Khirurgicheskie_bolezni_Kuzin_M_I

Г л а в а 1 СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ОТВЕТА НА ВОСПАЛЕНИЕ

Среди хирургических заболеваний значительное место занимают острые воспалительные болезни органов брюшной и грудной полостей, мягких тка­ ней тела. Достижения молекулярной биологии дали основание для пе­ ресмотра прежних представлений о сути воспаления и регуляции иммунно­ го ответа на него. Установлено, что универсальным механизмом, опреде­ ляющим физиологические и патологические процессы в организме, явля­ ются межклеточные взаимоотношения.

Основную роль в регуляции межклеточных взаимоотношений играет группа белковых молекул, получившая название цитокиновои системы. В связи с этим мы сочли целесообразным перед изложением частных вопросов вос­ палительных заболеваний дать краткие сведения о современных представ­ лениях о сути воспаления и регуляции иммунного ответа на него.

Ответная реакция организма на воспаление, независимо от локализации воспалительного процесса, развивается в соответствии с общими закономер­ ностями, свойственными всякому острому воспалению. Воспалительный про­ цесс и ответная реакция на него развиваются при участии многочисленных медиаторов воспаления, в том числе цитокиновои системы, по одним и тем же закономерностям, как при внедрении инфекции, так и при воздействии трав­ мы, очагов некроза тканей, ожогов и некоторых других факторов.

Клинические проявления острых воспалительных заболеваний наряду с общими для воспаления симптомами имеют специфические симптомы, обусловленные поражением того или другого органа, его локализацией: на­ пример, при остром аппендиците и остром холецистите общими свойствен­ ными воспалению симптомами являются боли, повышение температуры те­ ла, лейкоцитоз, увеличение частоты пульса. При физикальном исследова­ нии выявляются специфические для каждого заболевания симптомы, по­ зволяющие дифференцировать одно заболевание от другого. Реакция орга­ низма на воспаление, при которой не нарушаются функции жизненно важ­ ных систем организма, называется местной.

При флегмоне или гангрене пораженного органа симптомы, свойствен­ ные воспалению, становится более выраженными, обычно начинают появ­ ляться признаки нарушения функции жизненно важных систем организма в ви­ де значительной тахикардии, тахипноэ, гипертермии, высокого лейкоцито­ за. Реакция на тяжелое воспаление принимает системный характер и проте­ кает как тяжелое общее заболевание воспалительной природы, вовлекающее в ответную реакцию практически все системы организма. Такой тип реак­ ции по предложению согласительной комиссии американских хирургов (1992) называют синдромом системной реакции организма на воспаление (Sys­ temic Inflammatory Response Syndrome — SIRS).

Воспаление представляет собой приспособительную реакцию организма, направленную на уничтожение агента, вызвавшего воспалительный про­ цесс, и восстановление поврежденной ткани.

Воспалительный процесс, развиваясь при обязательном участии медиа­ торов воспаления, может сопровождаться преимущественно местной реак­ цией с типичными местными проявлениями болезни и умеренной, малоза­ метной общей реакцией органов и систем организма. Местная реакция за­ щищает организм, освобождает его от патогенных факторов, отграничивает "чужеродное" от "своего", чем способствует выздоровлению.

12

Медиаторы воспаления. В эту группу входит множество активных хими­ ческих соединений: 1) цитокины (провоспалительные и антивоспалитель­ ные); 2) интерфероны; 3) эйкозаноиды; 4) активные кислородные радика­ лы; 5) комплемент плазмы крови; 6) биологически активные вещества и стрессорные гормоны (гистамин, серотонин, катехоламин, кортизол, вазопрессин, простагландины, гормон роста); 7) фактор активации тромбоци­ тов; 8) монооксид азота (N0) и др.

Воспаление и иммунитет функционируют в тесном взаимодействии, они очищают внутреннюю среду организма как от чужеродных элементов, так и от поврежденных, измененных своих тканей с последующим отторжением их и ликвидацией последствий повреждения. Нормально функционирую­ щие контрольные механизмы иммунной системы препятствуют бескон­ трольному выделению цитокинов и других медиаторов воспаления, обеспе­ чивают адекватную местную реакцию на процесс (см. схему).

Местная реакция организма на воспаление. Проникновение инфекции и воздействие других повреждающих факторов вызывают а к т и в а ц и ю к о м п л е м е н т а , который в свою очередь способствует синтезу С-реактив- ных белков (С-3, С-5), стимулирует продукцию фактора активации тромбо­ цитов, образование опсонинов, участвующих в процессе фагоцитоза и хе­ мотаксиса. Основная задача воспалительной фагоцитарной реакции заклю­ чается в удалении микроорганизмов и ограничении воспаления. В этом пе­ риоде может появляться транзиторная бактериемия. Проникшие в кровь микроорганизмы уничтожаются нейтрофильными лейкоцитами, макрофа­ гами, свободно циркулирующими в крови, и купферовскими клетками, вы­ полняющими роль макрофагов. Наиболее важная роль в удалении микроор­ ганизмов и других чужеродных веществ, а также в продукции цитокинов и различных медиаторов воспаления принадлежит активированным макрофа­ гам, как свободно циркулирующим в крови, так и резидентным, фиксиро­ ванным в печени, селезенке, легких и других органах. Следует подчеркнуть, что купферовские клетки, относящиеся к резидентным макрофагам, состав­ ляют более 70 % всех макрофагов организма. Им принадлежит главная роль в удалении микроорганизмов в случае появления транзиторной или персистирующей бактериемии, продуктов распада белков, ксеногенных веществ, обезвреживании эндотоксинов.

Одновременно с активацией комплемента происходит активация нейтрофилов и макрофагов. Нейтрофилы — первые фагоцитирующие клетки, по­ являющиеся в очаге воспаления, выделяют активные кислородные радика­

провоспалительные и антивоспалительные интерлейкины (ИЛ), относя­ щиеся к цитокиновой системе. При этом антивоспалительные способны ос­ лабить действие провоспалительных интерлейкинов. Благодаря этому дос­ тигаются их баланс и уменьшение тяжести воспаления.

Активация макрофагов. Макрофаги появляются в очаге повреждения в течение 24 ч с начала воспалительной реакции. Активированные макрофаги осуществляют транскрипцию антигенов (бактерий, эндотоксинов и др.). С по­ мощью этого механизма они представляют антигены лимфоцитам, способ­ ствуют их активации и пролиферации. Активированные Т-лимфоциты при­ обретают значительно большие цитотоксические и цитолитичесие свойства, резко увеличивают продукцию цитокинов. В-лимфоциты начинают проду­ цировать специфические антитела. В связи с активацией лимфоцитов резко увеличивается продукция цитокинов и других медиаторов воспаления, воз­ никает гиперцитокинемия. Включение активированных макрофагов в раз-

13

С х е м а . Реакция организма на повреждающие факторы, вызывающие воспа­

ление

вивающееся воспаление является гранью между локальной и системной ре­ акцией на воспаление.

Взаимодействие макрофагов с Т-лимфоцитами и клетками "натуральных киллеров" при посредничестве цитокинов обеспечивает необходимые усло­ вия для уничтожения бактерий и обезвреживания эндотоксинов, локализа­ ции воспаления, предотвращения генерализации инфекции. Важную роль в защите организма от инфекции играют натуральные (естественные) клеткикиллеры (Natural Killer — NK-клетки). Они происходят из костного мозга и представляют собой субпопуляцию больших гранулярных лимфоцитов, спо­ собных в отличие от Т-киллеров лизировать бактерии и клетки-мишени без предварительной их сенсибилизации. Эти клетки, так же как макрофаги, удаляют из крови чуждые организму частицы и микроорганизмы, обеспечи­ вают адекватную продукцию медиаторов воспаления и местную защиту от инфекции, сохраняют баланс между провоспалительными и антивоспа­ лительными медиаторами воспаления. Таким образом они препятствуют нарушению микроциркуляции и повреждению паренхиматозных органов избыточным количеством продуцируемых цитокинов, локализуют воспале­ ние, предупреждают развитие тяжелой общей (системной) реакции жизнен-

14

но важных органов в ответ на воспаление, препятствуют развитию дисфунк­ ции паренхиматозных органов.

Большое значение для регуляции острого воспаления через посредство фактора некроза опухоли имеют молекулы белка, известные под названием "ядерный фактор каппа В" (Nuclear factor к-kappa В), играющие важную роль в развитии синдрома системной реакции на воспаление и синдрома полиорганной дисфункции. В терапевтических целях можно ограничить ак­ тивацию данного фактора, что приведет к снижению продукции медиаторов воспаления и может оказать благоприятный эффект, уменьшив поврежде­ ние тканей медиаторами воспаления и снизив опасность развития дисфунк­ ции органов.

Роль клеток эндотелия в развитии воспаления. Клетки эндотелия являются связующим звеном между клетками паренхиматозных органов и циркулирую­ щими в кровеносном русле тромбоцитами, макрофагами, нейтрофилами, цитокинами и их растворимыми рецепторами, поэтому эндотелий микроциркуляторного русла тонко реагирует как на изменения концентрации медиаторов воспаления в крови, так и на содержание их вне сосудистого русла.

В ответ на повреждение клетки эндотелия продуцируют монооксид азота (N0), эндотелии, фактор активации тромбоцитов, цитокины и другие медиа­ торы. Эндотелиальные клетки находятся в центре всех реакций, развиваю­ щихся при воспалении. Именно эти клетки после стимуляции их цитокинами приобретают способность "направлять" лейкоциты к месту повреждения.

Активированные лейкоциты, находящиеся в сосудистом русле, соверша­ ют вращательные движения по поверхности эндотелия микроциркуляторного русла; возникает краевое стояние лейкоцитов. На поверхности лейко­ цитов, тромбоцитов и клеток эндотелия образуются адгезивные молекулы. Клетки крови начинают прилипать к стенкам венул, движение их останав­ ливается. В капиллярах образуются микротромбы, состоящие из тромбоци­ тов, нейтрофилов и фибрина. В результате этого сначала в зоне очага вос­ паления нарушается кровообращение в микроциркуляторном русле, резко повышается проницаемость капилляров, появляется отек, облегчается ми­ грация лейкоцитов за пределы капилляров, возникают типичные признаки местного воспаления.

П р и т я ж е л о й а г р е с с и и происходит гиперактивация клеток, про­ дуцирующих цитокины и другие медиаторы воспаления. Количество цитокинов и монооксида азота увеличивается не только в очаге воспаления, но

иза его пределами в циркулирующей крови. В связи с избытком цитокинов

идругих медиаторов в крови в той или иной мере повреждается микроциркуляторная система органов и тканей за пределами первичного очага воспа­ ления. Нарушается функция жизненно важных систем и органов, начинает развиваться синдром системной реакции на воспаление (SIRS).

При этом на фоне выраженных местных признаков воспаления возника­ ет нарушение функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем, почек, печени и воспаление протекает как тяжелое общее заболевание с вовлече­ нием всех функциональных систем организма.

Цитокины представляют собой сравнительно крупные молекулы белка с молекулярной массой от 10 000 до 45 000 дальтон. По химической структуре они близки друг к другу, однако обладают разными функциональными свойствами. Они обеспечивают взаимодействие между клетками, активно участвующими в развитии местной и системной реакции на воспаление пу­ тем усиления или угнетения способности клеток продуцировать цитокины и другие медиаторы воспаления.

Цитокины могут оказывать влияние на клетки-мишени - э н д о к р и н -

15

н о е , п а р а к р и н н о е , а у т о к р и н н о е и и н т е р к р и н н о е д е й с т ­ вие . Эндокринный фактор выделяется клеткой и влияет на клетку-ми­ шень, расположенную от нее на значительном расстоянии. Он доставляется к клетке-мишени током крови. Паракринный фактор выделяется клеткой и оказывает влияние только на близкорасположенные клетки. Аутокринный фактор выделяется клеткой и влияет на ту же клетку. Интеркринный фактор действует внутри клетки, не выходя за ее пределы. Многие авторы рассмат­ ривают эти взаимоотношения как "микроэндокринную систему".

Цитокины продуцируются нейтрофилами, лимфоцитами, клетками эн­ дотелия, фибробластами и другими клетками.

Цитокиновая система включает в себя 5 обширных классов соединений, объединенных по их доминирующему действию на другие клетки.

1. Цитокины, продуцируемые лейкоцитами и лимфоцитами, называют интерлейкинами (ИЛ, IL), потому что, с одной стороны, они продуцируют­ ся лейкоцитами, с другой — лейкоциты являются клетками-мишенями для ИЛ и других цитокинов.

Интерлейкины подразделяют на п р о в о с п а л и т е л ь н ы е (ИЛ-1,6,8,12); а н т и в о с п а л и т е л ь н ы е (ИЛ-4,10,11,13 и др.).

2.Фактор некроза опухоли [ФНО].

3.Факторы роста и дифференцировки лимфоцитов.

4.Факторы, стимулирующие рост популяций макрофагов и гранулоцитов.

5.Факторы, вызывающие рост мезенхимальных клеток.

Большинство цитокинов относится к ИЛ (см. таблицу).

Таблица

16

С п и с о к с о к р а щ е н и й т е р м и н о в в т а б л и ц е

Внорме продукция цитокинов незначительна и предназначена для под­ держания взаимодействия между клетками, продуцирующими цитокины, и клетками, выделяющими другие медиаторы воспаления. Но она резко воз­ растает при воспалении в связи с активацией клеток, вырабатывающих их.

Вначальной стадии развития воспаления одновременно выделяются провоспалительные и антивоспалительные интерлейкины. Повреждающее действие провоспалительных интерлейкинов в значительной степени ней­ трализуется антивоспалительными, в их продукции сохраняется баланс. Ан­ тивоспалительные цитокины оказывают полезное действие, они способст­ вуют ограничению воспаления, уменьшению общей реакции на воспаление, заживлению раны.

Б о л ь ш и н с т в о р е а к ц и й при р а з в и т и и в о с п а л е н и я осу ­ щ е с т в л я е т с я ч е р е з п о с р е д н и ч е с т в о ц и т о к и н о в . Так, напри­ мер, ИЛ-1 активирует Т- и В-лимфоциты, стимулирует образование С-ре- активных белков ранней фазы воспаления, продукцию провоспалительных медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО) и фактора активации тромбоцитов. Он уве­ личивает прокоагулянтную активность эндотелия и активность адгезивных молекул на поверхности клеток эндотелия, лейкоцитов и тромбоцитов, вы­ зывает образование микротромбов в сосудах микроциркуляторного русла, вызывает повышение температуры тела.

ИЛ-2 стимулирует Т- и В-лимфоциты, рост NK-клеток, продукцию ФНО и интерферона, увеличивает пролиферацию и цитотоксические свой­ ства Т-лимфоцитов.

ФНО обладает наиболее сильным провоспалительным действием: стиму­ лирует секрецию провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6), выделе-

IX

ние простагландинов, усиливает активацию нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов; активирует комплемент и коагуляцию, увеличивает молекуляр­ ную адгезию эндотелия лейкоцитов и тромбоцитов, в результате чего обра­ зуются микротромбы в сосудах микроциркуляторного русла. При этом по­ вышается проницаемость сосудистой стенки, нарушается кровоснабжение жизненно важных органов, в которых возникают очаги ишемии, что прояв­ ляется различными признаками дисфункции внутренних органов.

И з б ы т о ч н а я п р о д у к ц и я цитокинов и других медиаторов воспале­ ния вызывает нарушение регулирующей функции иммунной системы, при­ водит к их бесконтрольному выделению, нарушению баланса между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами в пользу провоспалительных. В связи с этим медиаторы воспаления из факторов, защищающих организм, становятся повреждающими.

Монооксид азота (N0) — потенциально токсичный газ. Он синтезируется из а-аргинина и преимущественно действует как ингибирующий нейротрансмиттер. Оксид азота синтезируется не только лейкоцитами, но и эн­ дотелием сосудов.

Малые размеры этой частицы, отсутствие электрического заряда и липофильность позволяют ей легко проникать через мембраны клеток, прини­ мать участие во многих реакциях, изменять свойства некоторых белковых молекул. NO является наиболее активным из медиаторов воспаления.

Оптимальный уровень N0 в крови необходим для поддержания нормаль­ ного венозного тонуса и проницаемости сосудистой стенки. В микроциркуляторном русле. N0 защищает эндотелий сосудов (в том числе печени) от повреждающего действия эндотоксинов и фактора некроза опухоли.

Монооксид азота сдерживает чрезмерную активацию макрофагов, тем самым способствуя ограничению синтеза избыточного количества цитоки­ нов. Это ослабляет степень нарушения регулирующей роли иммунной сис­ темы в продукции цитокинов, способствует сохранению баланса между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами, ограничивает воз­ можности медиаторов воспаления вызывать нарушение функции паренхи­ матозных органов и развитие синдрома системной реакции на воспаление.

Монооксид азота расслабляет мышечные клетки в стенках сосудов, уча­ ствует в регуляции сосудистого тонуса, релаксации сфинктеров и проницае­ мости сосудистой стенки.

Ч р е з м е р н а я п р о д у к ц и я N0 под влиянием цитокинов способст­ вует снижению венозного тонуса, нарушению перфузии тканей, возникно­ вению очагов ишемии в различных органах, что благоприятствует дальней­ шей активации клеток, продуцирующих цитокины и другие медиторы вос­ паления. Это увеличивает тяжесть нарушения функции иммунной системы, нарушает ее способность регулировать продукцию медиаторов воспаления, приводит к увеличению содержания их в крови, прогрессированию синдро­ ма системной реакции на воспаление, снижению венозного тонуса, умень­ шению периферического сосудистого сопротивления, развитию гипотензии, депонированию крови, развитию отека, возникновению полиорганной дисфункции, нередко заканчивающейся необратимой полиорганной недос­ таточностью.

Таким образом, действие NO может быть как повреждающим, так и за­ щитным по отношению к тканям и органам.

Клинические проявления синдрома системной реакции на воспаление включают характерные для него признаки: 1) повышение температуры тела выше 38 °С или снижение ее ниже 36 °С при анергии; 2) тахикардию — уве­ личение числа сердечных сокращений свыше 90 в 1 мин; 3) тахипноэ — уве-