Клиническая фармакология для стоматологов

5. Назначение какого НПВП показано для купирования несильной боли после

стоматологического вмешательства у пациента среднего возраста без факторов риска?

А. Целекоксиба. Б. Пироксикама. В. Кеторолака.

Г. Трамадола. Д. Ибупрофена.

6. Какое утверждение неправильно относительно парацетамола?

А. Противопоказан при нарушениях функции печени.

Б. Может применяться у детей при вирусных инфекциях. В. Не влияет на агрегацию тромбоцитов Г. При приеме возможно развитие аллергических реакций.

Д. Обладает выраженным обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием

Глава 21. Нестероидные противовоспалительные средства.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – группа лекарственных средств, предотвращающих развитие или снижающих интенсивность воспалительной реакции. Кроме противовоспалительного НПВП обладают еще обезболивающим и жаропонижающим эффектами. НПВП относятся к числу наиболее часто используемых лекарственных препаратов; многие из них входят в число препаратов безрецептурного отпуска.

Показания к применению в стоматологии:

-лечение воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области, периодонта,

пародонта, слизистой полости рта;

-купирование острой и хронической боли;

-премедикация перед стоматологическим вмешательством.

Учитывая, что НПВП являются одними из самых употребляемых лекарственных средств стоматологу, как врачу вообще, необходимо знать также и другие показания их использования.

Химические свойства. По химической структуре НПВП в своем большинстве представляют слабые органические кислоты. Некоторые из них, например, набуметон,

являются предшественниками активного препарата с кислотными свойствами

(пролекарствами).

Классификация. Существует несколько классификаций НПВП. В зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры НПВП подразделяются следующим образом:

1. НПВС с выраженной противовоспалительной активностьюКислоты

oСалицилаты

Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

Дифлунизал

Лизинмоноацетилсалицилат

o Пиразолидины

Фенилбутазон

oПроизводные индолуксусной кислоты

Индометацин

Сулиндак

Этодолак

oПроизводные фенилуксусной кислоты

Диклофенак

oОксикамы

Пироксикам

Теноксикам

Лорноксикам

Мелоксикам

Судоксикам

oПроизводные пропионовой кислоты

Ибупруфен

Напроксен

Флурбипрофен

Кетопрофен

Тиапрофеновая кислота

Некислотные производные

oАлканоны

Набуметон

oПроизводные сульфонамида

Нимесулид

oКоксибы

Целекоксиб

Рофекоксиб

Вальдококсиб

Лумиракоксиб

Парекоксиб

Эторикоксиб

2.НПВС со слабой противовоспалительной активностью

Производные антраниловой кислоты

oМефенамовая кислота

oЭтофенамат

Пиразолоны

oМетамизол

o Аминофеназон

oПропифеназон

Производные парааминофенола

oФенацетин

oПарацетамол

Производные гетероарилуксусной кислоты

oКеторолак

3.Комбинированные препараты

Артротек (диклофенак + мисопростол)

Другая классификация основана на селективности НПВП по отношению к их влиянию на изформы фермента циклооксигеназы (табл. 21.1).

Таблица 21.1. Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм ЦОГ.

Механизм действия.

Все НПВП имеют идентичные точки приложения (Brook PM, 1993), среди которых можно выделить:

-синтез простагландинов;

-синтез лейкотриенов;

-образование супероксидных радикалов;

-высвобождение лизосомальных ферментов;

-активация клеточных мембран;

-агрегация и адгезия нейтрофилов;

-функция лимфоцитов;

-синтез ревматоидного фактора;

-синтез цитокинов;

-метаболизм хряща.

Из множества механизмов НПВП главная роль принадлежит ингибированию циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента воспаления. В результате ингибирования ЦОГ нарушается синтез простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты. ПГ являются медиаторами воспалительной реакции, вызывают экссудацию и отек, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и понижают порог болевой чувствительности. Они повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию пирогенов, образующихся в организме под влиянием инфекционных агентов, токсинов.

Имеется, по крайней мере, два изофермента, которые регулируют синтез двух различных подклассов ПГ (рис. 21.1). ЦОГ-1 постоянно присутствует в тканях и участвует в синтезе ПГ, регулирующих физиологические функции клеток: тромбоцитов, эпителия слизистой оболочки ЖКТ, эндотелия сосудов и др. В то же время количество ЦОГ-2 в тканях крайне малó, и лишь в процессе развития воспалительной реакции оно резко возрастает, что и служит одним из основных патогенетических механизмов воспаления. Подавлением синтеза ЦОГ-1 при применении НПВП объясняет природу основных нежелательных эффектов этих препаратов. Соотношение выраженности ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2

позволяет ранжировать НПВП по уровню их безопасности. Из часто применяемых препаратов наименее безопасными являются пироксикам и индометацин, более безопасными

– ацетилсалициловая кислота, диклофенак, кетопрофен, ибупрофен. В последние годы синтезировано несколько селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекококсиб, мелоксикам),

которые обладают хорошей обезболивающей и противовоспалительной активностью.

Рис. 21.1. Современная циклооксигеназная концепция.

Вероятность развития нежелательных действий увеличивается пропорционально дозе препарата (дозозависимый эффект). Так, ибупрофен в суточной дозе до 1200 мг относительно безопасен, но при увеличении дозы до 2400–4800 мг частота нежелательных эффектов сравнима с таковой при приеме других неселективных НПВП.

Кроме блокады синтеза ПГ известны и другие механизмы действия НПВП (см. выше),

выраженность которых у отдельных средств различна. У метамизола натрия выявлена

способность тормозить проведение болевых импульсов в спинном мозге. Установлено, что анионные свойства НПВС позволяют им проникать в бислой фосфолипидных мембран иммунокомпетентных клеток и непосредственно влиять на взаимодействие белков,

предотвращая клеточную активацию на ранних стадиях воспаления. Некоторые НПВС повышают уровень внутриклеточного кальция в Т-лимфоцитах, который способствует увеличению пролиферации и синтеза ИЛ-2.

Основные терапевтические эффекты.

Среди множества эффектов НПВП наибольшее терапевтическое значение имеют противовоспалительный, обезболивающий, жаропонижающий и антиагрегантнтый.

Противовоспалительное действие. По степени выраженности противовоспалительного действия НПВП можно расположить в следующей последовательности: индометацин > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > напроксен >

ибупрофен > аспирин, что правомочно для средних терапевтических доз. Новые селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам и целекоксиб) не уступают по эффективности диклофенаку,

пироксикаму или напроксену. Все НПВП подавляют фазу экссудации. Некоторые из них,

например, индометацин, диклофенак, уменьшая синтез коллагена, влияют и на процессы пролиферации. Несмотря на существование средних терапевтических доз (табл. 21.1)

имеются значительные различия в эффективности НПВП у отдельных больных и при различных воспалительных заболеваниях, что, диктует необходимость индивидуального подбора НПВП для каждого конкретного больного.

Обезболивающее действие. НПВП подавляют боль слабой и средней интенсивности соматического (при поражении мягких тканей, костей, мышечном спазме) и

невропатического (при повреждении нервных структур) происхождения. При висцеральных болях, связанных с перерастяжением полых и паренхиматозных органов или канцероматозом их эффективность меньше, чем опиоидов. В то же время НПВП обладают достаточно высокой обезболивающей активностью при коликах и послеоперационных болях.

Кеторолак, ибупрофен, кетопрофен, парацетамол, лорноксикам широко применяются в стоматологии для купирования острой послеоперационной боли. Преимущество НПВП перед опиоидами состоит в том, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию, к ним не развивается пристрастие, они не обладают спазмогенным действием.

Одним из достаточно безопасных средств для купирования несильной боли является парацетамол, который в отличие от других препаратов этой группы, обладает центральным действием и не блокирует синтеза ПГ на периферии, и, следовательно, лишен

противовоспалительного и ульцерогенного действия, а также существенного влияния на свертывающую систему крови.

Для купирования умеренного болевого синдрома широко применяется ибупрофен,

один из самых безопасных неселективных НПВП, обладающий и умеренно выраженным противовоспалительным действием. При использовании обезболивающих доз (до 1200

мг/сутки) он оказывает более значительный обезболивающий эффект чем парацетамол или аспирин в дозе до 3,0 г/сутки и реже вызывает нежелательные действия.

Целекоксиб в дозе 100-400 мг при стоматологических операциях оказывает обезболивающее действие аналогичное эффекту ацетилсалициловой кислоты в дозе 500-1000

мг.

В терапевтических дозах (табл. 21.2) все НПВП обладают сходным обезболивающим эффектом, сравнимым с действием слабых наркотических анальгетиков (кодеина в дозе 60

мг). Комбинация парацетамола (600-650 мг) и кодеина (60 мг) более эффективна, чем каждый из этих препаратов в отдельности.

Жаропонижающее действие. НПВП эффективно снижают повышенную и не влияют на нормальную температуру тела. Это действие обусловлено их влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе, в результате чего возрастающее вследствие вазодилатации поверхностных сосудов кожи излучение тепла преобладает над тормозящейся теплопродукцией. Процесс потери тепла сопровождается значительным потоотделением.

Антиагрегантное действие. Все НПВП вызывают снижение продукции тромбоксана и торможение процесса агрегации тромбоцитов. Наиболее клинически значимое действие на тромбоцитарную функцию оказывает ацетилсалициловая кислота. Она необратимо ингибирует ЦОГ и блокирует синтез тромбоксана в безъядерных, а потому не способных синтезировать новые ферменты тромбоцитах на все время их жизни (от 5-8 до 11-14 дней).

На практике же в связи с разным возрастом циркулирующих тромбоцитов подавление их агрегации сохраняется приблизительно на 8 дней. Если больному предстоит оперативное лечение, то прием ацетилсалициловой кислоты надо прекратить за неделю до операции.

Антиагрегантный эффект других НПВП слабее и носит обратимый характер. Описаны случаи повышенной кровоточивости, обусловленной антиагрегантным действием кеторолака, что требует особой осторожности при его применении у послеоперационных больных.

НПВС обладают умеренным десенсибилизирующим действием, связанным со следующими механизмами:

ингибирование простагландинов в очаге воспаления и лейкоцитах, что понижает хемотаксис моноцитов;

снижение образования гидрогептанотриеновой кислоты, что уменьшает хемотаксис Т-

лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления;

торможение деления лимфоцитов, вследствие блокады образования простогландинов.

Наиболее выражен десенсибилизирующий эффект у индометацина, мефенамовой кислоты, диклофенака натрия и ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 21.2. Рекомендуемые обезболивающие дозы и кратность приема некоторых НПВП.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Все НПВП хорошо всасываются в ЖКТ, их биодоступность составляет

75–90%, а время достижения максимальной концентрации в крови – 2–3 часа. Прием пищи и антацидов снижает биодоступность большинства НПВП. Парентеральный путь введения используют для оказания неотложной помощи при выраженном болевом синдроме или при невозможности приема внутрь, например при рвоте.

Связь с белками плазмы. Большинство НПВП почти полностью связываются с белками плазмы (90-99%), вытесняя при этом другие лекарственные вещества из их связи с плазменными альбуминами. У пациентов с гипоальбуминемией требуется снижение дозы

НПВП. Исключением являются ацетилсалициловая кислота и парацетамол, которые связывается с белками плазмы в меньшей степени.

Распределение в организме. НПВП широко распределяются в средах организма,

достигая высокой концентрации во внеклеточной и синовиальной жидкостях. Они проникают через плаценту и в небольших количествах в грудное молоко.

Фармакокинетика НПВП описывается двухкамерной моделью, где одной из камер являются ткани и синовиальная жидкость. Терапевтический эффект препаратов при суставных синдромах в определенной степени связывают со скоростью накопления и величиной концентрации НПВС в синовиальной жидкости, которая возрастает постепенно и сохраняется значительно дольше, чем в крови после прекращения применения препарата.

Однако прямой кореляции между концентрацией их в крови и синовиальной жидкости не отмечается.

Метаболизм и элиминация. Все НПВП подвергаются биотрансформации в печени,

поэтому при нарушении ее функции, портальной гипертензии с раскрытием порто-

кавальных анастомозов возможно повышение концентрации препаратов в крови и развитие токсических реакций. Интоксикации могут быть результатом и накопления токсических метаболитов. Так, из парацетамола кроме неактивных глюкуронида и сульфата в небольшом количестве образуется высокоактивный N-ацетилбензохинонимин, обезвреживающийся путем конъюгации с тиоловой группой глутатиона. При истощении запасов последнего несвязанный токсичный метаболит вызывает гибель печеночных и почечных клеток с развитием острой печеночной и почечной недостаточности.

Незначительная часть неизмененных НПВП и их неактивные метаболиты выводятся почками, главным образом путем канальцевой секреции, а также с желчью. Некоторые из них (индометацин, оксикамы) подвергаются повторному всасыванию в ЖКТ, что может вести к повышению их концентрации в крови.

Среди НПВП можно выделить препараты с коротким и длительным периодом полувыведения (табл. 21.3).

Таблица 21.3. Период полувыведения различных НПВП