Клиническая фармакология для стоматологов

2. Лекарственная терапия у пациентов пожилого возраста и стариков.

Несмотря на то, что к пожилым относят пациентов старше 65 лет, старение происходит с разной скоростью у разных людей, и поэтому индивидуальные различия у этой категории пациентов весьма велики.

Важность выделения специальной гериатрической фармакологии обусловлена:

-Увеличением доли пожилых и старых людей среди населения развитых стран. Так количество людей в возрасте 75-80 лет на планете ежегодно возрастает на 2,4%, а в России они составляют около 30 млн. человек. При этом в развитых странах 12%

населения составляют пожилые и старики, а потребляют они около 25-30% лекарств.

-Нежелательными действиями ЛП у этой возрастной категории, которые у них развиваются в 2-3 раза чаще, чем у пациентов молодого и среднего возраста.

-Полипрагмазией, встречающейся у этой возрастной группы особенно часто. В

среднем они принимают при амбулаторном лечении 3-4 препарата, что увеличивает риск развития нежелательных лекарственных взаимодействий.

-Измененной реакцией на препараты, обусловленной снижением функциональных возможностей органов и систем, увеличением частоты сочетанных заболеваний,

нарушениями питания, несоблюдением режима приема ЛП.

-Снижением памяти у пожилых людей, психическими расстройствами, ограничением финансовых возможностей, различными неблагоприятными социальными факторами.

Упациентов старших возрастных групп существенно меняются фармакокинетические параметры применяемых препаратов (табл. 5.5). Это обусловлено не только возрастными изменениями, но и хроническими заболеваниями, нарушениями питания, возможным злоупотреблением лекарствами (слабительными, НПВП и т.п.).

Таблица 5.5. Особенности фармакокинетики лекарственных препаратов у лиц старших возрастных групп.

Особенности фармакодинамики у лиц старших возрастных групп, по сравнению с более молодыми пациентами, обусловлены снижением количества специфических рецепторов, в то же время их чувствительность к лекарственным препаратам может быть повышена и/или извращена. Может трансформировать реакцию на лекарства снижение физической активности, нарушения вводно-электролитного баланса, витаминная и минеральная недостаточность, преобладание процессов возбуждения в нервной системе над процессами торможения. В целом считается, что пожилые люди более чувствительны к ряду ЛП, назначение которых у них должно быть ограничено или требует особой осторожности

(табл. 5.6).

Таблица 5.6. Лекарственные препараты, применение которых у пациентов пожилого и старческого возраста требует особой осторожности.

Основные правила назначения ЛС пожилым людям:

-Необходимо рассматривать надобность и возможность уменьшения дозы.

-Для коррекции дозы для препаратов, выводимых через почки в неизмененном виде использовать клиренс креатинина.

-В случае применения метаболизируемых препаратов начинать с малых доз.

-Сокращать количество приемов лекарств до 1-2 раз в сутки.

-Осуществлять частый контроль за лечением, особенно при применении препаратов с низким терапевтическим индексом.

-Составлять карточки с описанием принимаемых препаратов, режима приема и дозы.

-Использовать устройство для дозирования препаратов.

Назначая средства для полоскания полости рта, мази, кремы, средства для ухода за протезами необходимо предупредить больного и его родственников о недопустимости приема их внутрь.

3. Влияние курения и алкоголя на клиническую фармакологию лекарственных препаратов.

Никотин, бензопирен и их производные способны изменять активность микросомальных ферментов печени и ускоряет метаболизм ряда ЛП (теофиллина, кофеина,

пропранолола, диазепама, аминазина). Поэтому курение следует учитывать как фактор,

влияющий на эффективность медикаментозной терапии.

Алкоголь при хроническом применении повышает активность печеночных ферментов, что увеличивает метаболизм ЛП и может вести к снижению их плазменной концентрации и терапевтической эффективности. В то же время алкогольное поражение печени нарушает биотрансформацию лекарств, что ведет к удлинению периода полувыведения, повышению их концентрации в плазме и усилению как терапевтического,

так и токсического эффектов. Это доказано для барбитуратов, бензодиазепинов, изониазида,

фуросемида, пропранолола, ампициллина.

В то же время, однократное применение алкоголя ингибирует микросомальные ферменты печени и снижая метаболизм лекарственных препаратов, усиливает их эффекты.

Поэтому при одновременном приеме алкоголя и лекарств, угнетающих ЦНС

(бензодиазепины, барбитураты, снотворные, клонидин), их центральное действие усиливается, возможно развитие комы. Алкоголь усиливает эффекты пероральных противодиабетических препаратов и непрямых антикоагулянтов. Некоторые ЛП

(метронидазол, фуразолидон, хлорамфеникол, гризеофульвин) при сочетанном применении с алкоголем нарушают его метаболизм, при этом возможно развитие «антабусоподобного действия» – головной боли, сердцебиения, тошноты, рвоты, гипотензии.

4. Особенности клинической фармакологии лекарственных препаратов при хронических заболеваниях печени.

У больных с хроническими гепатитами и циррозами печени снижается печеночный кровоток, развиваются порто-кавальные анастомозы, по которым лекарственные препараты попадает в системную циркуляцию, минуя печень. Вследствие печеночно-клеточной недостаточности нарушаются процессы микросомального окисления. Все эти изменения сопровождаются снижением метаболизма, увеличением периода полувыведения и повышением концентрации лекарственных препаратов в плазме крови. Дополнительными факторами, повышающими риск развития токсических эффектов, являются гипоальбуминемия, холестаз, печеночная энцефалопатия. У больных с хроническими заболеваниями печени дозы лекарственных препаратов снижают. Применять лекарства следует с большой осторожностью, контролируя развитие нежелательных лекарственных действий.

5. Особенности клинической фармакологии лекарственных препаратов при хронических заболеваниях почек

Нарушение функции почек с развитием хронической почечной недостаточности резко повышает риск передозировки лекарственных препаратов и развития токсических реакций.

Почечный клиренс снижается пропорционально нарушению почечной функции. Особенно высок риск передозировать лекарственные препараты, которые выводятся преимущественно почками в неизмененном виде или в виде активных метаболитов. Дополнительными факторами, повышающими риск лекарственной терапии при заболеваниях почек являются гипоальбуминемия, анемия, снижения почечного метаболизма некоторых лекарств.

5.3. Влияние генетических факторов

Фармакогенетика – это раздел клинической фармакологии, изучающий влияние наследственности на фармакокинетику лекарственных препаратов и фармакологический ответ. Данное направление фармакологических исследований сформировалось к концу 50-х

годов ХХ века. Термин «Фармакогенетика» был предложен Фогелем в 1959 г.

Среди задач, которые стоят перед клинической фармакогенетикой, можно выделить разработку методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие лекарственных средств. Широкое использование фармакокинетических исследований и регистрация наследственных вариантов метаболизма лекарств позволяют внедрять в медицинскую практику результаты исследований в области фармакогенетики.

Определены генетические маркеры, позволяющие отнести индивидуум к тому или иному фенотипу биотрансформации. Так как биотрансформация ЛП в организме человека происходит под влиянием определенных высокоспецифичных ферментов или их групп,

представляющих специфические белки, мутации генов, ответственных за выработку этих ферментов могут приводить к образованию атипичных ферментов и развитию ферментопатий. При этом возможно снижение содержания фермента или его изменение его активности.

Наиболее часто генетические нарушения касаются процессов окисления,

метилирования и ацетилирования, что ведет к нарушению метаболизма некоторых лекарств,

замедляет их выведение из организма и способствует развитию токсических эффектов.

Оценить вероятность генных мутаций в популяции можно, используя методы статистического анализа. В последние годы предложены и активно разрабатываются методы ДНК-диагностики ферментативных нарушений.

К числу распространенных наследственных дефектов относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) которая играет важную роль в обмене углеводов,

в том числе в эритроцитах, где она катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-

фосфоглюконат. В этой реакции образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ * Н2), который в дальнейшем используется для восстановления глутатиона (при участии глутатионредуктазы), а также частично метгемоглобина в гемоглобин. Восстановленный глутатион защищает гемоглобин и тиоловые ферменты, поддерживающие нормальную проницаемость мембран эритроцитов, от окислительного действия различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов. При приеме ряда лекарственных препаратов (сульфаниламидов, нитрофурантоина, левомицетина)

у этих лиц развивается острый гемолитический криз вследствие падения содержания в них

восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран. Гемолитические кризы у таких людей вызывают не только ЛП, но и конские бобы (лат. Vicia fava), поэтому заболевание еще называют фавизмом. Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза B-гликозидов (вицин и конвицин), которые обладают сильным окислительным действием, в 10-20 раз превосходящим таковое аскорбиновой кислоты. Как правило, болезнь начинается внезапно: появляется озноб и резкая слабость, снижается число эритроцитов, а

затем развивается коллапс. Иногда фавизмом страдают даже грудные дети, матери которых употребляли в пищу конские бобы. Распространенность этого дефекта наиболее велика у представителей негроидной расы (10-20%) и евреев сефардов азиатского происхождения

(около 50%). Количество людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз,

варьирует в популяции от 0 до 15%, а в некоторых местностях достигает 30%.

Недостаточность Г-6-ФДГ и фавизм распространены в Азербайджане. В 60-х годах в республике было запрещено выращивание конских бобов, что привело к значительному снижению частоты заболевания. Людей с недостаточностью Г-6-ФДГ следует предупреждать об опасности применения соответствующих препаратов, а также необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, крыжовника, красной смородины. Больные с дефицитом Г-6-ФДГ должны помнить о том, что их дети также могут страдать аналогичным заболеванием.

Другая значимая генетическая аномалия связана с ферментом псевдохолинэстеразой,

содержащимся в сыворотке крови и различных тканях и обеспечивающим гидролиз эфиров холина и различных алифатических и ароматических кислот. При введении лицам со сниженной активностью псевдохолинэстеразы деполяризующего миорелаксанта сукцинилхолина (дитилин) вместо ожидаемого кратковременного (2-3 мин) расслабление скелетных мышц, сопровождающегося остановкой дыхания, наблюдается длительный (2-3 ч)

паралич мускулатуры, связанный с замедленным разрушением препарата. Генетический дефект образования псевдохолинэстеразы наследуется по рецессивному типу, его частота в большинстве популяций не превышает 2-4%, однако в некоторых – частота гетерозиготного носительства мутантного аллеля значительно выше. Таковы, например, популяции чехов и словаков (7%), евреев Ирана и Ирака (10%). Частота гомозиготного носительства в них достигает 1:400. В Южной Индии число людей с полным или почти полным отсутствием активности псевдохолинэстеразы составляет 2,5%. При возникновении длительного апноэ при применении сукцинилхолина необходимо внутривенно ввести свежую донорскую кровь с нормальной активностью псевдохолинэстеразы. При этом сукцинилхолин быстро

гидролизуется, и его действие прекращается. К такому же результату приводит внутривенное введение раствора псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.

Некоторые генетические аномалии, сопряженные с измененным действием лекарств приведены в табл. 5.7.

Таблица 5.7. Генетические аномалии, приводящие к измененному действию ЛС.

1.При беременности считается наиболее безопасным применение лекарств, относящихся к следующей категории по классификации FDA:

А. категории А Б. категории В В. категории С Г. категории Д Д. категории Х

2.Наибольший риск развития нежелательных действий лекарств на плод:

А. в первые 8 недель беременности Б. на 18 – 22 неделях беременности В. на 26 – 28 неделях беременности Г. правильно А и Б Д. все правильно

3.У беременных при нетяжелом стоматологическом вмешательстве наиболее безопасно применение в качестве анестетика:

А. бупивакаина Б. мепивакаина В. дроперидола Г. артикаина

Д. возможно применение всех вышеуказанных препаратов

4.На проникновение лекарственного препарата через плаценту влияет:

А. молекулярный вес лекарственного препарата Б. липофильность лекарственного препарата В. срок беременности

Г. способность плаценты метаболизировать лекарственный препарат Д. все вышеуказанное

5.Дозы лекарств снижают у:

А. детей

Б. женщин

В. кормящих матерей

Г. правильно А и Б

Д. все вышеуказанное правильно

6.У стариков риск относительной передозировки лекарственных препаратов обусловлен:

А. нарушением абсорбции лекарственных препаратов Б. снижением активности микросомальных ферментов печени В. увеличением печеночного кровотока Г. снижением реабсорбции в почечных канальцах Д. всем вышеуказанным

7.У пациентов пожилого возраста на абсорбцию лекарственных препаратов влияют все факторы, кроме:

А. снижение кислотности желудочного сока Б. прием слабительных средств В. увеличение содержания жира в организме

Г. снижение ферментативной активности секрета поджелудочной железы Д. атрофия ворсин слизистой оболочки ЖКТ

8.При хронической алкогольной интоксикации с поражением печени увеличивается период полувыведения:

А. барбитуратов Б. бензодиазепинов В. пропранолола Г. правильно А и Б

Д. правильно А, Б и В

9.Фактором, способствующим повышению плазменной концентрации свободной фракции лекарственных препаратов при ХПН, является: