FTIZIATRIYa_KORZh_2_vypusk-novy1-2

УДК 616-002.5(075.8)

ББК 55.4я7 К.66

Рекомендовано Центральным методическим кабинетом высшего образования МЗ Украины как учебное пособие для студентов высших медицинских учебных заведений IV уровня аккредитации

протоколом № 2 от 26.10.2011 г. заседания научно-методической Комиссии по медицине Министерства образования и науки,

молодежи и спорта Украины

Научный редактор:

Рецензенты:

Процюк Р.Г. - доктор медицинских наук, профессор кафедры фтизиатрии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца

Панасюк А.В. – доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и пульмонологии частного высшего учебного заведения «Київський медичний університет Української асоціації народної медицини»

Корж Е.В.

К.66 Фтизиатрия: учебное пособие, 2-е изд., переработ. и доп., Донецк: ФЛП Дмитренко,

2013. – 208 с.

ISBN 978-966-2782-16-5

В пособии отражены основные понятия фтизиатрии, приведены принципы выявления, диагностики, формулировки диагноза, лечения и профилактики туберкулеза в соответствии с новыми требованиями современных протоколов. Учебное пособие предназначено для студентов высших медицинских учебных заведений IV уровня аккредитации

УДК 616-002.5(075.8)

ББК 55.4я7

ISBN 978-966-2782-16-5

РАЗДЕЛ 1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ТУБЕРКУЛЕЗЕ

Туберкулез – инфекционное заболевание, вызываемое возбудителем Micobacterium tuberculosis, характеризующееся образованием специфических гранулем в различных органах и тканях в сочетании с неспецифическими реакциями и полиморфной клинической картиной, которая зависит от формы, стадии, локализации и распространенности патологического процесса

Цель обучения: уметь анализировать эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу, свойства туберкулезной микобактерии, патогенез и иммунологию туберкулеза.

Задачи:

1.Рассчитывать основные эпидемиологические показатели по туберкулезу (заболеваемость, болезненность, смертность, летальность);

2.Определять источники туберкулезной инфекции, пути ее передачи;

3.Выявлять основные факторы, способствующие распространению туберкулеза и выделять группы риска среди населения;

4.Оценивать основные свойства микобактерии туберкулеза;

5.Анализировать патогенетические механизмы развития первичного и вторичного туберкулеза;

6.Определять особенности иммунологических реакций, лежащих в основе туберкулезного воспаления.

Эпидемиология туберкулеза

Предметом эпидемиологии является изучение эпидемического процесса с учетом воздействия всех факторов риска и использование полученных знаний для борьбы с инфекционными болезнями, предупреждения их распространения и, по возможности, полного искоренения. Эпидемиология туберкулеза, являясь составной частью фтизиатрии, изучает источники заражения, пути передачи туберкулезной инфекции, распространенность туберкулеза среди населения, определяет наиболее угрожаемые группы лиц, для которых риск заболевания наиболее высок.

Успешная борьба с туберкулезом осуществима только при условии раннего и своевременного выявления больных, их эффективного лечения, проведения профилактических мероприятий, санитарно-просветительской работы среди населения. Выполнение этих задач требует от врачей-фтизиатров глубоких знаний основных вопросов эпидемиологии туберкулеза.

Эпидемиологическая обстановка характеризуется следующими статистическими показателями: инфицированность, заболеваемость, распространенность, смертность.

Инфицированность туберкулезом – процент лиц с положительной пробой Манту с 2 ТЕ по отношению ко всему населению, если положительная проба Манту не связана с вакцинацией.

Показатель инфицированности характеризует эпидемиологическую ситуацию и объем резервуара инфекции. Инфицированные лица не имеют

клинических признаков заболевания, однако в их организме находятся жизнеспособные микобактерии туберкулеза в «дремлющем» виде. Большинство практически здоровых инфицированных лиц находятся в этом состоянии в течение всей жизни, и у них не возникает болезни.

Заболеваемость туберкулезом (частота новых случаев) – это количество вновь выявленных больных активным туберкулезом в течение года на определенной территории, рассчитанное на 100 000 населения, проживающего на этой территории.

Для анализа динамики заболеваемости показатели сопоставляют с аналогичными за предшествующие годы.

Эпидемиологическая ситуация считается удовлетворительной, если заболеваемость всеми формами туберкулеза не превышает 20 случаев на 100000 населения. Страной с малой эндемичностью при наличии эффективной системы выявления считается та, в которой число новых случаев бациллярного туберкулеза легких (при выявлении бактериовыделения методом микроскопии), зарегистрированных в течение года, не превышает 5 на 100000 жителей, а также, если число впервые выявленных случаев туберкулезного менингита у детей младше 5 лет за последние 5 лет является ниже 1 на 10 млн. жителей.

Распространенность туберкулеза – число больных активным туберкулезом, состоящих на учете на конец года, рассчитанное на 100000 населения. Особое значение имеет показатель распространенности открытых форм туберкулеза легких.

Смертность от туберкулеза – число лиц, умерших от туберкулеза в течение года на определенной территории, рассчитанное на 100000 населения, которое проживает на данной территории.

Смертность, как и распространенность, в существенной мере зависит от эффективности лечения выявленных больных. Во всех странах мира смертность от туберкулеза среди мужчин в 2-2,5 раза выше, чем среди женщин.

Источники туберкулезной инфекции

Это больные туберкулезом люди и животные, которые выделяют МБТ в окружающую среду, а также зараженные продукты растительного и животного происхождения, почва, вода и другие вещества, в которых могут сохраняться и размножаться туберкулезные микобактерии.

Основной источник туберкулезной инфекции – люди, больные туберкулезом легких, которые выделяют МБТ при кашле, чихании, разговоре, курении. Их опасность определяет количество туберкулезных микобактерий в выделяемой мокроте. Капельки мокроты плохо оседают, быстро рассеиваются в помещении и попадают во все места, куда могут проникнуть потоки воздуха.

Больные внелегочными формами туберкулеза в эпидемиологическом плане являются менее опасными, однако при туберкулезе мочеполовых органов возможно выделение возбудителя туберкулеза с мочой, а при туберкулезе

кишечника – с калом. При туберкулезе периферических лимфатических узлов туберкулезные микобактерии находятся в гнойных выделениях из язв или свищей.

Источником инфекции может быть больной туберкулезом крупный рогатый скот, от которого человек заражается микобактериями бычьего типа. Туберкулезом также болеют лошади, овцы, собаки, пушные звери. Инфицирование людей от животных происходит, в основном, через молоко от инфицированных или больных коров. Молочные продукты инфицируются при попадании на них животных фекалий, содержащих микобактерии туберкулеза.

Распространение туберкулеза осуществляется главным образом аэрогенным путем (воздушно-пылевым, воздушно-капельным), когда при кашле, чихании, разговоре частицы мокроты попадают в воздух и разлетаются на расстояние 1 м и более. Большие капли быстро оседают на почву, а мелкие (диаметром до 100 мкм) долго сохраняются в воздухе и могут легко попасть в дыхательные пути человека. Инфицированные капли чаще всего задерживаются в верхних дыхательных путях и выводятся наружу за счет работы мукоцилиарного транспорта.

Наиболее опасной является пыль, которая образуется при высыхании капель инфицированной мокроты, содержащей жизнеспособные МБТ. Такие частицы легко проникают в мелкие дыхательные пути и достигают альвеол. На открытом пространстве заражение через пыль маловероятно, поскольку туберкулезные микобактерии быстро погибают под действием солнечных лучей. Заражение туберкулезом через инфицированную пыль чаще всего происходит в закрытых помещениях, например, в квартире больного.

Прямой контактный путь заражения туберкулезом через поврежденные кожные покровы является редким.

Факторы риска и угрожаемые группы населения

Повышенный риск заболеть туберкулезом имеют впервые инфицированные дети и подростки, люди, которые контактируют с больными туберкулезом, выделяющими МБТ, лица с сопутствующими тяжелыми заболеваниями, с остаточными посттуберкулезными изменениями в легких после излеченного туберкулеза. Категории взрослого населения с наиболее высоким риском заболевания туберкулезом отражены в таблице 1.

Помимо указанных категорий росту заболеваемости туберкулезом способствует низкий жизненный уровень населения, хронический стресс, несбалансированное питание, асоциальный образ жизни, то есть все те факторы, которые приводят к снижению иммунитета. Однако, не отрицая значительной роли социальных факторов, можно утверждать, что на сегодняшний день главной причиной возникновения иммунодефицитных состояний является ВИЧ-инфекция.

В промышленных регионах Украины, в частности Донецкой, Луганской, Днепропетровской, Запорожской областях существующее положение ухудшается из-за вредной экологической обстановки, возникающей при выбросе в атмосферу отходов предприятий угольной, металлургической и химической промышленности.

Возбудитель туберкулеза и его свойства

Возбудитель туберкулеза был открыт в 1882 году немецким ученым Робертом Кохом и назван в его честь палочкой (бациллой) Коха. В настоящее время в связи с изменением свойств бациллы Коха, которое произошло в последние десятилетия, общепринятым считается название микобактерия туберкулеза (МБТ).

При окрашивании мазка мокроты по Цилю-Нильсену микобактерии туберкулеза под микроскопом выглядят как красного цвета грамположительные палочки, расположенные под углом друг к другу скоплениями или изолировано на синем фоне (см. приложение). В основе выявления возбудителя туберкулеза микроскопическим методом лежит его стойкость к кислотам при окрашивании, поэтому палочки, которые обнаруживаются при микроскопии, называют кислотоустойчивыми бактериями и обозначают аббревиатурой КУБ.

У людей туберкулез вызывают два типа микобактерий туберкулеза:

1.Человеческий – M. Tuberculosis. Вызывает заболевание у 95-97 % пациентов.

2.Бычий – M. Bovis – возбудитель туберкулеза крупного рогатого скота.

Учеловека туберкулез, вызванный M. Bovis, встречается в 3-5 % случаев.

По своим характеристикам МБТ неподвижны, кислотоустойчивы, не образуют спор и капсул, являются аэробами, не выделяют экзотоксины и гистолитические ферменты.

МБТ имеют следующие свойства:

1.Иммуногенность – способность вызывать иммунный ответ. Обусловлена антигенными комплексами клеточной оболочки, а также термолабильной фракцией рибосом

2.Патогенность – способность вызывать заболевание. Главный фактор патогенности – корд-фактор, обусловливает токсичность МБТ для тканей и препятствует их фагоцитозу макрофагами

3.Вирулентность – степень патогенности, возможность роста и размножения МБТ в организме, способность вызывать специфические патологические изменения в тканях

4.Изменчивость – способность приобретать новые свойства или терять старые признаки. Одним из видов изменчивости является образование фильтрующихся и L-форм МБТ, этот процесс называется персистированием. Возвращение в бактериальные формы называется реверсией.

МБТ растут твердой питательной среде, которая называется средой Левенштейна-Йенсена. Рост происходит при температуре 37-38 0С и наличии кислорода. Продолжительность роста колоний составляет 4-8 недель. Чаще всего врач получает ответ из бактериологической лаборатории через 2 месяца. МБТ растут в виде характерных колоний кремового цвета (см. приложение).

Если колонии МБТ выросли, культура считается положительной и обозначается как К+.

Если колонии МБТ не выросли, то культура считается отрицательной и обозначается как К–.

Если ответ из лаборатории еще не получен, или нет возможности провести бактериологическое исследование, тогда у врача нет данных об этом исследовании, и в диагнозе указывает К0.

При температуре 42-43 0С и ниже 22 0С рост колоний замедляется, при температуре 50 0С МБТ гибнут через 12 часов, при 79 0С – через 30 минут и при 90 0С – через 3-5 минут.

МБТ являются стойкими к воздействию внешних факторов. В уличной пыли они сохраняются в течение 2-3 месяцев, в сыром молоке – 18 дней, в комнатах с рассеянным дневным светом – 1-5 месяцев, во влажных и подвальных помещениях – до 6 месяцев. В высохшей мокроте и в темном месте МБТ сохраняют жизнеспособность на протяжении 6-12 месяцев.

Для уничтожения туберкулезных микобактерий в сырой мокроте необходимо ее кипячение в течение 5 минут или воздействие ультрафиолетового излучения в течение 2-3 минут. В высохшей мокроте микобактерии гибнут при 100 0С через 45 минут. Двойное количество 5 % раствора хлорамина убивает МБТ в мокроте через 6 часов, 2 % раствора хлорной извести – через 24-48 часов.

Патогенез туберкулеза

В развитии туберкулеза выделяют два периода: первичный и вторичный.

Первичный туберкулез развивается у человека, который раньше не был инфицирован МБТ, и у которого нет противотуберкулезного иммунитета. В Украине чаще всего первичное инфицирование происходит в детском и юношеском возрасте. Первичный туберкулез может развиться и в зрелом возрасте, если человек не был инфицирован в детстве.

Таким образом, первичный туберкулез – это туберкулез, который развивается в ранее неинфицированном организме при отсутствии противотуберкулезного иммунитета.

Попавшие в периферические отделы легких туберкулезные микобактерии медленно размножаются и формируют первичный легочный аффект. При этом часть МБТ распространяется по лимфатическим путям, вызывая развитие лимфангита. После попадания МБТ в регионарный лимфатический узел возникает специфический лимфаденит. Все вместе это представляет собой классическую форму морфологического проявления первичного туберкулеза –

первичный туберкулезный комплекс. В 90% случаев он формируется в верхних и средних отделах легких, но может образоваться в тонкой кишке, костях, головном мозге.

Из первичного аффекта и с током лимфы из пораженных регионарных лимфатических узлов МБТ попадают в кровь. Возникает период обязательной бактериемии. В результате бактериемии туберкулезные микобактерии проникают в лимфоидные образования организма и вызывают формирование

мощного иммунного ответа, который обеспечивает разрушение и удаление МБТ из организма.

Вместе с тем, циркулирующие в крови МБТ проникают в другие участки легких (чаще в верхние доли) и во внутренние органы, где образуются мелкие туберкулезные бугорки. Чаще всего такие бугорки исчезают без следа, но иногда внутри них могут сохраняться «спящие» туберкулезные микобактерии.

Эти МБТ находятся под контролем иммунной системы, поэтому заболевание не возникает. Но если у человека произойдет угнетение иммунитета, то «спящие» туберкулезные микобактерии могут «проснуться», начать размножаться и вызвать развитие активного туберкулеза даже спустя многие годы после первичного инфицирования. Этот туберкулез будет называться уже вторичным, так как он возник у человека, который ранее уже был инфицирован.

Таким образом, обязательным условием развития вторичного туберкулеза является снижение клеточного иммунитета, возникающее у ранее инфицированного человека под влиянием различных факторов, например, ВИЧ-инфицирования, сахарного диабета, плохого питания и др. Вторичный туберкулез в 90 % случаев является туберкулезом легких. Размножение МБТ в туберкулезных бугорках, сохранившихся во внутренних органах, может спровоцировать развитие внелегочных форм туберкулеза

Активация МБТ внутри остаточных посттуберкулезных изменений называется эндогенной реактивацией. Возможно также повторное заражение при контакте с бактериовыделителем. Повторное заражение туберкулезными микобактериями называется экзогенной суперинфекцией.

В основе туберкулезного воспаления лежит образование специфической гранулемы (бугорка), отличительной чертой которого является наличие казеозного некроза в центре (см. приложение). Зона казеозного некроза окружена слоями эпителиоидных клеток, макрофагов, лимфоцитов и плазматических клеток.

Эпителиоидные клетки представляют собой гипертрофированные макрофаги, гипертрофия отражает процессы их активации и фагоцитоза. Среди эпителиоидных клеток можно увидеть клетки Пирогова-Лангханса. Их образование связывают или со слиянием нескольких эпителиоидных клеток в одну, или с делением ядра и дальнейшим увеличением в размере самой эпителиоидной клетки. Такие клетки еще называют гигантскими многоядерными клетками Пирогова-Лангханса. Вокруг гранулемы могут располагаться лейкоциты и фибробласты.

Иммунология туберкулеза

Особенности патогенеза туберкулеза тесно зависят от качества и последовательности иммунных реакций, которые развиваются в организме человека после проникновения в него вирулентных туберкулезных микобактерий. Именно состояние иммунитета определяет как устойчивость организма к инфекции, так и возможность развития активного туберкулеза.

Более того, после развития болезни от состояния иммунной системы зависит, как будет протекать туберкулез: в виде ограниченной нетяжелой формы, или с обширным поражением легких и даже внутренних органов, что бывает при генерализации туберкулезной инфекции, то есть распространении процесса на весь организм.

Иммунитет – специфическая реактивность, способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих признаки генетической чужеродности; способность высших организмов распознавать, уничтожать и элиминировать генетически чужеродные вещества (Р.В.Петров).

Клетками иммунной системы, на которые возложены ключевые функции по реализации приобретенного иммунитета, являются лимфоциты, которые представляют собой разновидность лейкоцитов. У человека имеется два типа иммунитета: клеточный и гуморальный. Гуморальный иммунитет обеспечивается В-лимфоцитами, которые синтезируют антитела, или иммуноглобулины. В клеточном иммунитете участвуют специальные иммунные клетки, в основном, Т-лимфоциты.

Большая часть лимфоцитов отвечает за приобретенный иммунитет: они распознают возбудителей инфекции внутри или вне клеток, в тканях, в крови. На поверхности мембран лейкоцитов человека, в том числе и на лимфоцитах, имеются специальные белки, которые участвуют в выполнении многих сложных функций, а также служат маркерами (метками). Эти белки получили название кластеров дифференцировки, или CD (сокращенно от английского словосочетания - cluster of differentiation, cluster designation). Разновидность меток, находящихся на поверхности клетки, зависит от ее вида, степени ее зрелости, способности выполнять определенные функции.

На всех В-лимфоцитах находится CD20, на поверхности зрелых В- лимфоцитов в 60 – 80 % случаев определяется – CD22. На всех Т-лимфоцитах экспрессирован общий кластер дифференцировки – CD3.

Т-лимфоциты, или CD3–клетки, делятся на:

1.Т-лимфоциты хелперы – клетки способствующие синтезу антител и других иммунных клеток (от английского to help – «помогать»). Кроме общего кластера дифференцировки CD3, эти лимфоциты имеют еще один, соответствующий их функциям – CD4. Таким образом, Т-хелперы можно обозначить как CD3CD4-клетки, но в литературе встречается просто аббревиатура - CD4.

2.Т-лимфоциты супрессоры – клетки, подавляющие синтез антител (от английского to supress – «подавлять»): CD3CD8-лимфоциты, или просто – CD8.

3.Т-лимфоциты киллеры – клетки, осуществляющие цитотоксический эффект (от английского to kill – «убивать»): CD3CD8-лимфоциты, или просто –

CD8.

Ворганизме человека имеются еще натуральные киллеры (NK) – лимфоцитоподобные клетки, лишенные признаков Т- и В-лимфоцитов. Они имеют кластер дифференцировки CD16 и способны уничтожать опухолевые клетки или клетки, инфицированные вирусами.

В эпоху распространения ВИЧ-инфекции, следует помнить, что ВИЧ уничтожает те лимфоциты, которые имеют на своей поверхности CD4, поэтому «парализует» развитие как гуморального, так и клеточного иммунитета. Это делает человека беззащитным от инфекций, в том числе и туберкулезной.

Центральное место в механизме противотуберкулезного иммунитета и специфического туберкулезного воспаления принадлежит клеточному звену иммунной системы с развитием гиперчувствительности замедленного типа

(ГЗТ) или туберкулиновой аллергии. Основными действующими лицами ГЗТ являются:

Т-лимфоциты-хелперы 1-го типа (Тh1) или CD4;

Макрофаги;

Дендритные клетки (при поступлении антигена через кожу – клетки Лангерганса);

Цитокины (интерлейкин-2, интерферон-гамма, фактор некроза опухолей, лимфотоксин, гранулоцитарно-макрофагальний колониестимулирующий фактор и др.).

Гуморальное звено иммунной системы также принимает участие в развитии специфического воспаления: противотуберкулезные антитела улучшают фагоцитоз и образовывают иммунные комплексы, которые повреждают сосуды, нарушают трофику тканей и способствуют развитию деструкции.

При первичном попадании в организм (чаще в легкие) происходит следующее:

1. МБТ поглощаются и обрабатываются дендритными клетками.

2.Дендритные клетки транспортируют фрагменты антигена в ближайший лимфатический узел, где представляют (презентируют) этот антиген «наивным» Т-хелперам (Тh0).

3.В ответ на антигенный стимул Тh0 активируются, размножаются и дифференцируются в сенсибилизированные к данному антигену Тh1. После этого сенсибилизированные Тh1 покидают лимфатический узел и расселяются

вразные отделы иммунной системы.

4.На этом заканчивается первичный контакт с антигеном, главным следствием которого является появление Тh1, сенсибилизированных к микобактериальному антигену

При повторном попадании МБТ в организм:

1.МБТ поглощаются макрофагами, которые презентируют микобактериальные антигены сенсибилизированным Тh1.

2.В результате Тh1 активируются и продуцируют цитокины - индукторы иммунного воспаления (интерлейкин-2, интерферон-гамма, лимфотоксин, фактор некроза опухолей и др.).

3.Эти цитокины вызывают активацию макрофагов и усиливают их способность разрушать МБТ путем выделения лизосомальных гидролаз, активных форм кислорода и азота.

4.В свою очередь, активированные макрофаги также секретируют цитокины, привлекающие в зону туберкулезного воспаления дополнительные

моноциты, которые присоединяются к макрофагам и помогают им уничтожать МБТ и выводить их из организма.

Если указанные совместные усилия достигают цели, то тогда реакция гиперчувствительности замедленного типа заканчивается, инфильтрат рассасывается, иммунное воспаление ликвидируется. Когда этих действий не достаточно начинается образование туберкулезной гранулемы, которая ограничивает зону поражения и содержит в центре участок омертвевшей ткани в виде казеозного некроза. Формирование гранулем отражает способность организма к продуктивному воспалению. Особенности клеточного состава гранулемы и выраженность некротических изменений зависят от характера клеточных реакций.

При продуктивной клеточной реакции в составе гранулемы преобладают эпителиоидные, макрофагальные, многоядерные гигантские клетки ПироговаЛангханса. Снаружи скапливаются фибробласты, синтезирующие коллаген. Некроз в центре гранулемы выражен слабо, иногда отсутствует.

При экссудативной клеточной реакции увеличивается зона некроза, которая занимает более половины объема гранулемы. В клеточном слое превалируют макрофаги и лимфоидные элементы, эпителиоидных и гигантских клеток немного.

Преимущественно альтеративная реакция характеризуется формированием некротических гранулем со слабо выраженным или отсутствующим клеточным валом.

Резкое угнетение клеточного звена иммунной системы приводит к превалированию гуморальных реакций и преобладанию альтеративноэкссудативного компонента воспаления, что способствует быстрому прогрессированию патологического процесса и образованию участков деструкции легочной ткани.

Вопросы для самоконтроля

1.Как рассчитывается показатель заболеваемости туберкулезом?

2.Как рассчитывается показатель распространенности туберкулеза?

3.Как рассчитывается показатель смертности от туберкулеза?

4.Кто является основным источником инфекции при туберкулезе?

5.Какой путь передачи туберкулезной инфекции является наиболее опасным?

6.Какие типы микобактерии туберкулеза могут вызвать развитие туберкулеза у человека?

7.Какие основные свойства МБТ?

8.Как называется среда для выращивания туберкулезных микобактерий?

9.Когда развивается первичный туберкулез?

10.Как называется некроз, который возникает при туберкулезе?

11.Из каких трех компонентов состоит первичный туберкулезный комплекс?

12.Из чего состоит туберкулезная гранулема?