2. Эндометриоз яичников

Наиболее распространенная форма наружного генитального эндометриоза.

Одной из наиболее часто встречающихся форм генитального эндометриоза является эндометриоидное поражение яичников, а эндометриоидные кисты яичников (ЭКЯ) являются одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии в связи с высокой частотой встречаемости (17—44%), выраженной клинической симптоматикой, во многих случаях необходимостью проведения оперативного лечения, склонностью к рецидивированию (от 19,2% до 47%), спайкообразованию, возможностью малигнизации, а также существенным снижением овариального резерва яичников и бесплодием.

Потенциальными факторами, предрасполагающими к эндометриозу, считают генетические аспекты, в том числе эпигенетические изменения в эндометриальных стволовых клетках, предназначенных для формирования различных органов и тканей малого таза с нарушением экспрессии генов, кодирующих стероидогенный фактор 1 (СФ-1) и эстрогеновый рецептор β.

Доказано, что предрасполагающим фактором к развитию генитального эндометриоза, в том числе и кист яичников, можно считать носительство аллеля С и генотипов GC и CC полиморфного варианта G-405C гена VEGF, аллеля А и генотипов GA и АА полиморфного участка G-1154A гена VEGF, аллеля С и генотипов ТС и СС полиморфизма T-604C гена KDR, а также аллеля А и генотипов СА и GА полиморфизма G-735A гена Ang2. В аспекте патогенеза дискутируется влияние окружающей среды, в частности повышенное содержание диоксина в атмосфере, а также и внутренний молекулярный профиль эндометрия.

Среди факторов, обусловливающих развитие и прогрессирование ЭКЯ, выделяют теорию «ретроградной менструации». Другая гипотеза постулирует, что заболевание может развиваться вследствие метаплазии целомических мембран, покрывающих яичники и перитонеум, с формированием типичных эндометриальных желез и стромы или посредством ненормальной миграции мюллеровых протоков в период эмбриогенеза и последующей метаплазии. По мнению ряда авторов, начало заболевания связано с появлением в яичнике железисто-стромального очага, с активным состоянием эпителиального и стромального компонентов. Являясь подобием эндометриальной ткани, он вступает в фазы пролиферации, секреции с последующим расширением желез при скоплении секрета, кровоизлияний, что влечет за собой макрокистозную трансформацию, атрофию эпителия, его постепенную утрату. Хорошая васкуляризация цитогенной стромы, ее участие в циклических процессах определяют возможность кровоизлияний не только в просвет желез, но и в цитогенную строму, что, по совокупности, способствует ее фиброзированию и кистозной трансформации желез. Таким образом, цикличность гормональных изменений, формирует порочный круг: нарушение кровообращения – организация – фиброз – неоангиогенез – нарушение кровообращения. Помимо этого, возникает перифокальный склероз с развитием фиброзной стенки. Тенденция к макрокистозной трансформации при ЭЯ во многом определяется анатомическими особенностями яичника и топографией процесса в самом яичнике. Железисто-стромальные очаги эндометриоиза яичников на начальном этапе развития патологии в большинстве наблюдений выявляются только в корковом слое яичников, но далее по мере прогрессии заболевания и формировании «шоколадной» кисты вовлекается интрамуральный отдел яичника. Прогрессия ЭЯ может протекать по трем направлениям: увеличение образовавшейся кисты при активации эндометриоидных гетеротопий, имеющихся в стенке, развитие новых эндометриоидных гетеротопий за пределами кисты в ткани яичника, особое значение имеет распространение по брюшине малого таза с возможными осложнениями. Многие авторы в качестве предрасполагающего фактора выделяют наличие у пациенток с эндометриозом гормонального дисбаланса с выявлением относительной гиперэстрогении и гиперпролактинемии. В настоящее время большое внимание уделяется иммунологическим нарушениям, участвующим в возникновении, развитии и рецидивировании эндометриоидных кист яичников, в том числе процессам иммунного воспаления и патологическому неоангиогенезу на системном и местном уровне, с увеличением абсолютного количества и активности макрофагов, представляющих клеточный состав перитонеальной жидкости на 85%. Известно, что активированные макрофаги при ЭКЯ продуцируют в большом количестве цитокины (MCP-1, IL-6, IL-8IL-4, TNFα, IL-1, MIG, RANTES и IP-10). Избыточная продукция IL-8 индуцирует апоптоз цитотоксических Т-лимфоцитов, снижая элиминацию эндометриальных клеток, в перитонеуме при ретроградном забросе менструальной крови, а также IL-8 обладает мощным ангиогенным потенциалом, тем самым усиливая ангиогенез. Цитокины IL-1β, IL-2,IL-4, IL-6, TNFα при наличии ЭКЯ каскадно участвуют в формировании провоспалительного иммунного ответа. Так, в ответ на увеличение концентрации IL-1 в перитонеальной жидкости при ЭКЯ макрофаги при непосредственном участии IL-2 секретируют IL-4 и IL-6, которые, в свою очередь, усиливают провоспалительный ответ на местном уровне, что свидетельствует о непосредственном участии указанных цитокинов в развитии данной патологии. Изучению перикисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты при генитальном эндометриозе, в том числе и при эндометриоидных кистах яичника посвящено множество клинических исследований, так как практически при любой патологии и любом неблагоприятном воздействии на организм активируются процессы свободнорадикального окисления, что приводит к накоплению эндотоксинов. Повышение в сыворотке крови содержания продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также увеличение активности ферментов детоксикации активных форм кислорода являются неспецифическими тестами эндотоксикоза. Кислородные радикалы (супероксидный, гидроксильный, пероксидный), образующиеся в ходе воспаления, обладая высокой реакционной способностью, ускоряют процесс перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот, а продукты распада липидов (альдегиды, диальдегиды, эпоксиды) оказывают повреждающее действие на различные структуры клетки, белки, нуклеиновые кислоты и другие структуры. По данным ряда авторов, оксидативный стресс играет значительную роль и в развитии эндометриоза. В многоцентровом исследовании американских ученых, изучавших роль оксидативного стресса в развитии различных заболеваний репродуктивной системы, показано, что наибольшее значение при ЭКЯ имеют увеличение оксида азота,липидных пероксидов и активности NO-синтазы изначительное снижение общей антиоксидантной способности организма и уровня антиоксидантных ферментов наиболее выраженное на местном уровне. Содержимое эндометриоидной кисты является источником оксидативного стресса в липидах за счет прооксидантного действия продуктов распада гемоглобина. Развитие эндометриоидных кист, с одной стороны, приводит к снижению функции тканевого дыхания в пораженном яичнике, а также к снижению отклика продукции радикалов тканью на стимул митохондриального дыхания и циклооксигеназной системы.

Данный вид эндометриоза долгое время может протекать бессимптомно, за счет чего его относят к «упущенным» заболеваниям. Наиболее частым клиническим проявлением является болевой синдром, усиливающиеся во время менструации. Часто наблюдается дисменорея. При перфорации кисты развивается картина «острого живота».

Это определяет особую актуальность вопросов ведения и лечения больных с эндометриоидными кистами яичников в позднем репродуктивном периоде, который характеризуется физиологическим снижением овариального резерва, тем более что на современном этапе возраст желанной беременности вырос и зачастую превышает возраст 35 лет, в связи с чем, часто возникает необходимость использовать методы ВРТ. Кроме того, снижение овариального резерва у этих пациенток в дальнейшем ведет к ухудшению качества жизни в перименопаузальном и менопаузальном периодах (раннее проявление климактерического синдрома, развитие остеопороза и др.)

Присутствующие в тканях яичника клетки иммунной системы являются потенциальными модуляторами функций яичника, и они осуществляют свое регулирующее действие через продукцию цитокинов, изменение концентрации которых, носит циклический характер, в частности, между уровнем половых гормонов и содержанием цитокинов выявляется взаимосвязь.

Известно также, что состояние локального иммунитета при эндометриоидных кистах яичников соответствует компенсированному напряжению и характеризуется изменением состава перитонеальной жидкости в сторону преобладания активированных клеточных элементов и повышения концентрации провоспалительных цитокинов, определяющих патогенетические механизмы прогрессирования заболевания.

Кроме того, любое хирургическое вмешательство при данной патологии приводит к усугублению снижения овариального резерва, так как помимо механического удаления пораженной ткани присутствует термическая коагуляция ткани яичника, которая всегда сопровождается гипоксическими нарушениями, ведущими к деструктивным изменениям ткани яичника их генеративного и эндокринного аппарата, а, следовательно, к снижению овариального резерва. При этом следует учесть, что хирургические вмешательства и обезболивание в 76% случаев приводят к угнетению иммунного ответа. В связи с этим представляет интерес исследование про- и антиоксидантной системы, а также цитокинового профиля у больных с эндометриоидными кистами яичников позднего репродуктивного возраста до и после оперативного лечения в аспекте сохранения овариального резерва. Учитывая все вышеизложенное, особенно актуальна оптимизация терапии с точки зрения сохранения овариального резерва.

Влияние ЭКЯ на овариальный резерв активно обсуждается, но большинство зарубежных и отечественных авторов утверждают, что данное образование, в отличие от других доброкачественных кист негативно влияет на функциональное состояние яичников. Это подтверждается снижением числа антральных фолликулов в пораженном яичнике, дистрофией, склерозом и участками кровоизлияния в строму яичника, ранней активацией развития фолликулов с усилением атрезии фолликулов и апоптоза ооцитов. Предполагают, что основой снижения овариального резерва при ЭКЯ яичника служит «выгорание» ткани яичника (burnout theory). Во внутрифолликулярной среде наблюдается активированный провоспалительный цитокиновый каскад, повышение уровня внутриклеточных свободных радикалов и дисбаланс половых стероидов. Развитие оксидативного стресса приводит к избыточному апоптозу и некрозу примордиальных фолликулов и как следствие снижению овариального резерва.

Предполагают, что негативное влияние на здоровую ткань яичника оказывает содержимое ЭКЯ. Наличие средней концентрации свободного железа, сравнимое с концентрацией железа в ткани карциномы печени, может опосредовать выработку активных форм кислорода (АФК), включающие супероксидный анион, пероксид водорода и гидроксильные радикалы. Выработка АФК превышает способность клеточной антиоксидантной защиты удалять эти токсические вещества, что в итоге формирует каскад цепных реакций, приводящих к повреждению клеток здоровой ткани яичника.

Участие дисбаланса цитокинового каскада в снижении овариального резерва при ЭКЯ, подтверждается наличием в тканях кисты гемосидерин-нагруженных макрофагов, экспрессирующие маркеры «альтернативной активации» с повышением уровней рецепторов к CD206 и CD163 и являются основным источником растворимых факторов воспалительного каскада, членов семейства TGF-β, интерлейкинов IL-1β, IL-6, IL-8, уровень которых при ЭКЯ значительно выше, чем в фолликулярных и серозных кистах, но сходен с таковым при раке яичников. Современный подход к лечению пациентов с ЭКЯ при размерах образования более 4 см заключается в комбинации хирургического удаления кисты, преимущественно путем ее энуклеации в пределах неизмененных тканей, и последующей адъювантой терапии. При этом «золотым стандартом» является использование лапароскопического доступа, хотя вопросы по поводу объема и метода оперативного вмешательства на яичниках еще обсуждаются. Практически однозначно постулируется снижение овариального резерва после хирургического удаления ЭКЯ, что связывают с нейрогенными, микроциркуляторными нарушениями вследствие локального воспаления, активацией апоптоза, усилением оксидативного стресса. Данные процессы в итоге приводят к повреждению фолликулярного аппарата и, как следствие, к овариальной недостаточности. Во многом эти повреждения инициируются необходимостью гемостаза при энуклеации ЭКЯ единый стандарт проведения которого отсутствует. Обсуждается использование биполярной (БПК) или аргоноплазменной коагуляции (АПК), лигатурного гемостаза и применения гемостатического материала.

Практически неоспоримо, что использование БПК максимально и в значительной степени снижает овариальный резерв за счет распространения электрокоагуляции за здоровую ткань яичника, с активным образованием продуктов аутолиза некротизированных тканей, ишемии и ареактивного воспалительного процесса. Применение АПК и лигатурного гемостаза при энуклеации ЭКЯ считается преимущественным.

В некоторых работах обсуждается применение гемостатических материалов на основе оксидируемой целлюлозы при удалении доброкачественных образований, для предупреждения формирования спаек во время лапароскопии по поводу эндометриоза доказана эффективность только окисленной регенерированной целлюлозы, но оригинальных исследований, касающихся степени влияния на овариальный резерв данного метода гемостаза при энуклеации ЭКЯ мы не встретили. неоднозначен вопрос о влиянии на овариальный резерв у пациенток с удаленной ЭКЯ адъювантной терапии в послеоперационном периоде. Предполагается, что своевременное ее начало способствует ускоренной реабилитации, сохранению овариального резерва, улучшению репродуктивного прогноза.

Овариальный резерв — это функциональный запас яичников, который определяет их способность к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой и адекватному ответу на овариальную стимуляцию. Таким образом, овариальный резерв отражает количество находящихся в яичниках фолликулов и напрямую зависит от физиологических и патофизиологических факторов. В числе этих факторов одним из главных является примордиальный пул — количество примордиальных фолликулов в яичниках девочки к моменту окончательного становления менструальной функции, равное в среднем 300 тыс. Понятие овариального резерва стоит отличать от фолликулярного запаса, который включает в себя число фолликулов, но не отражает их функциональное состояние. Стратегический запас ооцитов напрямую отражается на способности женщины к зачатию, поэтому её репродуктивный потенциал во многом зависит именно от овариального резерва. Согласно общепопуляционной статистике, большинство женщин 20–30 лет способны без проблем зачать ребёнка, к 40 годам по-прежнему фертильны только 50% из них, а после 43 лет почти все теряют способность к зачатию, даже если менопауза ещё не наступила — именно в связи с физиологическим ограничением овариального резерва. По данным английских исследователей апоптоз лютеинизированных клеток гранулезы и клеток яйценосного бугорка зависит от возраста женщины. Определено, что частота апоптоза клеток яичника зависит от возраста пациентки и учащается в возрасте старше 31 года. Известно также, что апоптоз гранулезных клеток нормальных яичников связан с дисбалансом между прогестероном и эстрадиолом в фолликулярной жидкости, а также что прогестины влияют на активность некоторых ферментов клеток-мишеней, задействованных в процессах проведения сигнала гибели клеток, модулируя ответ клетки на апоптический сигнал за счет подавления Fas и активности каспазы-3. Отмечается, что при усиление апоптоза и связанной с ним атрезия фолликулов могут отрицательно влиять на фертильность обуславливая патогенез хронической ановуляции и овариальной дисфункции. Исследования о неинвазивных методах оценки овариального резерва стали появляться с конца 80-х гг. и интерес к изучению этого вопроса не только не ослабевает, но и расширяется в связи появлением тех или иных факторов, способных отразить функциональное состояние яичников. На сегодняшний день разработаны несколько подходов к оценке овариального резерва, которые подразделяют на пассивный и функциональный. Пассивный - предполагает использование биохимических и гормональных методов исследования, косвенно оценивающие функциональную активность репродуктивной системы. Инструментальный метод определяет функцию яичника, позволяет визуализировать его архитектонику, наличие фолликулярного аппарата, динамику его развития. В качестве инвазивного метода в настоящее время обсуждается роль биопсии яичников, как метода определения овариального резерва отмечая при этом, что корреляции между уровнем АМГ в сыворотке крови и количеством растущих фолликулов не выявлено.

Однако, несмотря на разночтения в настоящее время существуют следующие общепризнанные биохимические критерии оценки овариального резерва: концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), ингибина В, эстрадиола (Е2), антимюллерова гормона (АМГ), а также ультразвуковые характеристики яичников -число антральных фолликулов, объем яичников, показатели внутрияичникового кровотока, а также динамические тесты: тест с нагрузкой кломифен цитратом (КЦ), тест с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, проба с экзогенным ФСГ.

В общепризнанный мировой стандарт оценки овариального резерва входят три критерия:

1. Определение концентрации антимюллерого гормона в крови;

2. Подсчет количества и оценка диаметра антральных фолликулов при УЗИ;

3. Определение объема яичников методом трансвагинального УЗИ.

Учитывая все эти факторы, овариальный резерв делится на 3 степени:

1) нормальный овариальный резерв: регулярный менструальный цикл — 28—30 дней, уровень ФСГ не более 10 МЕ/л, уровень ингибина В не менее 40 пг/мл, уровень АМГ не менее 1,0 нг/мл, объем яичников не менее 5 см³, число антральных фолликулов не менее 5 в каждом яичнике;

2) сниженный овариальный резерв: укорочение менструального цикла на 2—3 дня, эпизоды повышения уровня ФСГ> 15 МЕ/л, эпизоды снижения ингибина В<40 пг/мл, уровень АМГ < 1,0 нг/мл, объем яичников от 3 до 5 см³, число антральных фолликулов не более 3 в каждом яичнике;

3) крайне низкий овариальный резерв: стойкие нарушения менструального цикла, стойкое повышение ФСГ>15 МЕ/л, стойкое понижение уровня ингибина В<40 пг/мл, уровень АМГ менее 0,01 нг/мл, объем яичников < 3 см³ , число антральных фолликулов не более 2 в каждом яичнике.

Кроме физиологических факторов, овариальный резерв зависит от различных патологических состояний, к которым относятся перенесенные и существующие заболевания, интоксикации и различные ятрогенные состояния (оперативные вмешательства, химиотерапия и радиационное облучение органов малого таза). Одной из распространенных причин снижения овариального резерва являются ЭКЯ.

Существуют очень спорные данные о негативном влиянии эндометриоидной кисты на функциональное состояние яичника, а также врачи до сих пор ведут споры о том, что более губительно сказывается на функции яичников: наличие самой кисты или его оперативное удаление.

Для понимания возможности негативного влияния на здоровую ткань яичника литература последних лет рассматривает этот вопрос с точки зрения содержимого ЭКЯ. В состав эндометриоидного содержимого кист яичников входит свободное железо, что также указывает на то, что природа жидкости в эндометриоидных кистах фактически является старой кровью. При этом, средняя концентрация свободного железа в эндометриоидных кистах сравнима с концентрацией железа, сообщенной в ткани карциномы печени, и является достаточным количеством железа, чтобы вызвать злокачественную трансформацию.