Клиническая фармакология для стоматологов

Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 ч после приема внутрь.

Быстро метаболизируется и выводится из организма. Период полувыведения составляет около 2 ч.

Широко используется в качестве анальгетика как в стоматологии, так и в других областях медицины, в том числе для безрецептурного отпуска.

Лорноксикам (ксефокам) – таблетки 0,004 и 0,008 г; порошок для приготовления раствора для инъекций (флаконы) 0,008 г в комплекте с растворителем.

Представитель группы оксикамов. Обладает выраженным анальгезирующим и противовоспалительным действием. Одним из возможных механизмов обезболивающего эффекта является повышение уровня -эндорфинов в ЦНС. Лорноксикам менее гастротоксичен, чем оксикамы “первого поколения” (пироксикам). представляет собой нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) с выраженным анальгетическим действием. В основе механизма действия лорноксикама лежит угнетение синтеза простагландинов вследствие сбалансированного угнетения активности изоферментов циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2. Угнетение активности циклоооксигеназ не вызывает увеличения выработки лейкотриенов. Лорноксикам не обладает опиатоподобным действием на центральную нервную систему и поэтому не угнетает дыхание, а также не вызывает запоров и миотического эффекта.

Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Пища на 20% снижает биодоступность лорноксикама. Максимальные концентрации в плазме крови отмечаются через 1-2 часа после приема внутрь и через 15 минут после внутримышечного введения.

Период полувыведения – 3-5 часов.

Может использоваться при болях различной локализации, в том числе в стоматологии. Эффективность и безопасность препарата у детей до 18 лет не изучена.

Кеторолак (кеталгин, кетанов, кеторол) – таблетки 0,01 г; раствор для инъекций

(ампулы, шприцы) 3% 1 мл. Применяется при болевом синдроме умеренной и сильной степени (послеоперационная боль, травмы).

Обладает мощным анальгезирующим эффектом, по степени которого он превосходит многие другие НПВС и приближается к опиоидам (30 мг кеторолака, введенного внутримышечно, примерно эквивалентны 12 мг морфина).

Практически полностью и быстро всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация в крови развивается через 35 мин после приема внутрь и через 50 мин после введения внутримышечно. Период полувыведения - 5-6 ч.

Из нежелательных реакций наиболее часто отмечаются гастротоксичность и повышенная кровоточивость, обусловленная антиагрегационным действием кеторолака. В

этой связи курс назначения препарата не должен превышать 7 дней, а использование у пожилых необходимо ограничивать.

В стоматологии кеторолак может использоваться для быстрого купирования послеоперационного болевого синдрома. Используется также при болях другой локализации.

При тяжелом болевом синдроме можно комбинировать с опиоидными анальгетиками, что позволяет снизить дозу последних. Нельзя применять кеторолак для премедикации и поддерживающей анестезии во время операций. Эффективность и безопасность у детей до 16

лет не установлена.

Кетопрофен (артрозилен, кетонал, оки, орувель) – таблетки 0,1 г; таблетки замедленного высвобождения (ретард) 0,15 г, 0,2 г; капсулы 0,05 г; капсулы пролонгированные 0,32 г; суппозитории 0,1 г; гранулят (пакетики) 0,08 г; раствор для инъекций (ампулы) 5% и 8% 2 мл; раствор для полоскания (флакон с дозатором-

впрыскивателем) 150 мл: 0,16 г/10 мл; гель (тубы) для наружного применения 2,5%, 30 и 60

г.

Мелоксикам (мовалис) – таблетки 0,0075 г и 0,015 г; суппозитории 0,015 г.

Парацетамол (панадол, калпол, эффералган) – таблетки 0,5 г; таблетки растворимые

0,5 г; раствор и суспензия для приема внутрь (флаконы) 70 и 100 мл: 0,12 г/5мл;

суппозитории ректальные 0,05, 0,1, 0,125, 0,25, 0,5 г.

Холина салицилат (мундизал гель, холисал) – гель для обработки полости рта (тубы) 8 г, 10 г: 0,871 г холина салицилата + цеталкониум хлорид (антисептик)/1 г. Применяют 3–4

раза в день перед приемом пищи и перед сном. Гель в количестве 1 см для взрослых и детей старше 2 лет и в количестве 0,5 см для детей от 4 мес. до 2 лет осторожно втирается в пораженный участок слизистой. При заболеваниях пародонта препарат вводится в десневые карманы 1–2 раза в сутки. Возможно чувство жжения в месте аппликации. Только незначительная часть введенной дозы всасывается со слизистой оболочки полости рта и проглатывается со слюной, однако при значительной передозировке возможно усиление фармакологических эффектов других противовоспалительных, жаропонижающих и обезболивающих препаратов. Не описано отрицательных эффектов препарата у беременных и при лактации.

Целекоксиб (целебрекс) – капсулы 0,1 и 0,2 г.

Обладают выраженным противовоспалительным и анальгезирующим действием. Так же, как и нимесулид, являются селективными ингибиторами ЦОГ-2, в связи с чем редко

вызывают нежелательные реакции со стороны ЖКТ. Иногда отмечаются головная боль,

головокружение, нарушения сна, сыпи, явления ринита. Нефротоксических реакций не

зарегистрировано.

До настоящего времени применялись только при ревматоидном артрите и

остеоартрозе. Официальных показаний для применения в стоматологии пока нет, хотя в

кратковременном исследовании при послеоперационной зубной боли целекоксиб проявил

высокую анальгетическую активность.

Учитывая перспективность данного направления, в последние годы ведется разработка новых анальгетиков, селективно ингибирующих ЦОГ-2. В частности, проводятся клинические исследования парекоксиба (для парентерального введения) и вальдекоксиба

(для приема внутрь), целью которых является оценка анальгезирующей эффективности этих

препаратов при послеоперационных болях.

Контрольные вопросы

1. Для НПВП правильны все утверждения кроме:

А. снижение повышенной температуры тела Б. анальгезирующий эффект слабее, чем у опиоидов

В. противовоспалительный эффект сильнее, чем у глюкокортикоидов Г. не угнетают дыхательный центр Д. хорошо всасываются в ЖКТ

2. Какие нежелательные эффекты НПВП встречаются наиболее часто?

А. Иммунопатическое.

Б. Гастропатическое и ульцерогенное. В. Ототоксическое.

Г. Нейротоксическое. Д. Кардиодепрессивное.

3. Какое утверждение неправильно относительно НПВП?

А. Быстро всасываются при приеме внутрь.

Б. В значительной степени связываются с белками плазмы. В. Ингибируют ЦОГ.

Г. Разрушаются при первичном прохождении через печень. Д. Обладают ульцерогенным действием.

4. Какой НПВП относится к группе селективных ингибиторов ЦОГ?

А. Ацетилсалициловая кислота. Б. Ибупрофен.

В. Целекоксиб. Г. Диклофенак. Д. Кетопрофен.

5. Какой из перечисленных НПВП обладает наибольшей гематотоксичностью?

А. Ацетилсалициловая кислота.

Б. Метамизол натрий. В. Кетопрофен.

Г. Мелоксикам. Д. Парацетамол.

6. В каких случаях кеторолак должен применяться с особой осторожностью и в уменьшенной

дозе?

А. В пожилом и старческом возрасте. Б. При хроническом бронхите.

В. При ИБС.

Г. При одновременном применении дигоксина. Д. После местной анестезии.

7. Для аспирина правильны все утверждения кроме:

А. дозозависимый эффект Б. может вызывать синдром Рея

В. безопасен у пациентов с бронхиальной астмой Г. повышает риск кровотечения Д. высокая гастротоксичность

8. Какой НПВП используют как антиагрегант?

Е. Ацетилсалициловую кислоту. Ж. Метамизол натрия.

З. Пироксикам.

И. Холина салицилат. К. Ибупрофен.

9. Каким из нижеуказанных эффектов не обладают НПВП?

А. Противовоспалительным. Б. Обезболивающим.

В. Иммунномодулирующим. Г. Жаропонижающим.

Д. Ульцерогенным.

10. Для НПВС характерны все следующие лекарственные взаимодействия кроме

А. седативные препараты усиливают анальгезирующее действие НПВС Б. НПВС ослабляют эффект диуретиков В. НПВС усиливают действие антикоагулянтов

Г. НПВС ослабляют действие пероральных гипогликемических средств Д. антациды ухудшают всасывание НПВС в ЖКТ

Глава 22 Антигистаминные препараты

Группу антигистаминных препаратов составляют средства, предотвращающие развитие эффектов гистамина, путем блокады Н1 рецепторов (Н1-блокаторы или Н1-

антагонисты). Гистамин, этот важнейший медиатор различных физиологических и патологических процессов в организме, был химически синтезирован в 1907 году.

Впоследствии его выделили из тканей животных и человека (Windaus A., Vogt W.). Еще позднее были определены его функции: желудочная секреция, нейромедиаторная функция в ЦНС, аллергические реакции, воспаление и др. Спустя почти 20 лет, в 1936 году, были созданы первые вещества, обладающие антигистаминной активностью (Bovet D., Staub A.). И

уже в 60-е годы доказана гетерогенность рецепторов в организме к гистамину и выделены три их подтипа: Н1, Н2 и Н3, различающиеся по строению, локализации и физиологическим эффектам, возникающим при их активации и блокаде. С этого времени начинается активный период синтеза и клинического тестирования разнообразных антигистаминных препаратов.

Многочисленные исследования показали что гистамин, воздействуя на рецепторы респираторной системы, глаз и кожи, вызывает характерные симптомы аллергии, а

антигистаминные препараты, селективно блокирующие Н1-тип рецепторов, способны их предотвращать и купировать. В данной главе рассматриваются именно такие средства,

которые носят общеупотребительное название антигистаминные препараты или антигистамины.

Показания к применению в стоматологии:

купирование острых аллергических реакций легкой степени;

профилактика и лечение хронических рецидивирующих аллергических

заболеваний.

Классификация антигистаминных препаратов. В зависимости от степени селективности и выраженности сродства к Н1 рецепторам, длительности блокады,

особенностей фармакокинетики и нежелательных действий выделяют три поколения антигистаминных препаратов (табл. 22.1). Препараты первого поколения принято также называть седативными (по доминирующему нежелательному эффекту) в отличие от неседативных препаратов второй генерации. В настоящее время принято выделять и третье поколение: к нему относятся принципиально новые средства - активные метаболиты,

обнаруживающие, помимо наивысшей антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и характерного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия.

Кроме того, по химическому строению (в зависимости от Х-связи) антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп (этаноламины, этилендиамины, алкиламины,

производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина).

Таблица 22.1. Антигистаминные препараты

представлено ароматической и/или гетероциклической группой и связано при помощи молекулы азота, кислорода или углерода (Х) с аминогруппой. Ядро определяет выраженность антигистаминной активности и некоторые из свойств вещества. Зная его состав, можно предсказать силу препарата и его эффекты, например способность проникать через гематоэнцефалический барьер.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты.

В большинстве своем Н1-блокаторы являются конкурентными антагонистами гистамина. Исключение составляют терфенадин (в дозах, превышающих терапевтические) и

астемизол (уже в терапевтических дозах), которые очень медленно высвобождаются из связи с Н1 рецепторами и в связи с этим обнаруживают свойства неконкурентных антагонистов.

Блокаторы Н1 рецепторов не способны вытеснить гистамин из уже образовавшейся связи с рецептором, а лишь блокируют свободные, так как обладают меньшим аффинитетом к специфическим рецепторам чем сам гистамин и, следовательно, более эффективно действуют при профилактике аллергических реакций, чем при их купировании.

Антигистаминные препараты обладают разной степенью селективности к разным подтипам гистаминовых рецепторов, однако большинство из них клинически значимо устраняют эффекты гистамина, обусловленные активацией Н1 рецепторов. Влияние на другие подтипы значительно меньше или почти отсутствует.

Многие препараты этой группы, особенно I-го поколения, обладающие наиболее слабым сродством к Н1 рецепторам, способны уже в терапевтических дозах блокировать и рецепторы других физиологических медиаторов (серотониновые, м-холинергические,

адреналовые), что обусловливает целый ряд дополнительных эффектов, в подавляющем большинстве случаев нежелательных. Препараты I-го поколения блокируют также натриевые каналы и за счет этого обладают выраженным местноанестезирующим действием.

Имеются данные, что антигистаминные препараты III-го поколения не только блокируют Н1

рецепторы, но и в какой-то мере являются полифункциональными антиаллергическими средствами, поскольку дополнительно способны стабилизировать тучные клетки,

являющиеся мишенями при аллергии, препятствуя их активации и вовлечению в аллергический процесс.

Основные терапевтические эффекты. Антигистаминные препараты обладают широким спектром терапевтических эффектов, поскольку гистамин является медиатором большого числа реакций в организме человека. Он накапливается и сохраняется в гранулах тучных клеток, базофилах и тромбоцитах и высвобождается из них под действием иммунологических и неиммунологических стимулов. Кроме того, гистамин выступает в роли

нейромедиатора, осуществляющего нейроэндокринный контроль, регуляцию функции сердечно-сосудистой системы, терморегуляцию, процесс возбуждения. К настоящему времени выделены три подтипа рецепторов, чувствительных к гистамину (Н-рецепторы),

активация которых ведет к различным эффектам.

Гистамин является важнейшим медиатором аллергических и анафилактоидных

(псевдоаллергических) реакций. При этих реакциях эффекты гистамина реализуются через действие на Н1-рецепторы. Высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов под влиянием провоцирующих факторов ведет к снижению АД, тахикардии, бронхообструкции,

характерным кожным проявлениям – местным отеком (волдырями), повышением температуры и гиперемией кожи (так называемым «тройным» ответом), кожным зудом. У

беременных женщин, вследствие повышения тонуса мускулатуры матки, возможно прерывание беременности. Кроме гистамина в патогенезе аллергических реакции важную роль играют так же брадикинин, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов и другие медиаторы.

Антигистаминные препараты используются при лечении острых и хронических аллергических заболеваний и псевдоаллергических реакций. За счет блокады Н1-рецепторов они устраняют отек, гипертермию и гиперемию тканей, кожный зуд, сосудистые эффекты,

бронхоспазм. Их способность устранять бронхоспазм, вызванный гистамином, не имеет существенного значения в лечении больных бронхиальной астмой, где в патогенетическом механизме участвуют многие другие медиаторы и биологически активные вещества. Более того, наблюдающееся при применении многих из них сгущение мокроты способно привести к усугублению бронхообструкции.

Сопутствующая блокада не только гистаминовых, но ряд других рецепторов, что наиболее выражено у препаратов I-го поколения, проявляется определенным спектром нежелательных действий в отношении ЦНС, сердечно-сосудистой, мочевыделительной,

пищеварительной систем.

Далее суммированы особенности, характерные для антигистаминов различных поколений:

Антигистаминные препараты первого поколения (седативные).

Выраженное седативное действие, определяется тем, что легко растворяясь в липидах,

хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н1-

рецепторами головного мозга. Возможно, этот эффект складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Степень проявления седативного эффекта первого поколения варьирует у разных препаратов и у разных

пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные

(доксиламин). Редко вместо седатации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). Из-за седативного эффекта большинство лекарств нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Все препараты первого поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.

Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину, может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС.

Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препаратов, наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства обеспечивают эффективность обсуждаемых средств при неаллергическом рините. В то же время они могут усилить обструкцию при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы и привести к инфравезикальной обструкции при аденоме предстательной железы и др.

Противорвотный и противоукачивающий эффект также, вероятно, связаны с центральным холинолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные

(дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) средства уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения.

Ряд Н1-гистаминоблокаторов уменьшает симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина.

Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге.

Антисеротониновый эффект, свойственный прежде всего ципрогептадину,

обусловливает его применение при мигрени.

α1-блокирующий эффект с периферической вазодилятацией, особенно присущий антигистаминным фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления у чувствительных лиц.

Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для большинства антигистаминных средств (возникает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин! Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.

Тахифилаксия: снижение антигистаминной активности при длительном приеме,

подтверждающее необходимость чередования лекарственных средств каждые 2-3

недели.

Антигистаминные препараты первого поколения отличаются от второго поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта.

Многие препараты представлены в парентеральной форме.

Некоторые свойства антигистаминов I поколения из-за особенностей своего действия

применяются при лечении некоторых патологий (мигрень, нарушения сна,

экстрапирамидные расстройства, тревога, укачивание и др.), не связанных с аллергией.

Антигистаминные препараты второго поколения (неседативные). В отличие от

предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, а отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект.

Наиболее общими для них являются следующие свойства.

Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы.

Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может достигаться за счет высокого связывания с белком, кумуляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.

Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата.

Отсутствие тахифилаксии при длительном применении.

Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск возникновения данного