Клиническая фармакология для стоматологов

возможность быстрого получения библиографических данных о статьях на заданную тему, что практически нельзя сделать вручную;

охват около 70-80% всех журнальных публикаций по интересующей теме;

возможность быстро сориентироваться в интересующей проблеме по рефератам статей (abstract);

быстрота поиска и сохранения данных; возможность связаться с авторами оригинальной статьи.

В случае описанного примера библиографический поиск может быть проведен по

следующим ключевым словам: «Histamine H1 Antagonists» AND «Hypersensitivity,

Immediate» AND «Anesthetics, Local» AND «Clinical Trials». В результате такого поиска в

базе данных MEDLINE ни одной публикации найдено не было. Следовательно, не

существует доказательств, позволяющих считать, что предварительное введение

дифенгидрамина может предупредить развитие анафилактических реакций.

Анализ результатов исследований (публикаций)

В результате поиска в библиографических базах данных часто удается найти

достаточно много публикаций; выводы их нередко противоречат друг другу, а качество

работ может существенно различаться. Поэтому крайне важно уметь отбирать публикации,

оценивать их качество и объективность. Для оценки качества исследований используют

шкалу доказательств (рис. 1).

Рис. 11.1. Иерархия доказательности в биомедицинских исследованиях

Сегодня наивысшая степень доказательности приписывается мета-анализу (см.) и

рандомизированным (см.) клиническим исследованиям. Мнения экспертов и клинический

опыт занимают в представленной иерархической лестнице низшую ступень.

Поскольку в разбираемом примере не было найдено ни одной работы, посвященной

интересующей теме, и, соответственно, анализировать нечего, для иллюстрации анализа

результатов исследований (публикаций) можно рассмотреть еще один пример.

Пример 11.2.

Врач-стоматолог диагностировал у взрослого пациента острый одонтогенный синусит (гайморит). Возникла необходимость назначения антибактериального препарата. В одном из последних руководств имелась рекомендация по назначению при данной патологии цефалоспорина II поколения цефуроксима аксетила. Однако врач решил убедиться, существуют ли более эффективные и безопасные антибиотики, которые можно применить в данной клинической ситуации.

Как уже указывалось, поиск ответа на клинический вопрос следует начинать с формулировки этого вопроса. В данном случае она может выглядеть следующим образом: «Какова частота клинического, бактериологического излечения и нежелательных эффектов

(исход) у взрослых пациентов с острым одонтогенным синуситом (клиническая ситуация),

получающих цефуроксим аксетил (вмешательство), по сравнению с результатами применения других антибиотиков (сравниваемое вмешательство)». Поиск в базе данных

MEDLINE позволил выявить 9 публикаций. Следующим шагом является отсев

исследований, не отвечающих на интересующий клинический вопрос. После

исключения исследований, в которых изучались либо не цефуроксим аксетил, либо не

острый максиллярный синусит, остается 6 исследований (табл. 11.1).

Таблица 11.1. Обобщенные результаты поиска по запросу в базе данных MEDLINE о сравнении эффективности и безопасности цефуроксима аксетила и других антибиотиков при остром одонтогенном синусите.

Следующим обязательным шагом является отсев исследований с низким уровнем

доказательности (низким методологическим качеством). Для того чтобы оценить исследование, нужно сравнить его с неким «золотым стандартом». Главные требования к исследованию, которое можно отнести к такому «золотому стандарту» и смело использовать его выводы в клинической практике, перечислены ниже:

наличие группы сравнения – группы пациентов, полностью идентичной основной группе, но получающей в качестве терапии либо препарат сравнения, либо плацебо;

проспективность исследования, т. е. группы больных формируют специально до начала исследования и целенаправленно отслеживают;

случайное распределение пациентов между основной группой и группой сравнения, т.е. исследование должно быть рандомизированным, что позволяет снизить риск наличия различий между сравниваемыми группами;

«ослепление», т. е. исследование, при котором пациент (простое слепое) или и пациент, и врач (двойное слепое) не знают, какой препарат получает пациент;

сопоставимость групп по сопутствующей терапии, т. е. пациенты в группе исследования и контроля должны получать одинаковое сопутствующее лечение, за

исключением изучаемого препарата.

Применяя эти критерии к результатам проведенного поиска, следует из последующего анализа исключить работу A.Sydnor, 1989, в которой не проводилась рандомизация. На основании оставшихся после отсеивания исследований можно сделать следующие выводы:

Не выявлено достоверных различий в клинической эффективности между цефуроксимом аксетилом и моксифлоксацином, ципрофлоксацином и кларитромицином.

Из антибиотиков, эквивалентных по эффективности цефуроксиму аксетилу,

частота нежелательных эффектов при приеме моксифлоксацина достоверно выше,

чем при применении цефуроксима аксетила.

Формулировка этих выводов не должна была вызвать никаких затруднений; они напрямую вытекают из результатов исследований, представленных в таблице 1. Несколько более сложной оказалась попытка сравнить эффективность и безопасность цефуроксима аксетила и амоксициллина/клавуланата, так как в двух найденных исследованиях (D.Henry,

1999 и A.Camacho, 1992) выводы расходятся. Как правильно сделать вывод в данной ситуации?

Отношение к этим исследованиям и окончательное суждение будут полностью зависеть от их методологического качества (рис.11.2).

Рис. 11.2. Алгоритм анализа нескольких исследований с различающимися результатами

Для того чтобы оценить качество исследований, сведения о них можно свести в таблицу (табл. 11.2).

Таблица 11.2. Оценка качества двух исследований, сравнивающих цефуроксим аксетил и Амоксициллин/клавуланат.

Из таблицы видно, что оба исследования характеризуются достаточно высоким методологическим качеством, причем тот факт, что исследование A.Camacho, 1992, не является двойным слепым, не должен являться поводом для его игнорирования. Учитывая,

что исследования посвящены одному и тому же заболеванию, имеют сходный дизайн и критерии оценки исходов, можно использовать процедуры мета-анализа для объединения количественных данных, полученных в эти исследования. Так как данные обоих исследований в части изучения безопасности совпадают (цефуроксим/аксетил достоверно реже вызывает нежелательные эффекты, чем амоксициллин/клавуланат), мета-анализ имеет смысл проводить только для результатов эффективности. Результат этого мета-анализа,

выполненного в программе ReviewManager 4.2, представлен не рисунке 11.3.

Во втором и третьем столбцах приведены частота (n/N) соответствующих эффектов применения цефуроксима и амоксицилина клавуланата. Вертикальная линия схематически означает одинаковый эффект исследуемых средств. Как известно, для медико-биологических исследований достаточным уровнем достоверности считается 95%. То есть, результаты исследования считаются достоверными, если вероятность того, что выявленная в наблюдавшейся выборке закономерность будет наблюдаться в генеральной совокупности,

составляет 95%. Для такого вывода по анализируемым исследованиям, нужно, чтобы схематическое изображение их результатов располагалось в стороне от вертикальной линии.

Эти результаты изображены квадратами с горизонтальными линиями, причем последние характеризуют разброс данных в каждом исследовании – чем линии короче, тем результаты достовернее. Если горизонтальная линия пересекается с вертикалью, значит, в данном исследовании не было выявлено превосходства одного средства над другим. Суммарный результат анализа обоих испытаний изображен в виде ромба. Его расположение слева от вертикальной линии означало бы преимущество экспериментального средства. Если бы последний уступал контрольному методу, большинство горизонтальных линий и ромб лежали бы справа.

Так как ромб, отражающий результат мета-анализа, пересекает вертикальную линию,

можно утверждать, что при лечении острого одонтогенного синусита достоверные различия в клинической эффективности цефуроксима аксетила и амоксициллина клавуланата отсутствуют.

Рис. 11.3. Результаты мета-анализа двух исследований, посвященных сравнению эффективности цефуроксима аксетила и амоксициллина клавуланата при лечении острого одонтогенного синусита.

(ДИ – доверительный интервал, ОШ – отношение шансов, n - количество пациентов в группе с наличием ожидаемого исхода, N – общее число пациентов в группе)

Вторичные источники доказательной информации

Алгоритм самостоятельного поиска и оценки результатов исследований, описанный в предыдущих разделах главы, является одной из лучших возможностей найти доказательства по интересующей проблеме, но, как правило, неосуществимым для практических врачей.

Дело в том, что для ответа на некоторые клинические вопросы необходимо проанализировать десятки, а иногда и сотни публикаций, что требует значительной затраты времени. Кроме того, для эффективного поиска, оценки и анализа публикаций необходимы серьезные знания в области клинической эпидемиологии, статистики и информатики.

Существует ли какой-либо приемлемый альтернативный вариант? Таким вариантом в

настоящее время считается использование вторичных информационных ресурсов по доказательной медицине.

Под вторичными информационными ресурсами подразумеваются периодические источники на бумажных (журналы, брошюры) или электронных (CD) носителях, базы данных, Интернет-сайты, где опытными специалистами уже проанализировано множество статей, проведены отбор и анализ оригинальных исследований, и на основании этого созданы систематические обзоры. Эта выполненная специалистами работа позволяет, с

одной стороны, снизить до минимума предвзятость и исключить ошибки, а с другой стороны, предоставить врачам доказательную информацию в доступной, сжатой форме.

Одним из наиболее известных вторичных источников доказательной информации является Кохрейновская электронная библиотека, которая распространяется на компакт-

дисках, и через Интернет. Наполнением базы данных занимается всемирное Кохрейновское Сотрудничество врачей (названо так в честь английского эпидемиолога А. Кохрейна,

впервые сформулировавшего концепцию мета-анализа). К настоящему времени подготовлено более 3000 обзоров по всем областям медицины. Кохрейновское Сотрудничество формирует также базу данных, включающую рефераты публикаций о контролируемых и рандомизированных клинических испытаниях, отвечающих современным стандартам качества их проведения. Таким образом, подготавливается еще один вторичный информационный продукт, освобождающий врача от необходимости критической оценки большого количества публикаций и представляющий уже «отфильтрованные» исследования.

Источников на русском языке, пока не так много. К ним можно отнести

«Международный журнал медицинской практики». Журнал публикует структурированные рефераты ключевых клинических и эпидемиологических исследований с комментариями,

клинические рекомендации, статьи по методологии проведения клинических и аналитических исследований, биомедицинской статистике.

Еще одним важным источником доказательной информации на русском языке является ежегодный справочник «Доказательная медицина». Это новый переводной ежегодный справочник, издаваемый в оригинале ("Clinical Evidence") в Великобритании уже четвертый год. Он переведен на все основные языки мира и в дополнение к лекарственному формуляру (см.) составляет основу принятия клинических решений уже не только британских, но и многих других врачей в англоязычном мире.

Глава 12 Фармакоэпидемиология

Фармакоэпидемиология – дисциплина, изучающая применение лекарств и их эффекты на уровне популяций или больших групп людей с целью обеспечения рационального применения наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств.

Она возникла в 60-х годах ХХ столетия на стыке двух наук: клинической фармакологии и эпидемиологии, позаимствовав у первой цели, а у второй – методы исследования.

Интерес к фармакоэпидемиологическим методам исследования связан с определенными ограничениями в технологии проведения рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности лекарственных средств. В

последних, как правило, не участвуют дети, беременные, пожилые, часто не учитывается влияние сопутствующих заболеваний, прием других препаратов. Кроме того, рамки рандомизированных клинических исследований не позволяют выявлять редкие, отсроченные эффекты лекарств.

Параллельно с ростом интереса к лекарственной безопасности внимание общественности стала привлекать проблема качества применения лекарств. В 60-х годах появились первые исследования, изучавшие “модели” применения лекарственных средств с точки зрения не только медицинских, но и социальных и экономических последствий.

Задачи фармакоэпидемиологических исследований.

Потребность в проведении фармакоэпидемиологических исследований, как правило,

возникает после регистрации лекарственного средства и связана с необходимостью определения соотношения польза/риск при применении препарата в реальной клинической практике. Основными задачами фармакоэпидемиологических исследований являются:

уточнение представлений об эффективности лекарственного средства, полученных в ходе рандомизированных клинических исследований;

выявление новых, ранее неизвестных эффектов лекарственного средства (как благоприятных, так и нежелательных);

оценка частоты (риска) развития выявленных эффектов в популяции;

изучение существующих “моделей” использования лекарственных средств как в медицинской практике, так и в обществе с целью разработки мероприятий по улучшению фармакотерапии.

Методы фармакоэпидемиологических исследований.

Фармакоэпидемиологические исследования, как правило, являются не экспериментальными. Они могут быть описательными или аналитическими, а по отношению времени изучения явления к моменту его развития – проспективными, ретроспективными и одномоментными.

Описательные исследования.

Описание случая – сообщение об отдельном клиническом наблюдении, в ходе которого отмечено, например, появление у пациента тех или иных симптомов (чаще нежелательных) после приема некоторого препарата. Из всех эпидемиологических методов считается наименее достоверным, так как не позволяет установить причинно-следственную связь симптомов с приемом лекарства. Однако, описание случая является источником научных гипотез и предпосылкой для проведения дальнейших фармакоэпидемиологических исследований.

Исследование серии случаев – сообщение о группе сходных клинических наблюдений (исходов) у пациентов, принимавших определенный препарат. Наличие серии одинаковых случаев повышает вероятность связи явления с приемом соответствующего лекарства. В то же время, отсутствие контрольной группы не позволяет подтвердить достоверность этой связи.

Аналитические исследования.

В отличие от описательных аналитические исследования предусматривают наличие группы сравнения (контролируемые исследования), что позволяет выявить и оценить связь между применением лекарственного препарата и определенными социально-значимыми явлениями (заболеваемость, смертность, развитие нежелательных эффектов и т.п.)

1. Исследования “случай-контроль” являются ретроспективными. Они наиболее распространены среди фармакоэпидемиологических исследований. В процессе их проведения группу пациентов с уже развившимся исходом (симптомом, заболеванием,

нежелательным действием) сравнивают с контрольной группой, не имеющей данного исхода; и оценивают при этом частоту приема соответствующего препарата в каждой из групп. Относительный риск, связанный с воздействием лекарства, оценивается путем определения отношения шансов.

2. Когортные исследования считаются «золотым стандартом» эпидемиологических исследований. Они заключаются в том, что отобранная группа (когорта) пациентов,

использующая определенный вид лечения, прослеживается до развития интересующего исхода. Такие исследования могут проспективными – когорты составляются в настоящем

времени и наблюдаются в будущем («параллельное когортное исследование») или ретроспективными – когорты выделяются по архивным данным и прослеживаются до настоящего времени («историческое когортное исследование»). В дальнейшем оценивается частота развития и относительный риск данного исхода в группе, получавшей лечение, по сравнению с контрольной группой. Эти исследования являются наиболее дорогостоящими и трудоемкими, требуют большой выборки и, как правило, длительного периода наблюдения.

Исследования использования лекарственных средств.

Оценка использования лекарственных средств посвящена количественным и качественным аспектам применения лекарств в обществе с точки зрения медицинских,

социальных и экономических последствий. Объектом в качественных исследованиях обычно являются дорогостоящие или часто применяющиеся препараты, а также средства с узким терапевтическим диапазоном или группы лекарств с высокой частотой нерациональных назначений.

Обзор потребления лекарственных средств предназначен для анализа обоснованности и адекватности применения лекарств. Критериями оценки в обзоре потребления лекарств служат: показания к назначению, рациональность выбора препаратов и режима их применения, необходимость клинического и/или лабораторного мониторинга лекарственной терапии, наличие эквивалентных по эффективности препаратов с лучшим профилем безопасности. В качестве примера можно привести исследование, проведенное в Англии в 1999 г. Было проанализировано более 17000 назначений антимикробных препаратов, выполненных стоматологами из 10 различных регионов. Наиболее часто во всех регионах назначались амоксициллин и метронидазол, однако наблюдались существенные различия в режиме и длительности их применения. При этом не соответствовали рекомендациям, содержащимся в Национальном британском формуляре, 44% назначений амоксициллина, 33% назначений метронидазола; не соответствовали также 87% назначений феноксиметилпенициллина и 42% назначений эритромицина.

Исследования/обзоры потребления лекарств позволяют получить количественные данные об использовании лекарственных препаратов на разных уровнях (ЛПУ, регион,

государство). Для стандартизации исследований потребления лекарств разработана концепция DDD (Defined Daily Dose – Установленная Суточная Доза) – средняя поддерживающая доза лекарственного препарата при использовании его по основному показанию у взрослых. Данные о потреблении лекарств обычно представляют как количество DDD на 1000 жителей в день или количество DDD на 1 жителя в год (для

средств, применяющихся короткими курсами). Для стационаров потребление лекарств рассчитывается в виде количества DDD на 100 койко-дней.

Исследования потребления лекарственных средств используются для выявления чрезмерного или, наоборот, недостаточного использования лекарств. Эти исследования служат хорошим инструментом для контроля эффективности программ (см. ниже) по улучшению качества лекарственной терапии. Данные о потреблении лекарственных препаратов позволяют получить представление о распространенности ряда хронических заболеваний, определить перспективы производства и приоритетные направления продвижения лекарств на рынок; в сочетании с информацией об исходах лечения они широко используются в аналитических исследованиях.

Программа использования лекарственных средств (см. также Главу 14)

представляет собой долгосрочный проект, состоящий из нескольких этапов: а) сбор, анализ и интерпретация данных об использовании лекарств, б) разработка комплексной программы по улучшению качества их использования (обучение врачей, образовательные программы для пациентов и т.п.), в) контроль эффективности проведенных мероприятий путем повторного анализа данных об использовании лекарственных средств.