Клиническая фармакология для стоматологов

А. нарушение выделительной функции почек Б. гипоальбуминемия

В. снижение пресистемной печеночной элиминации Г. правильно А и Б Д. правильно Б и В

10. Фармакогенетика изучает:

А. врожденные уродства, обусловленные действием лекарственных препаратов Б. генетически обусловленные изменения фармакокинетики лекарственных

препаратов В. изменения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам, обусловленные

мутациями генов Г. биоэквивалентность лекарственных препаратов

Д. все вышеуказанное

Глава 6 Нежелательные действия лекарственных препаратов. Лекарственная зависимость

6.1. Нежелательные действия (эффекты) лекарственных препаратов

Заболеваемость и смертность, связанные с использованием лекарств, являются большой проблемой современной медицины: ежегодно в развитых странах 10-16% больных,

поступающих в стационары, госпитализируются в связи с развитием осложнений лекарственной терапии, а у нескольких тысяч пациентов они служат непосредственной причиной смерти.

Согласно определению экспертов ВОЗ термином нежелательное (неблагоприятное)

действие лекарственного средства (НД ЛС) обозначается любая вредная и нежелательная для организма человека реакция, развившаяся при использовании препарата в обычных дозах, применяемых для лечения, профилактики или диагностики заболеваний. В развитии этой нежелательной реакции важную роль играют индивидуальные особенности пациента, и

ее появление не является следствием передозировки лекарства. Достоверно о связи НД с приемом ЛС можно судить в том случае, если он исчез при отмене ЛС, а затем снова возник при повторном его приеме

Классификация

Ни одна из существующих классификаций НД ЛС не является совершенной. С

практической точки зрения целесообразно деление этих реакций на несколько типов, в

зависимости от характера течения, локализации, степени тяжести и частоты.

Классификация по характеру течения

Реакции типа A – частые, предсказуемые НД, являющиеся следствием известного фармакологического механизма. Это дозозависимые (так называемые, усиливающиеся)

реакции, которые могут наблюдаться у любого пациента. В зависимости от причин выделяют реакции а) фармацевтически обусловленные, б) фармакокинетически обусловленные и в) фармакодинамически обусловленные.

Реакции типа B – не связанные с дозой, не предсказуемые НД, которые могут встречаться у отдельных чувствительных пациентов. Эти эффекты ЛП обычно обнаруживаются и регистрируются спустя несколько лет после начала широкого применения лекарства в широкой практике. В зависимости от их причин выделяют:

иммунологические реакции;

псевдоаллергические реакции;

генетически обусловленные.

Реакции типа C – эффекты, развивающиеся при длительном применении лекарств:

лекарственная зависимость, феномен «отмены», устойчивость и связанное с ней снижение эффективности терапии. Иногда в эту же группу включают тот вариант токсических (см.

стр.) эффектов, которые связанны с кумуляцией препарата в тканях при его длительном

(возможно в течение нескольких лет) приеме, а также различные парамедикаментозные (см.

стр.) реакции.

Реакции типа D – отсроченные НД: канцерогенный, мутагенный и тератогенный эффекты.

Особо выделяют токсические реакции, связанные со случайной или преднамеренной абсолютной передозировкой лекарственного препарата. Примером таких реакций могут служить развитие коматозных состояний у лиц, принявших большие дозы снотворных препаратов, острая печеночная недостаточность при приеме парацетамола в дозах, в

несколько раз превышающих максимально допустимые. Изучение клинической картины,

разработка методов диагностики и леченых мероприятий этих состояний являются предметом медицинской токсикологии.

Реакции типа А.

Эти НД во многом обусловлены наличием сопутствующих хронических заболеваний,

исходным состоянием внутренних органов, индивидуальными фармакогенетическими характеристиками пациента. Они реже встречаются у препаратов с широким терапевтическим индексом и более вероятны при использовании ЛП с узким терапевтическим диапазоном (антикоагулянты, аминогликозиды, местные анестетики,

антиаритмические препараты и др.)

1.Фармацевтически обусловленные НД зависят от качества ЛП. Например, развитие пирогенной реакции и бактериемии при использовании загрязненных бактериями или пирогенами форм для внутривенного введения. Употребление препаратов с истекшим сроком годности также может сопровождаться появлением нежелательных реакций на продукты распада, в частности развитие синдрома Фанкони, обусловленного действием продуктов распада тетрациклина. Возможно изменение системной доступности активного вещества вследствие замены наполнителей. Так, повышение доступности фенитоина при замене сульфата

кальция на лактозу привело в 1960 г. к «эпидемии» осложнений от его применения

вАвстралии.

2.Фармакокинетически обусловленные НД из-за изменения концентрации препарата

вкрови, сопровождаются как усилением его эффекта и развитием токсических реакций, так и снижением терапевтического действия. Могут иметь в своей основе:

a.Фармакогенетические причины (см. Главу 6) - врожденное, генетически обусловленное замедление и снижение метаболизма препаратов.

b.Изменение абсорбции ЛС, на которую влияют состав лекарственного препарата, время приема лекарства и его связь с приемом пищи, моторная и секреторная функции желудочно-кишечного тракта, сопутствующие заболевания, лекарственные и пищевые взаимодействия и др.

c.Распределение – влияют региональный кровоток, содержание белков в плазме крови, тканевое связывание, лекарственные взаимодействия.

d.Метаболизм препаратов в печени, изменяющийся при нарушении ее функции или их замедленное выведение через почки при почечной недостаточности. В таких случаях требуется уменьшение поддерживающей дозы.

e.Лекарственные взаимодействия, например при совместном применении с препаратами влияющими на систему ферментов цитохрома Р450 (см. Главу

8).

3.Фармакодинамически обусловленные происходят из-за уменьшения или увеличения числа рецепторов, изменения их чувствительности в том числе обусловленные болезнью, генетическими (расовыми) особенностями, нарушением вводно-электролитного баланса. Наблюдаются при использовании нескольких ЛС,

обладающим однотипным действием.

Реакции типа В.

Иммунологические – для них характерны отсутствие связи с фармакологическим действием препарата, дозозависимость, интервал между первым воздействием препарат и появлением последующих нежелательных реакций. Поэтому все, так называемые,

аллергические пробы потенциально опасны.

Факторы риска развития иммунологических реакций:

–Особенности структуры ЛП. Наибольшей «иммуногенностью» обладают макромолекулы: белки (плазма, альбумин, гамма-глобулины, вакцины),

полипептиды (инсулин);

–Использование фармацевтических добавок: стабилизаторов, консерванты

(гипосульфит натрия, парабены и т.п.);

–Генетические факторы, определяющие склонность к аллергии: атопия в анамнезе

(экзема, сенная лихорадка, астма, аллергические риниты); дети, родившиеся от матерей с атопией.

Реакции гиперчувствительности делятся на четыре типа (табл. 7.1):

I тип (анафилаксия) – крапивница, ринит, бронхиальная астма, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Обусловлены образованием цитотропных антител, в первую очередь класса иммуноглобулинов Е (реагинов), которые фиксируются на тучных клетках, базофилах,

связываются с аллергенами, циркулирующими в крови. Это ведет к высвобождению биологически активных веществ (гистамина, серотонина, ацетилхолина, медленно реагирующей субстанции). Они провоцируют спазм гладкой мускулатуры, понижение проницаемости капилляров и т. п. В этих реакциях участвуют так же эозинофилы, гепарин,

фосфолипаза, тромбоцитактивирующие факторы, простагландины. Делятся анафилактические реакции на ранние и поздние, развивающиеся через 3 часа и длящиеся 12-

24 часа. У больных бронхиальной астмой могут индуцироваться одновременно двойные реакции: и ранние и поздние.

II тип (цитотоксическая гиперчувствительность) – тромбоцитопения, нейтропения,

гемолитическая анемия. Реакции этого типа часто вызывают рифампицин, анальгин,

фенилбутазон, пенициллин, цефалоспорины, хинин, хинидин, метронидазол.

Циркулирующие антитела IgG, IgM, взаимодействуют с гаптеном, который связан с поверхностью клетки или антигеном. Это сопровождается активацией комплимента и лизисом клетки.

III тип (повреждение иммунными комплексами, феномен Артюса). Примером реакций этого типа могут служить сывороточная болезнь, острый интерстициальный нефрит,

экзогенный аллергический альвеолит, дерматиты при приеме пенициллинов, НПВП. В крови больных циркулируют комплексы антиген-антитело (IgG), которые фиксируют и активизируют С3 компонент комплимента. Комплекс откладывается в тканях, при этом активизируется комплимент и повреждается капиллярный эндотелий. Реакция индуцируется через 2-4 часа после встречи с антигеном, достигает максимума через 6-8 часов и может

продолжаться несколько суток. Повреждение встречается там, где чаще задерживаются патологические иммунные комплексы – почки, легкие, кожа.

IV тип (замедленная гиперчувствительность или клеточно-опосредованные иммунные реакции). К ним относятся контактные дерматиты, вызванные местноанестезирующими, противовоспалительными, антиаллергическими кремами и мазями, антибактериальными и противогрибковыми препаратами для местного применения.

При этом происходит сенсибилизация Т-лимфоцитов под действием антигена и при повторном контакте развитие воспалительной реакции.

Таблица 6.1. Типы аллергических реакций (Gell et Coombs, 1975).

Таблица 6.2. Лекарственные препараты, дающие перекрестные аллергические реакции. (А.В.Караулов, 2002).

Псевдоаллергические реакции – клинически имитирующие аллергические реакции, но не имеющие иммунологического механизма. Они обусловлены высвобождением биологически активных веществ (гистамина, серотонина) из тучных клеток под влиянием лекарств. К реакциям этого типа относятся анафилактоидные реакции при приеме аспирина,

введении ванкомицина, анестетиков, рентгеноконтрастных средств, гемолиз под действием сульфаниламидов, кожная сыпь при лечении ампициллином, которая исчезает без отмены препарата. В клинике часто бывает трудно отличить псевдоаллергические реакции от истинных аллергических реакций.

Фармакогенетически обусловленные реакции (идосинкразия) – генетически обусловленная патологическая реакция на лекарственный препарат. В ее основе лежат реакции, вызванные наследственными дефектами ферментных систем. К ним относятся гемолиз у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, острые приступы порфирии и др. (см. Главу 5).

Реакции типа С.

Среди них различают:

-Адаптивные реакции организмы, проявляющиеся в виде формирования физической, психической зависимости (см. стр.). При формировании физической зависимости развивается толерантность к ЛП и увеличение потребности в нем.

При этом отмена лекарства ведет к развитию абстинентного синдрома. Вариантом лекарственной зависимости являются наркомания, токсикомания, алкоголизм;

-Синдром отмены, который может развиться при внезапном прекращении приема препарата, например, бета-адреноблокатора и быть связан с повышением концентрации катехоламинов, провокацией ишемии и повреждением миокарда. В

качестве другого примера можно привести синдром острой надпочечниковой недостаточности при отмене глюкокортикостероида, степень выраженности которого зависит от ежедневной дозы и длительности его приема. Если пациенту,

недавно прекратившему прием препарата, предстоит оперативное лечение,

например экстракция зуба, то в зависимости от объема стоматологического

-НД легкой степени не требуют отмены препарата, изменения его дозы,

дополнительного лечения, а при нахождении в стационаре – увеличения сроков госпитализации;

-при НД средней тяжести необходимо снизить дозу препарата, для коррекции симптомов может потребоваться дополнительное лечение, при этом увеличиваются сроки госпитализации;

-тяжелые НД требуют обязательной отмены препарата, обязательной медикаментозной терапии, сроки госпитализации значительно увеличиваются.

Наиболее тяжелыми исходами развития НД являются смерть, инвалидизация,

канцерогенность, тератогенность, необходимость госпитализации и длительного лечения.

Причинами летальных исходов могут быть кровотечения из язв ЖКТ при длительном применении глюкокортикостероидов, НПВП, антикоагулянтов; кровотечения другой локализации при терапии антикоагулянтами и цитостатиками. Летальный исход может быть обусловлен апластической анемией, вызванной фенилбутазоном, цитостатиками,

хлорамфениколом. К нему также может привести токсическое поражение печени при терапии изониазидом, рифампицином, хлорпромазином, парацетамолом. Почечная недостаточность, вызванная аминогликозидными антибиотиками генерализованные инфекции, возникшие при использовании глюкокортикоидов и цитостатиков, анафилаксия на белковые препараты также могут закончиться смертью.

В амбулаторной практике наиболее частыми причинами госпитализации являются НД, сопровождающие назначения сердечных гликозидов, НПВП, глюкокортикостероидов,

диуретиков, антикоагулянтов и антигипертензивных ЛП. В условиях стационара чаще наблюдаются НД, связанные с применением соли калия, опиоидных анальгетиков,

антибиотиков, инсулина, сердечных гликозидов, транквилизаторов, инфузионных средств.

При делении нежелательных эффектов по локализации выделяют местные и системные нежелательные действия.

Следует учитывать, что при местном применении ЛП возможно развитие системных нежелательных действий связанных с резобцией препарата из места аппликации. Например,

анафилактические реакции при аппликации раствора лидокаина или другого местного анестетика на слизистую полости рта. Напротив, при системном применении ЛП возможно развитие местных нежелательных действий обусловленных как общими фармакодинамическими эффектами препарата (ксеростомия при приеме атропина), так и его местным действием (см. Главу 8).

Клинические проявления НД ЛС многообразны, в зависимости от локализации

представлены в табл. 6.3.

Таблица 6.3. Клинические проявления НД.