Клиническая фармакология для стоматологов

Выявление нежелательных действий лекарственных препаратов.

До того как новое лекарство будет разрешено к клиническому применению и поступит на рынок, его безопасность исследуется в тестах на животных и в предрегистрационных клинических исследованиях (III фаза) (см. Главу 10). Однако результаты тестов на животных не могут быть полностью перенесены на человека, а

клинические исследования проводятся на специально отобранных группах пациентов,

ограничены как в количественном (около 5000 пациентов) отношении, так и по длительности. Так, например, надо пролечить 30000 пациентов, что бы выявить, по крайней

мере, одного больного с редкой нежелательной реакцией на используемый препарат. При поступлении препарата на рынок так же нет достаточной информации о безопасности использования его у специальных групп пациентов (старики, дети, беременные, больные с заболеваниями почек, печени и т.п.). Поэтому так важно проведение пострегистрационных клинических исследований для выявления менее частых, но иногда серьезных нежелательных действий, а так же сообщения практикующих врачей в региональные центры о выявленных ими нежелательных эффектах ЛП.

Часто диагностика НД весьма затруднительна, т.к. эта реакция может быть похожа на симптомы болезни, маскироваться ими, появляться с длительной отсрочкой по времени,

быть необычной и не связываться в представлении пациента и врача с приемом лекарства.

Все же существует ряд правил, которые помогают врачу в выявлении нежелательных действий ЛП:

-быть уверенным, что пациент получает назначенный лекарственный препарат и в дозе, которая была рекомендована;

-развитие предполагаемого действия лекарства было после начала приема препарата;

-оценить динамику подозреваемого нежелательного эффекта после отмены препарата или снижения дозы. В случае нетяжелых нежелательных эффектов возможно повторное назначение препарата для мониторирования возврата нежелательного эффекта. При реакциях типа В повторное назначение препарата может вести к развитию тяжелой жизненно угрожающей реакции. Все диагностические уточняющие и провокационные тесты должны проводиться в специализированных медицинских центрах;

-оценить другие возможные причины развития нежелательного эффекта;

-консультация с производителем препарата;

-проведение лабораторно-диагностических тестов для выявления поражения внутренних органов (активность печеночных ферментов, клиренс креатинина крови,

клинический анализ крови и т.п.).

При обоснованном подозрении на нежелательный эффект лекарственного препарата в соответствии с требованиями Федерального закона «О лекарственных средствах»,

медицинские работники должны информировать о нем ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития РФ, заполнив официальные формы-извещения.

6.2. Лекарственная зависимость

Лекарственная зависимость – синдром, возникающий в результате употребления некоторых ЛП с развитием симптомов дискомфорта при прекращении их приема, и, для того, чтобы избежать возникновения этого состояния – патологической потребности в дальнейшем приеме лекарства. В более широком смысле термин «зависимость» употребляется с нелекарственными веществами: алкоголем, наркотическими веществами,

кофеином. В отличие от лекарственной зависимости употребление этих веществ связано прежде всего с развитием эйфории – приятного состояния, для возобновления которого и происходит их повторный прием, причем для поддержания этого может потребоваться все возрастающая доза.

Для синдрома зависимости характерно развитие, так называемой, абстиненции –

особого состояния, проявляющегося эмоциональным дискомфортом, дисфорией,

тревожностью, различными вегетативными нарушениями, нарушением сна и т.д. Именно наличие абстиненции позволяет предположить о развитии лекарственной зависимости.

Способностью вызывать лекарственную зависимость обладают в первую очередь наркотические анальгетики, снотворные, транквилизаторы и другие психотропные препараты.

Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. При психической зависимости прекращение приема вызвавшего ее препарата сопровождается в основном эмоциональным или психологическим дискомфортом, при физической – наряду с психическими, возникают значительные вегетативные расстройства.

Кроме лекарственной зависимости выделяют также злоупотребление ЛП, такими как,

например, ненаркотические анальгетики, слабительные, антациды, ферментные препараты и т.д.

Лекарственная зависимость и злоупотребление ЛП превратились в развитых странах в значительную медицинскую, социальную и экономическую проблему. По словам одного из исследователей «… утром принимают таблетку, чтобы проснутся, вечером – чтобы заснуть, в

обед – для пищеварения, в ужин – от ожирения, таблетку при малейшем недомогании: от головной боли, простуды, общеукрепляющие, витамины и так далее…, употребляя десятки наименований лекарств и сотни таблеток в неделю». Поэтому важной задачей любого врача является не только рациональное назначение лекарств, но и контроль за их приемом, чтобы избежать злоупотребления и зависимости.

Контрольные вопросы

1. К нежелательным реакциям типа В относятся все, кроме:

А. анафилактический шок на введение новокаина Б. агранулоцитоз при приеме анальгина

В. гемолитический криз при приеме сульфаниламидов Г. острая язва желудка при приеме пироксикама Д. лихорадка при приеме ибупрофена

2. Развитие нежелательных действий лекарств наиболее вероятно у пациентов:

А. при хронических заболеваниях печени Б. страдающих бронхиальной астмой В. пожилого возраста Г. при нарушении функции почек

Д. при всех вышеуказанных состояниях 3. Для нежелательных реакций типа А характерно все, кроме:

А. дозозависимый эффект Б. заболевания почек увеличивают риск их развития

В. идиосинкразия к применяемому препарату Г. изменение чувствительности рецепторов к лекарственному препарату

Д. связь с механизмом действия лекарственного препарата 4. Критериями тяжести нежелательной лекарственной реакции являются все, кроме:

А. опасность для жизни больного Б. эмбриотоксическое действие

В. продление сроков пребывания в больнице Г. стойкая потеря трудоспособности Д. частота развития

5. У больного в анамнезе анафилактической шок на пенициллин. Применение какого

антибактериального препарата ему противопоказано?

А. цефуроксима Б. тетрациклина

В. ципрофлоксацина Г. кларитромицина Д. ко-тримоксазола

6. К нежелательным реакциям типа С относится:

А. лекарственная зависимость Б. эмбриотоксичность В. ксеростомия Г. крапивница

Д. медикаментозная нейтропения 7. Укажите правильное утверждение:

А. у больных с аллергической реакций в анамнезе показано проведение аллергических кожных проб перед началом терапии антибиотиками

Б. пациенту с аллергией на новокаин противопоказано введение лидокаина В. препараты с узким терапевтическим диапазоном чаще вызывают нежелательные

реакции типа А Г. тяжесть аллергической реакции зависит от дозы препарата

Д. плод наиболее чувствителен к действию лекарственных препаратов в третий триместр беременности

8. Фактором риска развития НД является:

А. А.Наличие хронического синусита Б. Запивание ЛП кофе В. Злоупотребление алкоголем Г. Возраст 20-45 лет

Д. Короткий курс приема ЛС 9. Синдром Стивенсона-Джонсона наиболее часто может наблюдаться у пациентов,

принимающих:

А. Сульфаниламиды Б. Дигоксин В. Инсулин

Г. Преднизолон Д. Дифенгидрамин

10. Фотосенсибилизация возможна при приеме:

А. Фторхинолонов Б. Аминогликозидов В. Фуросемида Г. Амоксициллина Д. Метамизола

Глава 7 Нежелательные действия лекарственных препаратов в

стоматологии.

Хотя в стоматологии нежелательные эффекты ЛП наблюдаются достаточно редко,

однако они могут создавать серьезные проблемы в их интерпретации, дифференциальной диагностике и лечении. Во-первых, стоматолог может первым столкнуться с НД лекарств,

назначенных врачом другой специальности, например, кровоточивость из десен при приеме непрямых антикоагулянтов, или локальным проявлением системной реакции, таким как язвенный стоматит при агранулоцитозе, вызванным анальгином. Во-вторых, препараты,

используемые стоматологом, могут вызвать как системные (гипертонический криз при введении адреналина с местными анестетиками у пациента с гипертензией), так и местные

(жжение периоральной области от использования зубного эликсира) эффекты.

7.1 Нежелательные действия лекарственных препаратов в полости рта при

системном применении.

Среди системных нежелательных нежелательных действий наиболее часто встречается сухость слизистой оболочки полости рта (ксеростомия) которую могут вызвать антихолинергические (атропин), некоторые гипотензивные (клонидин, метилдопа)

антигистаминные (дифенгидрамин), транквилизаторы и другие психотропные

(амитриптилин), симпатомиметики (фенотерол), диуретики. Развитие ксеростомии может быть также связано с накоплением цитотоксических препаратов в ткани слюнных желез. Она встречается в 21% случаев всех поражений полости рта вследствие химиотерапии. Имеет обратимый характер после отмены лекарств или применения средств, нормализующих ток слюны.

Ксеростомия сопровождается затруднением жевания и глотания, может осложниться восходящей инфекцией слюнных желез, травматизацией слизистой полости рта. При ксеростомии быстрее прогрессирует кариес зубов, развиваются стоматиты.

При медикаментозной ксеростомии для стимуляции слюноотделения рекомендуется пользоваться жевательной резинкой без сахара (сахар усиливает кариес и поддерживает инфекцию). Уменьшают сухость во рту искусственные препараты слюны, полоскания растворами лимонной, аскорбиновой кислот, глицерина. Для полоскания полости рта также можно использовать 1% раствор пилокарпина. Усиливает саливацию бетанехол

(холинергический препарат), который применяется сублингвально в виде таблеток

содержащих 5 или 10 мг препарата. Но следует учитывать, что сам препарат может вызвать нежелательные реакции при систематическом применении (ринорея, слезотечение,

кишечные колики).

Повышенная секреция слюнных желез (птиализм) возникает под действием холинергических препаратов, солей ртути, йодидов, бромидов, кетамина, ингибиторов АПФ;

в результате действия на парасимпатические рецепторы (пилокарпин) или угнетение холинэстеразы (неостигмин).

Боли в слюнных железах (сиалгия) могут вызывать орнидин, октадин, гуанетидин,

метилдопа, бетанидин, клонидин за счет центрального действия или блокады адренергической активности, приводящей к гиперемии желез.

Фенилбутазон, йодиды, включая и рентгенконтрастные вещества, инсулин,

изопреналин (изадрин), метилдофа, варфарин, фенотиазин, тиоурацил, хлорид калия,

сульфониламиды могут вызвать сиалоз, заключающийся в увеличении слюнных желез с признаками их воспаления и ксеростомией.

Нарушение вкуса: снижение (гипогевзия), исчезновение (агевзия), извращение

(дисгевзия) например, сладкое кажется кислым, могут вызвать соли лития, D-пеницилламин,

гризеофульвин, метронидазол, линкомицин, ацетазоламид, дилтиазем, антидиабетические пероральные средства, левамизол. Ощущение вкуса плесени во рту описано при применении некоторых антибиотиков (пенициллина). Изменение вкуса часто сочетается с нарушениями обоняния.

Неприятный запах изо рта сопровождает прием дисульфирама, изосорбита динитрата (при приеме под язык).

Локальное проявление дисбиоза вследствие использования глюкокортикостероидов,

антибиотиков, иммунодепрессантов может проявляться вторичными бактериальными,

грибковыми и вирусными инфекциями в полости рта.

Изменение цвета СОПР и языка наблюдается на фоне приема метилдопы и оральных контрацептивов (светло-коричневая пигментация). Голубовато-зеленый оттенок СОПР приобретает при приеме фенотиазинов.

Почернение языка вследствие роста хромогенных бактерий в его сосочках может отмечаться при приеме тетрациклина, а из-за отложения солей – при применении препаратов меди, серебра, цинка, золота, свинца, висмута.

Многие ЛП способны вызвать изменение цвета зубов. Классическим примером является пожелтение эмали при применении антибиотиков тетрациклиновой группы.

Подобный эффект могут вызвать препараты железа.

Ротовая полость является одной из самых ранних систем, реагирующей на появившиеся нарушения свертывания при использовании ЛП. Это может проявляться

геморрагическими высыпаниями, кровоточивостью десен, их разрыхлением. В первую очередь это может свидетельствовать о передозировке антикоагулянтов, аспирина и других антиагрегантов. Повышенная кровоточивость десен может появиться при вторичном дефиците витамина К, вызванном приемом минеральных масел, холестирамина, варфарина,

цефоперазона. Сочетание симптомов гипокоагуляции, язвенно-некротического стоматита может быть проявления медикаментозного агранулоцитоза, панцитопении.

Гипертрофия десен развивается вследствие приема циклоспорина, фенитоина,

нифедипина и некоторых других периферических вазодилататоров.

Некоторые ЛП вызывают нарушения обмена витаминов, проявляющиеся некоторыми специфическими для дефицита витаминов поражениями полости рта:

-группы В и фолиевой кислоты – гидралазин, Д-пеницилламин, леводопа,

метотрексат, противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал),

триамтерен, сульфасалазин, бигуаниды, парааминосалициловая кислота,

холестирамин;

-жирорастворимые витамины, в первую очередь, витамин А – вазелиновое масло,

орлистат, холестирамин;

-витамин С – противосудорожные, анорексигенные, тетрациклины, аспирин.

Лекарственное поражение СОПР может быть сходным с проявлением некоторых

заболеваний. Так лихеноидный стоматит (уплотнение, утолщение СОПР,

гиперпигментация) наблюдаемый на фоне применения тяжелых металлов (висмут, соли золота, мышьяк), аллопуринола, хлорохина, тетрациклина, хинидина, хлорпромазина,

парааминосалициловой кислоты, каптоприла, метилдопы, некоторых НПВП, диуретиков

(фуросемид, спиронолактон), может симулировать проявления красного плоского лишая.

Десквамозные гингивиты, близкие к симптомам пузырчатки, имеют место при приеме Д-пеницилламина; волчаночноподобный синдром отмечается при приеме апрессина,

новокаинамида, дифенина, изониазида, метилдопы, амидопирина, тиоурацила.

Одним из тяжелых осложнений цитостатической терапии является мукозит –

воспаление слизистой оболочки с образованием язв и эрозий, на фоне которых часто

присоединяется кандидозная инфекция.

В практике стоматолога часто встречаются аллергические реакции в полости рта как