя в двух больших рандомизированных исследованиях не выявлено статистически значимых различий в группах больных по летальности, частоте осложнений [163, 259], считается, что введение больших доз антиферментных препаратов с помощью постоянной регионарной артериальной инфузии может быть полезным [314].

Основной причиной недостаточной эффективности специфической терапии острого панкреатита считается поздно начатое лечение [151, 152, 255, 391]. По мнению большинства исследователей, комплексное лечение острого панкреатита должно начинаться не позже шести-двенадцати часов от начала заболевания [123, 140, 192]. А.Д. Толстым с соавт. (1999), комплекс «обрывающей терапии» был применен у больных тяжелым острым панкреатитом, поступивших в ранние сроки от начала заболевания; средний срок начала терапии составил семь часов. Были получены следующие результаты лечения: успешный «обрыв» панкреонекроза с редуцированием симптоматики, купированием токсикоза с последующим выздоровлением в течение двух недель у 85% больных, развитие инфекционных осложнений отмечено у 15% пациентов, летальность составила 16%. В контрольной группе больных тяжелым острым панкреатитом, лечение которым по разным причинам (позднее поступление, диагностические ошибки) было начато позже 24 часов от момента заболевания, получены следующие результаты: частота инфекционных осложнений составила 65%, умерло 28% (р<0,05) [138].

В ходе опроса в хирургических школах Российской Федерации, проведенного В.С. Савельевым с соавт. [121] выявлено, что среди опрошенных традиционную внутривенную терапию ингибиторами ферментов проводят 80% респондентов. Остальные лечебные учреждения отказались от их применения вследствие сомнительной эффективности (16%) или дефицита препаратов (5%). Отмечено, что селективный внутриартериальный путь введения антипротеаз используется только в 20% специализированных стационаров. Соматостатин (октреотид) при-

54

меняют в большинстве клиник (91%). Основной проблемой использования является дефицит препарата, высокая его стоимость и отсутствие убедительных доказательных данных об их эффективности в зависимости от тяжести состояния больных с острым панкреатитом [121].

По данным Японского национального обзора по лечению острого панкреатита (2002) консервативная терапия производилась посредством введения ингибиторов протеаз у 99% больных, причем высокие дозы антипротеиназ использовались в 90%, комбинация двух и более антиферментных препаратов – в 78% случаев. Н2-блокаторы, инсулин, альбумин, свежезамороженная плазма и октреотид применялись в 98%, 56%, 54%; 48%, и 2% больных соответственно [224].

В настоящее время имеются следующие доказательные данные относительно специфической медикаментозной терапии острого панкреатита: эффективность использования блокаторов Н2-рецепторов, ингибиторов протеаз, соматостатина (октреотида) для снижения летальности и числа осложнений при остром панкреатите не подтверждена (рандомизированными исследованиями) (категория B); не подтверждается эффективность октреотида для профилактики острого панкреатита после ЭРХПГ (категория В); пролонгированная артериальная инфузия ингибиторов протеиназ и антибиотиков может уменьшить летальность и инфекционные осложнения панкреонекроза (категория С) [273, 397, 425]. Сводные результаты рандомизированных исследований эффективности специфического медикаментозного лечения тяжелого острого панкреатита представлены в таблице 5 [161, 233, 254, 259, 305, 331, 355, 376].

55

Таблица 5 – Рандомизированные исследования эффективности раннего медикаментозного лечения тяжелого острого панкреатита [66]

Примечание – * по данным авторов различия статистически значимы

Таким образом, относительно эффективности ранней медикаментозной «обрывающей терапии» в специальной литературе существуют разные точки зрения. Некоторые авторы стоят на позиции невозможности вмешаться в процесс про-

56

грессирования заболевания посредством современных лекарственных препаратов и считают, что в настоящее время нет специфической антиферментной, противовоспалительной, антиоксидантной терапии, которая уменьшила бы количество больных с панкреонекрозом, процент инфекционных осложнений, летальность при остром панкреатите. Другие исследователи предлагают свои варианты «обрывающей терапии» панкреонекроза. В большинстве стационаров продолжают использовать специфическую терапию острого панкреатита, несмотря на то, что современные доказательные данные не всегда подтверждают эффективность использования антиферментных, антисекреторных препаратов и т.п. В настоящее время не определено место общей и специфической медикаментозной терапии острого панкреатита в профилактике инфекционных осложнений.

1.3.2 Антибактериальная профилактика, селективная деконтаминация кишечника и нутритивная поддержка при панкреонекрозе

Основным направлением профилактики инфекционных осложнений при панкреонекрозе является использование антибактериальных препаратов (категория А) [412, 418, 425]. Несмотря на полученные сведения о необходимости раннего профилактического назначения антибиотиков широкого действия при ТОП, ответ на вопрос о наиболее адекватных режимах антибактериальной терапии остается открытым [118].

В течение двух последних десятилетий были опубликованы результаты новых рандомизированных контролируемых испытаний, оказавшиеся довольно противоречивыми, что привело к абсолютно разному отношению практических хирургов к профилактическому использованию антибиотиков при ТОП [159]. До настоящего времени все еще дискутируется целесообразность профилактического применения антибиотиков для предотвращения инфицированного панкреонекроза и снижения летальности у больных с ТОП [159]. Нами был произведен метаанализ данных литературы в целях оценки эффективности антибиотикопрофилак-

57

тики для снижения частоты ИПН и летальности при тяжелом остром панкреатите с учетом результатов рандомизированных исследований за 1993-2009 гг. [65]. Поиск осуществлялся в реферативной базе данных Medline по поисковым запросам

«severe acute pancreatitis», «acute necrotizing pancreatitis», «antibiotic prophylaxis»;

даты поиска – сентябрь-декабрь 2010 г. Применены следующие критерии отбора публикаций: 1) дизайн исследования: рандомизированные контролируемые испытания; 2) изучаемая популяция: пациенты с ТОП; 3) группа изучения: пациенты, которым проводилось профилактическое использование парентеральных антибактериальных препаратов; 4) группа сравнения: плацебо или отсутствие антибактериальной профилактики; 5) оценка результатов: частота ИПН и летальность. Статистический анализ проводился с применением пакета программ MedCalc, version 9.2.0.1 (MedCalc, Бельгия); вычисляли отношение шансов (odds ratio - OR)

частоты инфицированного панкреонекроза и уровня летальности при использовании антибиотикопрофилактики для каждого отдельного исследования с 95% доверительным интервалом (ДИ) и кумулятивное ОШ с 95% ДИ [221]. Гомогенность эффекта оценивали с помощью χ2, при этом вычислялся Cochrane Q-test, Р – уровень значимости, DF – число степеней свободы (n-1), а также критерий

выборки считались гетерогенными, при I2<50% - совокупность данных однородна, а наблюдаемые различия эффектов случайны [101].

При анализе литературы было выделено 362 публикации, из которых по описанным выше критериям отобрано девять исследований [160, 162, 216, 234, 235, 238, 239, 240, 353] (табл. 6).

58

Таблица 6 – Характеристика включенных в мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний

В общей сложности 792 пациента были включены в девять РКИ в целях оценки эффективности антибиотикопрофилактики в предотвращении развития инфицированного панкреонекроза (табл. 7 и рис. 4). У 149 больных развился инфицированный панкреонекроз, у 62 – в группе получавших профилактически антибиотики и у 87 – в контрольной группе. Антибиотикопрофилактика привела к уменьшению частоты развития инфицированного панкреонекроза (ОШ 0,56; 95%ДИ 0,35-0,89).

59

Таблица 7 – Результаты мета-анализа влияния антибиотикопрофилактики на частоту развития инфекционных осложнений тяжелого острого панкреатита

Рисунок 4 – Снижение частоты инфицированного панкреонекроза при проведении антибиотикопрофилактики

60

В девяти выбранных публикациях описываются исследования по оценке влияния антибактериальной профилактики на снижение летальности тяжелом остром панкреатите. В РКИ были включены 792 пациента (табл. 8 и рис. 5). Всего умерло 110 больных: 48 получающих антибиотики и 62 пациента из контрольных групп. Использование антибиотикопрофилактики привело к снижению летальности при тяжелом остром панкреатите (ОШ 0,61, 95%ДИ 0,39-0,92).

Таблица 8 – Результаты мета-анализа влияния антибиотикопрофилактики на уровень летальности при тяжелом остром панкреатите