Хронический панкреатит

Указатель описаний ЛС

Хроническим считается панкреатит, при котором морфологические изменения поджелудочной же+ лезы (ПЖ) сохраняются после прекращения воз+ действия этиологического фактора. Основными проявлениями хронического панкреатита являют ся постоянная боль в животе и постоянное сниже ние функции ПЖ.

Цефуроксим

Блокаторы Н27гистаминовых рецепторов:

Фамотидин

Витамины

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол

Гастрозол

Омез

Ромесек

Ультоп

Рабепразол

Париет

Ингибиторы

фосфодиэстразы:

Папаверин

М7холиноблокаторы:

Гиосцина бутилбромид Платифиллин

НПВС:

Метамизол

Парацетамол

(ацетаминофен)

Опиоиды

Трамадол

Препараты

панкреатических

ферментов

Панкреатин

Мезим форте Мезим форте 10000

Панкреатин/желчи

компоненты/гемицеллюлаза

Фестал

Препараты пищеварительных ферментов:

Препараты протеолитических ферментов желудка

Психотропные ЛС

Амитриптилин

Средства для коррекции белоксинтезирующей функции печени:

Альбумин

Другие ЛС:

Плазмозамещающие и дезинтоксикационные растворы

979

892ление алкоголя (до 90% взрослых пациентов); обыч но заболевают лица, принимающие в день 150— 200 мл чистого алкоголя в среднем в течение 10 лет

844панкреатит связан с мутацией гена, кодирующего

845синтез трипсина, что вызывает нарушение меха низма защиты от внутриклеточной активации

956трипсина. Панкреатит возникает у 3% больных с ги перпаратиреоидизмом, при обструкции протока ПЖ (стеноз, конкременты, рак), врожденных ано малиях: кольцевидная ПЖ, раздвоенная ПЖ (pan creas divisum), при дивертикулах двенадцатипер стной кишки. Редко хронический панкреатит воз никает вследствие стеноза протока, возникшего при остром, в частности билиарном, панкреатите. Связь развития хронического панкреатита с осо бенностями диеты, приемом ЛС не доказана.

Одним из основных факторов разви тия хронического панкреатита является

обструкция протока ПЖ при конкре ментах, воспалительном стенозе или опухолях. При алкогольном панкреати те повреждение ПЖ связано с повыше нием содержания белка в секрете желе зы, что приводит к возникновению бел ковых пробок и обструкции ее мелких протоков. Другим фактором, участвую щим в патогенезе алкогольного панкре атита, является изменение тонуса сфинктера печеночно поджелудочной ампулы (сфинктера Одди): его спазм вызывает внутрипротоковую гипер+ тензию, а релаксация способствует ре флюксу дуоденального содержимого и внутрипротоковой активации фермен+ тов ПЖ.

Кальцификация ПЖ возникает как при алкогольном, так и при неалкоголь ном панкреатите: чаще всего после трав матического повреждения, при гипер кальциемии, опухолях, происходящих из островковых клеток. Значительную роль в этом играет белок конкрементов ПЖ, ингибирующий преципитацию пе ренасыщенного раствора карбоната кальция; количество этого белка в секре те ПЖ детерминировано генетически. Описано несколько фаз кальцификации ПЖ: нарастание, стабильная фаза, кото рая наступает через несколько лет, и снижение степени кальцификации (на блюдается у 30% пациентов), несмотря на прогрессирующее снижение внешне секреторной функции органа.

Разрушение экзокринной части ПЖ вызывает прогрессирующее снижение секреции бикарбонатов и ферментов, од нако клинические проявления наруше ния переваривания пищи развиваются лишь при деструкции более 90% парен химы органа. В первую очередь развива ется недостаточность липазы, которая проявляется нарушением всасывания

жиров, жирорастворимых витаминов: A, D, E и K, что иногда приводит к остеопо розу, нарушениям свертывания крови. При хроническом панкреатите вследст вие дефицита протеаз нарушается рас щепление связи витамин В12—R белок и снижается секреция кофакторов, опре деляющих всасывание витамина B12, од нако клинические симптомы этого на блюдаются редко.

У 10—30% больных хроническим пан креатитом развивается сахарный диа+ бет, обычно на поздних стадиях заболе вания, однако гораздо чаще наблюдает ся нарушение толерантности в глюкозе. Для таких больных характерно разви тие гипогликемических реакций на ин сулин, недостаточное питание или при ем алкоголя. Кетоацидоз развивается редко, что связано с одновременным снижением продукции инсулина и глю кагона.

Клинические признаки и симптомы

2Боли в эпигастральной области после приема пищи, иррадиирующие в спину, которые могут продолжаться в течение многих часов или нескольких дней.

2Тошнота, рвота.

2Потеря массы тела (у 30—52% пациен тов).

2Желтуха (у 16—33% пациентов). Отек и развитие фиброза ПЖ могут вызывать сдавление желчных протоков и окру жающих сосудов. Преходящая желту ха возникает вследствие отека ПЖ при обострениях хронического панкреати та, постоянная — связана с обструкци ей общего желчного протока вследствие фиброза головки ПЖ. При более легкой обструкции наблюдается повышение только уровня щелочной фосфатазы.

2Во время приступа хронического пан креатита могут возникать жировые

некрозы, чаще поражается подкожная клетчатка на ногах, что проявляется болезненными узелками, которые можно ошибочно принять за узлова тую эритему.

2Воспаление и фиброз перипанкреати ческой клетчатки могут приводить к сдавлению и тромбозу селезеночной, верхней брыжеечной и воротной вен, однако развернутая картина порталь ной гипертензии наблюдается редко.

2Формирование псевдокист вследствие разрывов протоков ПЖ, на месте пре дыдущего некроза ткани и последую щего скопления секрета. Кисты могут быть бессимптомными или вызывать боли в верхней половине живота, не редко проявляются сдавлением сосед них органов.

Синдром недостаточности внешнесе+ креторной функции. При длительном те чении заболевания по мере разрушения паренхимы ПЖ интенсивность болевых приступов становится меньше (однако продолжающийся прием алкоголя мо жет вызвать сохранение болей), и при уменьшении объема функционирующей паренхимы до 10% от нормы появляются признаки мальабсорбции — полифека лия, жирный стул, потеря массы тела. У пациентов с алкогольным панкреати том признаки мальабсорбции возникают в среднем через 10 лет от появления пер вых клинических симптомов.

См. гл. 24 — “Заболевания тонкой кишки”.

Осложнения

Наиболее часто встречаются холестаз, инфекционные осложнения (воспали тельные инфильтраты, гнойные холанги ты, септические состояния). Возможны подпеченочная форма портальной гипер тензии, эрозивный эзофагит, синдром

Маллори—Вейсса, гастродуоденальные язвы (они обусловлены значительным снижением продукции бикарбонатов ПЖ), хроническая непроходимость две надцатиперстной кишки, рак ПЖ и абдо минальный ишемический синдром.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз устанавливают на основании ха рактерного болевого синдрома, призна ков недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ у пациента, регулярно принимающего алкоголь. В отличие от острого панкреатита, при хроническом редко наблюдается повышение уровня ферментов в крови или моче, поэтому ес ли это происходит, можно подозревать формирование псевдокисты или панкре атического асцита. Стойко повышенный уровень амилазы в крови позволяет сде лать предположение о макроамилаземии (при которой амилаза образует крупные комплексы с белками плазмы, не фильт рующиеся почками, и в моче наблюдает ся нормальная активность амилазы) или внепанкреатические источники гипер амилаземии.

В 30—40% случаев обзорная рентгено+ графия выявляет кальцификацию ПЖ или внутрипротоковые конкременты, особенно при исследовании в косой про екции. Это исключает необходимость дальнейшего обследования для под тверждения диагноза хронического пан креатита. Ультразвуковое исследование

(УЗИ) позволяет оценить размеры орга на, расширение и неровность контура протоков, псевдокисты. С помощью эндо+

скопической ретроградной холангио+ панкреатографии (ЭРХПГ) можно вы явить большую часть пациентов с хрони ческим панкреатитом. ЭРХПГ дает воз можность обнаружить изменения прото

ка ПЖ и его ветвей (нерегулярное рас ширение протоков — “цепь озер”). Ком+ пьютерную томографию (КТ) и ангио+ графию обычно проводят для подготовки к предстоящему хирургическому вме шательству. Зоны некроза ПЖ можно обнаружить с помощью использования контрастирования при КТ (отсутствие накопления контрастного вещества), а также с помощью новой методики —

сцинтиграфии ПЖ с введением взвеси меченых гранулоцитов (накопление ра диоактивного вещества в очаге некроза).

Методы визуализации в диагностике хронического панкреатита

2Рентгенография области ПЖ.

2Трансабдоминальное УЗИ (расшире ние протоков, псевдокисты, кальци фикация, расширение общего желчно го протока, воротной, селезеночной ве ны, асцит).

2Эндоскопическое УЗИ.

2ЭРХПГ (изменение структуры прото ков, псевдокисты).

2Компьютерная томография (с внутри венным контрастированием).

2Сцинтиграфия с введением грануло цитов, меченных 99mTc или 111In.

Основным методом оценки внешнесе креторной функции ПЖ является ко+ прологическое исследование. При вы раженной недостаточности функции ПЖ каловые массы приобретают серый оттенок, зловонный запах и жирный вид. Увеличивается общее количество кало вых масс (в норме 50—225 г/сут). Повы шенное содержание нейтрального жира в кале — стеаторея — является показа телем выраженной недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ. Ис следование должно проводиться на фоне приема достаточного количества жира пациентом (100 г/сут в течение 2—3 дней до анализа), наиболее характерно

обнаружение крупных капель (диамет ром более 8 мкм). О наличии креатореи свидетельствует обнаружение 10 мы шечных волокон в поле зрения и более при исследовании на фоне употребления пациентом мясной пищи (около 200 г мя са в день). Количественное определение жира в кале по Ван де Крамеру являет ся достаточно точным методом оценки недостаточности внешнесекреторной функции, однако трудоемкость данного метода препятствует его клиническому применению.

Функциональные тесты можно разде лить на три группы:

2прямые тесты секреции ПЖ. Прово дят сбор и исследование сока ПЖ или дуоденального содержимого после стимуляции секреции ПЖ экзогенны ми гормонами или гормоноподобными пептидами (секретин+холецистоки+ ниновый тест);

2непрямые тесты. Дуоденальное содер жимое исследуют после пищевой сти муляции (тест Лунда);

2пероральные тесты. Проводят без ка нюлирования протока ПЖ или введе ния зонда (тест с N бензоил L тиро зил парааминобензойной кислотой — БТ ПАБК; флюоресцеиндилауратный или панкреатолауриловый тест; дыха тельные тесты с субстратом, мечен ным радиоизотопами).

Секретин+панкреозиминовый тест

является “золотым стандартом” диагно стики нарушений внешнесекреторной функции ПЖ. Секрет аспирируют в ба зальных условиях, после введения сек ретина (который через активацию аде нилатциклазы, усиление синтеза цикли ческого аденозинмонофосфата и актива цию протеинкиназы А приводит к секре ции сока ПЖ, богатого бикарбонатами), затем — после введения панкреозимина (который приводит к повышению внут

риклеточного содержания циклического гуанозинмонофосфата, инозитолтрифо сфата и кальция, что вызывает усиление секреции ферментов). В полученном сек рете определяют концентрацию бикар бонатов и ферментов — амилазы, трип сина, химотрипсина и липазы. Наиболь шее значение имеют такие показатели, как максимальная концентрация бикар бонатов, дебит сока ПЖ (дуоденального содержимого), максимальная концентра ция и дебит ферментов. При хроничес ком панкреатите обычно обнаруживают снижение концентрации бикарбонатов (менее 90 мэкв/л) и ферментов при нор мальном объеме аспирата (более 2 мл на 1 кг массы тела). Уменьшение объема се креции ПЖ при нормальной концентра ции бикарбонатов и ферментов позволя ет сделать предположение о раке ПЖ.

При проведении теста Лунда секрецию стимулируют с помощью жидкой пище вой смеси, содержащей 6% жира, 5% бел ка и 15% углеводов. Этот метод техниче ски более прост в проведении, однако не позволяет оценить секрецию бикарбона тов, а, кроме того, его результаты зави сят от состояния тонкой кишки как места выработки эндогенных стимуляторов. Тест Лунда имеет меньшую чувстви тельность и специфичность по сравне нию с секретин панкреозиминовым тес том, особенно при недостаточности функции ПЖ легкой степени.

Бентиромид тест проводят следующим образом: больной получает 1 г синтетичес кого дипептида N бензоил L тирозил ПАБК (БТ ПАБК) вместе с пробным завт раком, который служит стимулятором сек реции ПЖ. Химотрипсин расщепляет моле кулу этого вещества с освобождением ПАБК, которая затем всасывается в тонкой кишке,подвергаетсяконъюгациивпечении выводится с мочой. Затем определяют со держание ПАБК в моче, собранной за 6 ч. Для того чтобы устранить влияние измене

ний функции тонкой кишки, печени и почек на результаты теста, вместе с субстратом пациенту дают меченый изотоп ПАБК, на пример 14С ПАБК. Затем сравнивают соот ношение ПАБК и 14С ПАБК в моче.

Большей чувствительностью обладает двойной тест Шиллинга, при котором в качестве субстрата применяется ком плекс [58Co] витамин В12—R белок, а в качестве контрольного вещества — [57Co] витамин В14—внутренний фактор Кастла. После того как пациент прини мает внутрь смесь этих веществ, в суточ ной моче оценивают содержание [58Co] и [57Co]. При недостатке протеаз наруша ется расщепление связи витамин В12— R белок, потому соотношение [58Co] и [57Co] становится низким.

В последние годы все большее примене ние находит метод определения фермен тов ПЖ (трипсин, химотрипсин, эластаза, липаза) в кале, прежде всего благодаря своей неинвазивности. Наибольшие пре имущества имеет определение эластазы в кале иммуноферментным методом: элас таза почти не разрушается при прохож дении через желудочно кишечный тракт, данным способом определяется лишь эла стаза человека, поэтому результаты теста не зависят от проведения заместительной терапии. Чувствительность и специфич ность эластазного теста у больных с недо статочностью внешнесекореторной функ ции ПЖ тяжелой и средней степени при ближаются к таковым секретинпанкрео зиминого теста. При легкой степени недо статочности внешнесекреторной функции чувствительность метода составляет 63%.

Дифференциальный диагноз

В отличие от острого панкреатита, при хроническом редко наблюдается повыше ние уровня ферментов в крови или моче. Стойко повышенный уровень амилазы в

А Трамадолмг/сут внутрь 800

Назначают диету с ограничением жира и белка, прием антацидных ЛС (для уменьшения стимуляции ПЖ).

BГидроокись алюминия и гидроокись магния внутрь 15,0 мл за 30 мин до

и через 1 ч после еды

Боль можно облегчить приемом боль ших доз ферментов ПЖ. Попадание фер ментов ПЖ (прежде всего трипсина) в двенадцатиперстную кишку по механиз му отрицательной обратной связи вызы вает уменьшение секреции ПЖ, сниже ние давления внутри протоков, что ведет

кстиханию боли.

Для уменьшения боли применяют так

же холиноблокаторы.

BГиосцина гидробромид в/м 20 мг 1—2 р/сут или

Платифиллин в/в или в/м 4 мг 1— 2 р/сут

Сцелью уменьшения боли в ряде слу чаев назначают антидепрессанты.

А Амитриптиллинмг/сут внутрь 75—150

Боль при хроническом панкреатите может быть обусловлена повышени ем давления в протоках поджелудоч ной железы. Влияние на боль мощно го ингибитора панкреатической сек реции октреотида (Сандостатина) было изучено в нескольких клиниче ских исследованиях. Показано, что по сравнению с плацебо октреотид значительно снижает боль и потреб ность в анальгетиках. Есть данные,

что препарат может уменьшать час тоту самого распространенного ос ложнения хронического панкреати та — образование псевдокист ПЖ (Gut. 1994; 35 (3 Suppl):S15—9).

Если боль не купируется консерватив ным лечением, то при расширении прото ка ПЖ более 8 мм, у 70—80% пациентов облегчение может принести латеральная панкреатоеюностомия. Если проток ПЖ не расширен, показана дистальная пан+ креатэктомия (при преимущественном поражении хвоста ПЖ) или операция Уиппла (при поражении в основном голо вки ПЖ). Альтернативой операции явля ется чрескожная денервация солнечного сплетения введением алкоголя, однако эффект этой процедуры сохраняется лишь несколько месяцев. Весьма пер спективным является эндоскопическое лечение под контролем эндоскопического УЗИ (дренирование псевдокист, невро лиз солнечного сплетения).

Ферментная заместительная терапия

Для купирования недостаточности внеш несекреторной функции ПЖ используют

препараты экстрактов ПЖ. Показания ми к этому являются потеря массы тела, стеаторея, метеоризм. Выбор препарата для лечения панкреатита должен быть основан на следующих показателях:

2высокое содержание липазы в пре парате — до 30 000 ед на 1 прием пи щи (поскольку при недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ переваривание жиров нарушается в первую очередь);

2наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желу дочным соком (основные составляю щие ферментных препаратов — ли паза и трипсин — быстро теряют ак

зывают усиление секреции ПЖ, что обычно нежелательно при обостре нии панкреатита; кроме того, высо кое содержание желчных кислот в кишечнике, которое создается при интенсивной ферментной терапии, вызывает хологенную диарею).

Оптимальным является использование этих ЛС в виде капсул, содержащих ми+

крогранулы или микротаблетки пан+ креатина, покрытые энтеросолюбиль+ ной оболочкой.

Панкреатин внутрь 20 000—80 000 ед А 4—6 р/сут в начале каждого при$

ема пищи

Эффективность ферментной терапии может быть повышена назначением нев+ сасывающихся антацидов или антисек+ реторных препаратов (блокаторы Н2 рецепторов, ИПП).

АГидроокись алюминия и гидроокись магния внутрь 15,0 мл за 30 мин до

и через 1 ч после еды или Фамотидин внутрь 20 мг 2 р/сут

или

Омепразол внутрь 20 мг 2 р/сут

При клинически выраженной недоста точности внешнесекреторной функции

(A, D, E, K), а также группы B.

Лечение нарушений внутрисекреторной функции ПЖ

При хроническом панкреатите лечение нарушений внешнесекреторной функ ции ПЖ аналогично лечению сахарного диабета другого происхождения, однако, учитывая наклонность к гипогликемии и энергетическую недостаточность у этих больных, ограничение поступления уг леводов с пищей нежелательно. Следует соблюдать осторожность при назначении инсулина, поскольку сопутствующее по ражение печени и продолжающееся употребление алкоголя повышают риск развития гипогликемии.

Плазмозамещающая

идезинтоксикационная терапия

АПолиглюкин в/в 400 мл/сут или Гемодез в/в 300 мл/сут или

Альбумина р$р в/в 10% 100 мл/ сут или Глюкозы р$р в/в 5—10% 500 мл/ сут

Ошибки и необоснованные назначения

До настоящего времени широко распро странено использование ингибиторов

протеаз для лечения хронического пан креатита на различных стадиях. Тем не менее в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях показа на неэффективность этих ЛС.

Прогноз

При хроническом панкреатите, в отли чие от острого отсутствуют какие либо общепринятые прогностические крите рии. Прогноз для жизни больного при хроническом панкреатите определяется возможным развитием осложнений, при которых требуется хирургическая кор рекция (и которые сопровождаются со ответственной интраоперационной ле тальностью). Прогноз в отношении каче ства жизни определяется развитием хронической боли и тяжестью недоста точности внешнесекреторной функции ПЖ в исходе заболевания.

Литература

1.Lankisch P.G., Buchler M., Mossner J., Muller$Lissner S. A primer of pancreatitis Springer$Verlag; 1997.

2.DiMagno E.P. Patterns of human exoc$ rine pancreatic secretion and fate of human pancreatic enzymes during aboral transit. In: Lankisch P.G., editor. Pancre$ atic enzymes in health and disease. Berlin, Heidelberg: Springer$Verlag. 1991; p. 1—10.

3.DiMagno E.P. Future aspects of enzyme replacement therapy. In: Lankisch P.G., editor. Pancreatic enzymes in health and disease. Berlin, Heidelberg: Springer$ Verlag. 1991; p. 209—14.

4.Lendrum R. Chronic pancreatitis. In: Misiewicz J.J., Pounder R.E., Venables C.W., editors. Diseases of the gut and pan$ creas. Oxford, London, Edinburgh, Boston, Melbourne, Paris, Berlin, Vienna: Blackwell scientific publication. 1994; 1: 441—53.

5.McMahon M.J. Acute pancreatitis. In: Misiewicz J.J., Pounder R.E., Venables C.W., editors. Diseases of the gut and pan$ creas. Oxford, London, Edinburgh, Boston, Melbourne, Paris, Berlin, Vienna: Blackwell scientific publication. 1994; 1: 427—40.

6.Roberts I.M. Enzyme therapy for malab$ sorption in exocrine pancreatic insuffi$ ciency. Pancreas. 1989; 4: 496—503.

7.American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Treatment of Pain in Chronic Pancreatitis. Gastroen$ terology. 1998; 115: 763—4.

8.AGA Technical Review: Treatment of Pain in Chronic Pancreatitis. Gastroenterology. 1998; 115: 765—76.

9.Banks P.A. Acute and chronic pancreatitis. In: M. Feldman, B.F. Scharschmidt, M.H. Sleisenger, editors. Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver dis$ ease: pathophysiology/diagnosis/man$ agement. 6th ed. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B. Saunders company A division of Harcourt Brace & Company, 1998.