Клиническая фармакология для стоматологов

Препараты с более коротким периодом полувыведения требуют более частого приема

(за исключением специальных ретардных форм). При использовании препаратов с более длительным периодом полувыведения возрастает риск нежелательных действий, особенно у пациентов пожилого возраста, с гипоальбуминемией, заболеваниями печени, почек.

Нежелательные действия.

НПВП относятся к группе препаратов достаточно часто вызывающих разнообразные нежелательные эффекты. Их значимость определяется, прежде всего, высокой частотой использования НПВП. Среди факторов риска развития нежелательных действий НПВП можно выделить:

1.Пожилой и старческий возраст.

2.Язвенная болезнь в анамнезе.

3.Заболевания кишечника.

4.Заболевания печени.

5.Заболевания почек.

6.Бронхиальная астма.

7.Застойная сердечная недостаточность.

8.Хроническая алкогольная интоксикация.

9.Болезни крови.

10.Прием препаратов, с которыми взаимодействуют НПВП.

11.Лактация.

Повреждение слизистой оболочки желудка и кишечника (НПВН-гастропатия и НПВП-энтеропатия) относится к наиболее распространенным нежелательным эффектам НПВП.

Является причиной 10 –15% острых кровотечений из верхнего отдела ЖКТ

Приводит к тотальному поражению слизистой

В 60% случаев осложняется ЖКК

терапия гастроцитопротекторами и антацидами (сукральфат, Де-нол, маалокс,

альмагель, мизопростол) на фоне терапии НПВП;

терапия препаратами, блокирующими синтез HCl в желудке (ингибиторы протонной помпы, Н2-блокаторы);

применение специальных лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты для антиагрегантной терапии (энтеросолюбильные формы аспирина - тромбо-АСС или таблетки, содержащие кислотный буфер – Кардиомагнил);

использование особенностей фармакокинетики НПВС (ибупрофен, лорноксикам);

применение селективных ингибиторов ЦОГ2 (нимесулид, мелоксикам,

целекоксиб).

Нефротоксическое действие может реализовываться разными путями.

1) Прямое повреждающее влияние НПВП на почечную паренхиму с развитием интерстициального нефрита, некрозом почечных сосочков, почечной недостаточностью

(«анальгетическая нефропатия»). Особенно ярко это проявилось на примере фенацетина,

нефротоксическое действие которого послужило причиной запрещения его использования.

Возможно развитие острого аллергического интерстициального нефрита.

2) Блокада синтеза ПГ вызывает нарушение почечного кровотока и, как следствие, ишемию почек, снижение почечной фильтрации, развитие почечной недостаточности. Это ПД описано при приеме индометацина, фенилбутазона, кеторола и возможно при приеме других НПВП. Описано развитие почечной недостаточности при использовании геля, содержащего пироксикам для снятия болей в плече.

Факторы риска развития нефротоксичности НПВП:

-Пожилой и старческий возраст.

-Заболевание почек в анамнезе.

-Дегидратация.

-Снижение объема циркулирующей жидкости.

-Длительный прием НПВП и их комбинация.

Гематотоксичность. Токсическое влияние на костный мозг проявляется развитием агранулоцитоза, апластической анемии, цитопений. Оно наиболее характерно для производных пиразолона и пиразолидинов: метамизола натрия (анальгина, дипирона,

баралгина), фенилбутазона (бутадиона), аминофеназона (амидопирина). По данным шведского исследования частота развития агранулоцитоза при приеме метамизола натрия составляет 1 случай на 1700 выписанных рецептов. Тяжесть и высокая опасность для жизни

осложнений послужили основанием для запрещения или значительного ограничения применения этих НПВП в ряде стран.

Гепатотоксичность. Выше уже указывалось на возможное гепатотоксическое действие парацетамола. Обычно это наблюдается при передозировке препаратов в случае приема 10 и более граммов в сутки при максимально допустимой суточной дозе для взрослых – 4 г. В то же время существуют факторы, повышающие риск развития гепатотоксичности, что может вести к сужению терапевтического диапазона, развитию относительной передозировки: употребление алкоголя, исходное нарушение функции печени, сочетанное применение гепатотоксичных препаратов, несбалансированное питание и голодание. Токсические симптомы при абсолютной или относительной передозировке парацетамола проявляются через 1–2 дня. Пациенты подлежат срочной госпитализации. В

ранние сроки им назначают антидоты (активированный уголь). Специфическое лечение предусматривает введение предшественников глутатиона, содержащих тиольную группу:

-в тяжелых случаях вводят в/в капельно ацетилцистеин – 140 мг/кг в первое введение, а затем по 70 мг/кг каждые 4 часа (общее количество 300 мг/кг в течение

20 часов);

-в легких случаях назначают внутрь метионин 2,5 г через 4 часа до достижения суммарной дозы в 10 г.

Другие НПВП вызывают поражение печени значительно реже по сравнению с парацетамолом. На фоне приема НПВП возможно преходящее повышение активности печеночных ферментов в крови.

Аллергические реакции в виде различных кожных проявлений, анафилактических реакций чаще наблюдаются при приеме пиразолонов и пиразолидинов.

Бронхообструкция, связанная с блокадой синтеза бронходилатирующих ПГ и аллергическими механизмами, чаще развивается при приеме ацетилсалициловой кислоты, но возможна на фоне применения и других НПВП, кроме парацетамола. Больные бронхиальной астмой относятся к группе риска, и назначение им НПВП требует особой осторожности и контроля. Ацетилсалициловая кислота им противопоказана.

Стоматиты развиваются при приеме любого НПВП. Частота и степень тяжести поражения слизистой оболочки полости рта зависит от длительности приема НПВП.

Синдром Рея – острая печеночная энцефалопатия может развиться у детей с вирусной инфекцией при приеме ацетилсалициловой кислоты.

Проктиты, обострение геморроя могут наблюдаться при использовании ректальных форм НПВП.

Нарушения психики при приеме НПВП могут проявляться в виде галлюцинаций,

спутанности сознания (наиболее часто на фоне приема индометацина, до 1,5-4% случаев,

что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС). Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приеме ацетилсалициловой кислоты, индометацина,

ибупрофена и препаратов группы пиразолона.

Образование метгемоглобина и гемолиз возникают под влиянием парацетамола.

К редким нежелательным действиям НПВП относятся развитие колита при приеме мефенамовой кислоты, нарушение слуха и отек легких при приеме салицилатов, развитие аутоиммунных синдромов при приеме фенилбутазона, ибупрофена, неврологические и психические нарушения при приеме индометацина, сиалоаденит при приеме фенилбутазона.

Лекарственные взаимодействия см. табл. 21.4.

Таблица 21.4. Лекарственные взаимодействия НПВП

Пищевые взаимодействия. Большинство НПВП являются слабыми кислотами,

поэтому пища замедляет их всасывание, не влияя существенно на биодоступность. Прием пищи увеличивает биодоступность целекоксиба. Аминофеназон (амидопирин) при взаимодействии с пищевыми нитритами может образовывать канцерогенные соединения.

Противопоказания

1.Индивидуальная непереносимость препарата в анамнезе.

2.Обострение язвенной болезни (кроме парацетамола).

3.Беременность (кроме парацетамола).

С особой осторожностью следует применять НПВП у пациентов групп риска, а при регулярном применении тщательно контролировать состояние пациентов.

Клинические особенности применения НПВП.

Применение при беременности. В целом применения НПВП во время беременности следует избегать.

Ингибируя синтез ПГ в матке, который особенно усиливается за несколько часов до родов, НПВП могут удлинять период беременности и родов. НПВП способствуют закрытию у плода артериального протока.

Ацетилсалициловую кислоту нежелательно применять в третьем триместре беременности не только вследствие возможной задержки родов и риска преждевременного закрытия артериального (боталлового) протока, но и из-за повышения риска развития геморрагий во время родов. Высокие дозы ацетилсалициловой кислоты могут вызвать развитие легочной гипертензии и ядерной желтухи у новорожденного. Кеторол не

применяется у беременных. Нет данных о нежелательных действиях парацетамола у беременных.

Применение при лактации. НПВП проникают в материнское молоко, и их применение не рекомендуется при лактации. При применении матерью НПВП описано развитие у младенцев метаболического синдрома и появление кожных сыпей, а при приеме индометацина – судорог. У кормящих матерей возможно применение парацетамола.

Применение у детей. Парацетамол относится к наиболее безопасным препаратам и широко применяется у детей. В возрасте до 3 месяцев препарат применяется в дозе 10 мг/кг

(только по назначению врача), от 3 месяцев до года – в дозе 24–120 мг, от 1 до 5 лет – 120–

240 мг, от 6 до 12 лет – 240 – 500 мг. Если необходимо прием препарата можно повторить каждые 4–6 часов, максимально до 4-х раз в сутки. Курсовой прием не должен превышать 3

дней.

Ибупрофен для купирования болевого синдрома и лихорадки у детей в возрасте до 12

лет применяется с осторожностью в дозе 10–20 мг/кг в сутки за 3 приема, не рекомендовано его применение при массе тела менее 7 кг.

Безопасность кетопрофена, оксикамов, целекоксиба у детей до 15 лет не установлена.

Ацетилсалициловая кислота не применяется у детей до 12 лет из-за опасности развития синдрома Рея.

Кеторолак не рекомендуется применять у детей до 16 лет.

Назначение и дозировка. Противовоспалительный эффект развивается через 10–14

дней регулярного приема и отстает от обезболивающего, наблюдающегося уже в первые часы. Чувствительность к противовоспалительному действию НПВП варьирует в широких пределах, поэтому для каждого больного НПВП выбирается индивидуально. В качестве препарата первого ряда используют НПВП с низким риском развитие нежелательных эффектов. Начинают с наименьших рекомендуемых доз с постепенным их повышением до достижения максимально возможного терапевтического эффекта при постоянном контроле безопасности лечения.

С противовоспалительной целью НПВП назначают после еды. Для получения быстрого обезболивающего или жаропонижающего эффекта их принимают натощак за 30

мин до или через 2 часа после еды, запивая ½–1 стаканом воды. После приема в течение 15

минут желательно не ложиться в целях профилактики эзофагита.

Большинство НПВП принимают 2–3 раза в сутки; в зависимости от времени максимальной выраженности симптомов возможно изменение режима приема. Препараты с

длительным периодом полувыведения (оксикамы, целекоксиб) и ретардные формы принимают 1–2 раза в сутки.

Одновременный прием двух НПВП не повышает эффективность лечения, но увеличивает риск развития нежелательных действий. Исключением является сочетание какого-либо НПВП с парацетамолом, что усиливает противоболевое действие. Возможна комбинация быстродействующей и ретардной формы НПВП.

Метамизол натрий относится к наиболее эффективным анальгетикам. Он широко применяется в России и входит в состав комбинированных обезболивающих препаратов безрецептурного отпуска. В то же время высокий риск развития тяжелых угрожающих жизни осложнений требует ограничения и особой осторожности при его применении, а

также осуществления контроля состава периферической крови.

Фенацетин, аминофеназон, а так же любые комбинации этих препаратов, например комбинация аминофеназона с фенилбутазоном (реопирин и др.) в виду высоко риска развития тяжелых нежелательных эффектов использоваться не должны.

Фенилбутазон, индометацин остаются препаратами резерва для лечения ряда ревматических заболеваний под строгим врачебных контролем и не должны применяться в широкой врачебной практике.

Препараты

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) является старейшим из НПВС. Аспирин – торговая марка ацетилсалициловой кислоты, предложенная первым производителем препарата –компанией "Байер" (Германия). С течением времени в большинство стран мира оно трансформировалось в генерическое.

Фармакодинамика аспирина зависит от суточной дозы: в малых дозах (30-325 мг) он вызывает торможение агрегации тромбоцитов; в средних (1,5-2 г) – анальгезирующее и жаропонижающее действие; в больших (4-6 г) – противовоспалительное.

Аспирин хорошо всасывается в ЖКТ. Всасывание аспирина усиливается при измельчении таблетки и приеме ее с теплой водой, а также при использовании “шипучих” таблеток, которые перед приемом растворяются в воде. Период полувыведения аспирина составляет всего 15-20 мин. Под действием эстераз слизистой желудка, печени и крови от аспирина отщепляется салицилат, который обладает основной фармакологической активностью. Максимальная концентрация салицилата в крови развивается через 2 ч после приема аспирина, его перриод полувыведения составляет 4-6 ч. Метаболизируется в печени,

выделяется с мочой, причем при повышении рН мочи (например, в случае назначения антацидов) выведение усиливается.

Наиболее специфичными нежелательными реакциями при применении аспирина являются гастротоксичность (эрозии, язвы и др.), повышенная кровоточивость, реакции гиперчувствительности и синдром Рея.

Повышенная кровоточивость и удлинение времени кровотечения обусловлены необратимым нарушением агрегации тромбоцитов. Нормальные показатели свертывания восстанавливаются только через 7-10 дней после образования новых тромбоцитов. Поэтому аспирин не следует применять у пациентов со склонностью к кровоточивости (гемофилия,

геморрагический диатез).

Реакции гиперчувствительности могут проявляться кожной сыпью, бронхоспазмом.

Существует особая нозологическая форма – синдром Фернан-Видаля ("аспириновая триада"): сочетание полипоза носа и/или придаточных носовых пазух, бронхиальной астмы и полной непереносимости аспирина. Поэтому аспирин (и другие НПВС) следует с большой осторожностью применять у больных астмой.

Синдром Рея развивается при назначении аспирина детям с вирусными инфекциями

(грипп, ветряная оспа и др.). Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени, которое протекает без желтухи, но с высоким уровнем холестерина и печеночных ферментов. Дает очень высокую летальность (до 80%). Поэтому аспирин не следует применять при ОРВИ у детей первых 12 лет жизни.

Передозировка (отравление) в легких случаях проявляется симптомами

"салицилизма": шум в ушах, оглушенность, головная боль, нарушения зрения, иногда тошнота и рвота. При тяжелой интоксикации развиваются нарушения со стороны ЦНС и водно-электролитного обмена. Отмечается одышка, респираторный алкалоз и метаболический ацидоз, полиурия, гипертермия, обезвоживание. Может развиться сердечная недостаточность, отек легких. Меры помощи: промывание желудка с использованием активированного угля, обильное питье (молоко, сок), инфузионную терапию

(в/в 0,9% натрия хлорид и 10% глюкоза в соотношении 1:2), при коллапсе - в/в введение коллоидных растворов, при ацидозе - в/в введение натрия бикарбоната (под контролем рН крови), при гипокалиемии - в/в калия хлорид, физическое охлаждение с помощью воды (но не спирта!), гемосорбция, заменное переливание крови, при почечной недостаточности -

гемодиализ.

Аспирин широко используется в качестве анальгетика при послеоперационной зубной боли. Эффект является дозозависимым, то есть 1000-1200 мг обеспечивают более

выраженную анальгезию, чем 500-600 мг. Поскольку послеоперационная зубная боль сохраняется непродолжительное время, необходимость применения аспирина или других анальгетиков обычно не превышает срок 1-2 суток после манипуляции. Профилактическое назначение аспирина перед экстракцией зуба или другой манипуляцией связано с повышенным риском послеоперационного кровотечения. Практикуемое иногда местное применение аспирина (или других НПВС) в виде аппликации таблетки «на больной зуб» не имеет под собой никаких оснований, так как эффективность такого применения объективно не доказано и, в то же время, оно может приводить к тяжелым эрозивно-язвенным поражениям слизистой щеки или десны.

Аспирин используется также при головной и скелетно-мышечных болях, в качестве антипиретика (при температуре тела выше 38,5-39оС), антиагреганта, при ревматических заболеваниях.

Диклофенак (вольтарен, диклоран, ортофен) – таблетки 0,025 г; раствор для инъекций

(ампулы) 2,5%, 3,0 мл; мазь (тубы) 2% 30 г.

Один из наиболее широко используемых НПВС. Обладает мощным и быстрым анальгезирующим эффектом, а также выраженным противовоспалительным действием.

Может использоваться как внутрь, так и внутримышечно.

Максимальная концентрация в крови развивается через 0,5-2 ч после приема внутрь и через 10-30 мин после введения внутримышечно. Период полувыведения - 1,5-2 ч.

Диклофенак в целом хорошо переносится, но при длительном применении возможно отрицательное влияние на ЖКТ и печень, поэтому необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль.

В стоматологии диклофенак может использоваться для купирования острой послеоперационной зубной боли. Кроме того, широко применяется при скелетно-мышечных болях и в ревматологии.

Ибупрофен (бруфен, нурофен) – таблетки по 0,2 г; суспензия оральная (флаконы по

100мл) 0,1 г/5 мл.

Характеризуется выраженным анальгезирующим и жаропонижающим действием. По степени обезболивающего действия 200 мг ибупрофена примерно эквиваленты 650 мг аспирина и парацетамола. По силе противовоспалительного эффекта уступает диклофенаку.

Достоинством препарата является хорошая переносимость, относительно редкое развитие нежелательных реакций.