Клиническая фармакология для стоматологов

анестетиков, мало влияя на содержание в крови плохо растворимых препаратов.

Уменьшение легочного кровотока ведет к повышению парциального давления анестетиков в крови и ускорению индукции анестезии.

-Артериовенозный градиент концентрации анестетика. Захват анестетика тканями снижает его концентрацию в венозной крови и увеличивает артериовенозный градиент. Чем он больше, тем больше времени требуется для достижения стабильной плазменной концентрации препарата. Ткани с высокой перфузией (мозг, сердце, печень, почки) в большей степени влияют на парциальное давление анестетика и время индукции анестезии. Плохо перфузируемые ткани (жировая ткань, мышцы, кожа) медленно аккумулируют анестетики и меньше влияют на скорость наступления наркоза. В зависимости от химических и физико-химических свойств ингаляционные анестетики обладают

различным сродством к разным тканям, что описывается «коэффициентом распределения ткань/кровь».

Эффективность ингаляционного анестетика и ее зависимость от дозы можно оценить с помощью условной величины – минимальной альвеолярной концентрации (МАК). Под МАК понимают концентрацию (процентное содержание анестетика в альвеолярной газовой смеси), при которой у половины пациентов достигается отсутствие реакции на воздействие повреждающего фактора. Чем слабее анестезирующее действие препарата, тем больше этот показатель. Например, даже дыхание чистым динитрогеном оксидом не позволяет добиться у половины пациентов отсутствие реакции на повреждение (то есть даже концентрация анестетика в дыхательной смеси, равная 100 об. %, оказывается для динитрогена оксида меньше МАК). Введение данного критерия позволило количественно оценить действие ряда факторов на анестезию. МАК снижается с возрастом, при назначении наркотических анальгетиков, седативных, снотворных препаратов, а, следовательно, в этих случаях доза ингаляционных анестетиков должна быть снижена. Основные фармакокинетические характеристики ингаляционных анестетиков представлены в таблице 16.2.

Таблица 16.2. Фармакокинетические характеристики ингаляционных анестетиков.

* – отношение содержания анестетика в ткани мозга и в крови (отражает сродство анестетика к мозговой ткани);

**– превышение МАК 100 об. %, чего реально быть не может, свидетельствует о том,

что в применяемых концентрациях динитрогена оксид обладает очень слабой анестезирующей активностью.

После прекращения подачи ингаляционного анестетика с вдыхаемой смесью его концентрация в мозге прогрессивно снижается, и пациент выходит из наркоза. На скорость выхода влияют те же факторы, что и на индукцию и поддержание анестезии. Ингаляционные анестетики плохо растворимые в крови выводятся из организма быстрее, чем хорошо растворимые. Чем дольше длилась анестезия, тем медленнее снижается парциальное давление препарата, за счет фракции анестетика аккумулированной в тканях, и тем дольше пациент выходит из наркоза.

Основная часть ингаляционного анестетика выводится через легкие с выдыхаемым воздухом, но и ферментные системы печени принимают участие в их метаболизме.

Например, до 15-20% галотана метаболизируется в печени с образованием трифторуксусной кислоты, ионов брома и хлора. В условиях гипоксии возможно образование свободного радикала хлортрифторэтила, который обладает гепатотоксичным действием. До 2-3%

энфлурана так же подвергается печеночному метаболизму с образованием небольших количеств дифторметоксифторуксусной кислоты и ионов фтора. Метаболиты выводятся почками. Динитрогена оксид в организме человека не метаболизируется.

Б. Неингаляционные анестетики

Быстрое наступление эффекта неингаляционных средств для наркоза обусловлено их липофильностью (тиопентал натрий, кетамин) либо быстрым приобретением в плазме липофильных свойств (гексенал). Растворяясь в жирах, они легко проникают через гематоэнцефалический барьер и создают высокие концентрации в ЦНС. Их быстрое перераспределение в другие, хуже кровоснабжаемые ткани определяет кратковременность эффекта. Большинство неингаляционных анестетиков мало связываются с плазменными белками, кроме тиопентала натрия, у которого этот эффект достигает 75%. Последнее требует быстрого введения начальной дозы, чтобы достичь высокой концентрации свободной фракции препарата и быстрой индукции наркоза.

Все препараты этой группы метаболизируются печенью, а метаболиты выводятся почками. Медленный метаболизм тиопентала натрия и его способность к депонированию в жировой ткани и мышцах обусловливают легкость развития кумуляции, что сопровождается длительной анестезией, развитием нежелательных эффектов и является серьезным осложнением послеоперационного периода. Водорастворимый фенол пропофол при повторных инъекциях или продолжительной инфузии не кумулирует.

Нежелательные действия

А. Ингаляционные анестетики

В большей или меньшей степени все ингаляционные анестетики обладают системными эффектами, которые наименее выражены у динитрогена оксида. Однако при определенных клинических ситуациях возможно развитие кардиодепрессивного и некоторых других нежелательных действий этого анестетика.

Анестетики-летучие жидкости (табл. 16.3) снижают АД, но если при использовании галотана и, в меньшей степени, энфлурана это происходит за счет падения сердечного выброса (значительное снижение сократимости миокарда), то изофлуран вызывает уменьшение ОПСС (кардиодепрессивный эффект у него выражен в меньшей степени).

Снижение сократимости миокарда пропорционально дозе анестетика. Стимулирующее действие операции, гиперкапния уменьшают кардиодепрессивное действие этих препаратов.

Галотан вызывает брадикардию, у энфлурана этот эффект менее выражен, а на фоне применения изофлурана развивается тахикардия.

Наименее активно влияющий на сердечно-сосудистую систему динитроген оксид вызывает симпатическую стимуляцию, которая может уменьшить кардиодепрессивное действие других анестетиков. Так, сочетание галотана и динитрогена оксида вызывает меньшую миокардиальную депрессию, чем анестезия только галотаном.

Галотан сенсибилизирует миокард к действию катехоламинов, что может проявляться желудочковыми аритмиями, особенно у больных с ИБС, при сочетанном применении с симпатомиметиками или при исходном повышении уровня катехоламинов, например, у

пациентов с феохромоцитомой.

Таблица 16.3. Нежелательные эффекты ингаляционных анестетиков - летучих жидкостей.

Ингаляционные анестетики понижают сопротивление сосудов мозга и увеличивают мозговой кровоток и внутричерепное давление. Этот эффект наиболее выражен у галотана и наименее – у динитрогена оксида.

В отличие от динитрогена оксида другие ингаляционные анестетики снижают объем дыхания и повышают его частоту, в результате чего уменьшается легочная вентиляция и возрастает парциальное давление углекислого газа. Этот эффект наиболее выражен у изофлурана и энфлурана. ИВЛ нивелирует отрицательное действие ингаляционного анестетика на дыхание. При длительном наркозе в дыхательных путях накапливается слизь

(угроза развития ателектазов и пневмонии). Энфлуран и изофлуран раздражают дыхательные

пути, что в первом случае может вызвать кратковременное прекращение дыхания с замедлением индукции наркоза, а во втором – ларингоспазм.

Ингаляционные анестетики негативно влияют на печеночный и почечный кровоток.

Ингаляционные анестетики способны вызвать ряд универсальных синдромов,

являющихся грозным осложнением их применения:

Злокачественная гипертермия. Редко наблюдаемый генетически обусловленный гиперметаболический синдром (катаболизм в мышцах), проявляющийся гипертермией,

мышечной ригидностью, которая возникает, несмотря на применение миорелаксантов, а

также тахикардией, артериальной гипертензией, ацидозом, гиперкалиемией,

миоглобинурией, олигурией. Лечение включает в себя немедленное прекращение подачи анестетика (смену препарата, наркозного аппарата и скорейшее завершение операции) и

симптоматическую терапию (борьбу с гипертермией, ацидозом, электролитными нарушениями и т. п.). Специфическим средством борьбы служит блокатор высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума – дантролен, который в настоящее время в нашей стране не зарегистрирован, что вынуждает ограничиваться применением симптоматических средств.

Гепатотоксичность. Осложнения со стороны печени отмечаются в 1 из 35000–40000

случаев анестезии галотаном, а частота острого некроза печени составляет 1 случай на

250000-300000 галотановых наркозов. Однако исследования, анализировавшие большой клинический материал, в частности в рамках программы «Национальное исследование галотана в США» не показали более частого поражения печени при использовании галотана по сравнению с другими ингаляционными анестетиками. Вероятно, гепатотоксическое действие имеет место у пациентов с генетическим дефектом мембраны гепатоцитов,

делающим их чувствительными к повреждающему действию галотана.

Факторы риска развития гепатотоксического действия:

-Заболевания печени в анамнезе.

-Лихорадка, желтуха, транзиторное повышение активности печеночных ферментов,

наблюдавшиеся при предшествующей анестезии с использованием галотана.

-Повторное применение галотана менее чем через 3 месяца после предыдущего

использования.

Нефротоксичность. Неорганический фтор, высвобождающийся при биотрансформации фторсодержащих анестетиков, при достижении концентрации 50

мкмоль/л и более может вызывать повреждение почек с развитием острой почечной недостаточности. Несмотря на то, что нефротоксическое действие описано только после

метоксифлуранового наркоза, пациенты с заболеванием почек в анамнезе относятся к группе риска для всех фторобразующих анестетиков.

Гематотоксичность. При длительном воздействии динитрогена оксида в условиях недостаточной вентиляции описано развитие мегалобластной анемии, в частности, у

работников операционных (окисление динитрогеном оксидом кобальта в молекуле цианокобаламина).

Б. Неингаляционные анестетики Диспептический синдром в виде тошноты, реже – рвоты может развиться при

применении любого неингаляционного средства для наркоза (реже всех тошноту и рвоту вызывает пропофол). Развиваясь в период пробуждения, диспептический синдром часто сочетается с головной болью.

Угнетение дыхательного и вазомоторного центров вплоть до апноэ и коллапса наиболее характерна для передозировки неингаляционных анестетиков. Тем не менее, и в терапевтических дозах барбитураты угнетают дыхательный и сосудодвигательный центры,

способствуют снижению ударного и минутного объемов сердца и АД, а пропофол понижает ОПСС, ЧСС, сердечный выброс и АД, может вызвать брадикардию и кратковременное апноэ.

Местнораздражающее действие с развитием повреждения тканей в месте инъекции,

флебита, тромбоза, тромбофлебита наиболее характерно для тиопентала натрия и пропофола.

Бронхоспастический синдром может развиться во время или после проведения наркоза тиопенталом натрием, пропофолом.

Аллергические реакции вплоть до анафилаксии наиболее характерны для гексобарбитала, пропофола.

Барбитураты и пропофол вызывают возбуждение блуждающего нерва.

При применении кетамина отмечается повышение симпатической активности, что проявляется возрастанием уровня адреналина и норадреналина в плазме крови, увеличением ЧСС, сердечного выброса и некоторым повышением АД. Возможны спазм жевательной мускулатуры, саливация. Могут возникать непроизвольные мышечные подергивания.

Кетамин повышает потребность мозга в кислороде и мозговой кровоток, поэтому его не применяют у пациентов с повышенным внутричерепным давлением. После применения кетамина возможны нарушение ориентации, галлюцинации, ночные кошмары, в более отдаленном периоде – депрессии. Премедикация бензодиазепинами уменьшает выраженность этих эффектов.

В дозах, превышающих рекомендуемые, пропофол способен подавлять синтез гормонов коры надпочечников.

На фоне применения тиопентала натрия возможны ларингоспазм, обильная секреция слизи; снижаются печеночный кровоток и гломерулярная фильтрация.

Лекарственные взаимодействия

Несмотря на однотипный механизм действия и близкие фармакодинамические эффекты, общие анестетики по-разному взаимодействуют с отдельными лекарствами. При этом взаимодействие может развиваться как во время наркоза, так и при выходе из него.

А. Ингаляционные анестетики – см. таблицу 16.4.

Таблица 16.4. Лекарственные взаимодействия ингаляционных анестетиков.

Б. Неингаляционные анестетики.

Тиопентал натрий. При совместном применении с другими анестетиками,

антидепрессантами, противосудорожными, седативными, снотворными препаратами,

опиоидными анальгетиками усиливается седативное, кардиодепрессивное, гипотензивное действие и повышается риск угнетения дыхания. При комбинации с гипотензивными препаратами возрастает риск развития гипотензии.

Гексобарбитал. При одновременном применении с другими средствами,

угнетающими ЦНС (как и у прочих барбитуратов), возможна значительная суммация депрессивного влияния на ЦНС.

Кетамин. Усиливает миорелаксацию, вызванную тубокурарином и дитилином. У

пациентов, получающих йодсодержащие препараты и гормоны щитовидной железы,

возрастает риск развития артериальной гипертензии и тахикардии.

Пропофол. Препараты, уменьшающие ЧСС, усиливают риск развития выраженной брадикардии, опиоидные анальгетики – риск развития апноэ. Фармацевтически несовместим с инфузионными растворами других лекарственных средств.

Клинические особенности применения анестетиков

А. Ингаляционные анестетики

Кроме способности вызывать наркоз, общие анестетики обладают еще некоторыми свойствами, которые могут использоваться в терапевтических целях. Так, галотан вызывает бронходилатацию, что используют при угрожающем жизни приступе бронхиальной астмы.

Галотан, изофлуран, энфлуран вызывают расслабление мускулатуры матки, тогда как дигидроген оксид не влияет на ее тонус.

Однако чаще дополнительные свойства анестетиков служат противопоказаниями к их применению (табл. 16.5).

Таблица 16.5. Противопоказания к применению ингаляционных анестетиков.

С особой осторожностью следует применять ингаляционные анестетики у пациентов

групп риска:

-Возраст старше 60 лет.

-Заболевания печени и почек.

-Порфирия.

-Эпилепсия или судорожные припадки в анамнезе.

-Нарушения ритма и проводимости.

-Застойная сердечная недостаточность.

-Гиповолемия.

-Черепно-мозговая травма, внутричерепные опухоли, повышение внутричерепного давления.

-ХОБЛ, эмфизема легких.

-Применение препаратов, с которыми взаимодействуют общие анестетики.

-Факторы риска гепатотоксического действия (см. выше).

-Дефицит витамина B12 (при применении динитрогена оксида).

Применение при беременности. У беременных, подвергавшихся оперативному

вмешательству и анестезии по поводу сопутствующего заболевания, повышен риск

прерывания беременности, однако неясно, что служит этому причиной – само заболевание,

операция, анестезия или же сочетание всех факторов.

В первом триместре и в период родов противопоказан галотан. На протяжении всей беременности противопоказан энфлуран. Изофлуран нельзя использовать при абортах

(угроза усиления кровотечений).

В третьем триместре применение ингаляционных анестетиков может вызвать угнетение дыхания у новорожденного. Динитрогена оксид ингибирует В12-зависимые ферменты, участвующие в синтезе ДНК, и у беременных назначается с осторожностью.

Применение при лактации. Энфлуран противопоказан при кормлении грудью.

Галотан проникает в материнское молоко, однако прямых указаний на то, что при лактации его применять нельзя не имеется.

Применение у детей динитрогена оксида, галотана, энфлурана, изофлурана допустимо при тщательном мониторировании частоты и глубины дыхания, пульса, АД, рефлексов.

Б. Ненгаляционные анестетики

При внутривенном введении средств для наркоза анестезия развивается очень быстро и носит кратковременный характер. Поэтому неингаляционные анестетики используются при кратковременных манипуляциях, в качестве средств для вводного наркоза или в комбинации с ингаляционными анестетиками при более длительных вмешательствах.

Некоторые из этих препаратов, например барбитураты, пропофол вызывают глубокий сон, угнетая сознание, но не обладают собственно анальгетическим эффектом. Барбитураты вызывают отчетливую миорелаксацию. У них, особенно у тиопентала натрия, имеется выраженная противосудорожная активность и способность понижать метаболизм в клетках головного мозга, потребление ими глюкозы и кислорода.

Таблица 16.6. Противопоказания к применению неингаляционных анестетиков.