- •Тема 9. Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы, нарушение роста. Ожирение. Механизм действия гормонов гипоталамуса и гипофиза. Заболевания половых желез. Учебные цели занятия №9:
- •Содержание темы: Болезнь Иценка-Кушинга. Этиология и патогенез. Классификация. Клиника. Диагностика и дифференциальная диагностика. Лечение.
- •Клиническая картина
- •1. Ожирение
- •2. Артериальная гипертония
- •3. Изменение кожи (стероидная дерматопатия)
- •4. Электролитно-стероидная кардиопатия
- •5. Стероидная миопатия
- •6. Остеопороз
- •11. Психоэмоциональные нарушения
- •Диагностика
- •Дифференциальный диагноз
- •Лечение
- •Гипопитуитаризм. Этиология и патогенез. Клиника. Диагностика и дифференциальная диагностика. Лечение.
- •Болезнь симмондса
- •Клиническая картина
- •Клиническая картина
- •Болезнь шихана
- •Диагностика гипопитуитарних синдромов
- •Дифференциальный диагноз
- •Лечение гипопитуитарных синдромов
- •Несахарный диабет. Этиология и патогенез. Клиника. Диагностика и дифференциальная диагностика. Лечение.
- •Этиология и патогенез
- •Диагностика
- •2. Проба с внутривенным введением 2,5% раствора хлористого натрия
- •3. Проба с препаратами вазопрессина (десмопрессином)
- •Дифференциальный диагноз
- •Гипопитуитаризм с преобладающей соматотропной недостаточностью (гипофизарный нанизм). Классификация. Этиология и патогенез. Клиника. Диагностика и дифференциальная диагностика. Лечение.
- •1. Идиопатическая, или спорадическая форма:
- •1.1. Гипофизарная недостаточность стг:
- •1.2. Гипоталамическая изолированная недостаточность соматолиберина.
- •1.3. Психосоциальный нанизм (эмоциональный депривационный синдром).
- •2. Наследственная, или семейная форма:
- •2.1. Изолированная недостаточность стг 1а типа.
- •2.2. Изолированная недостаточность стг 1б типа
- •2.3. Изолированная недостаточность стг 2-го типа.
- •2.4. Изолированная недостаточность стг 3-го типа
- •2.5. Семейная пангипопитуитарная форма недостаточности стг.
- •3. Семейный синдром высокого содержания стг-связывающего белка в сыворотке крови.
- •4. Дефект рецепторов к гормону роста – синдром Ларона
- •Клиническая картина
- •1. Манифестация нанизма
- •2. Задержка роста
- •3. Задержка физического развития
- •4. Дисфункция внутренних органов
- •5. Инфантилизм
- •Дифференциальная диагностика
- •Акромегалия. Гипофизарный гигантизм. Этиология и патогенез. Клиника. Диагностика и дифференциальная диагностика. Лечение.
- •1. Изменение внешности.
- •2. Изменение кожи
- •3. Миопатия
- •4. Периферическая нейропатия
- •5. Поражение центральной нервной системы.
- •6. Висцеромегалия (спланхномегалия).
- •6.1. Поражение миокарда
- •6.2. Поражение органов дыхания.
- •6.3. Поражение желудочно-кишечного тракта.
- •6.4. Эндокринные нарушения
- •Особенности течения акромегалии
- •Дополнительные исследования
- •Дифференциальный диагноз
- •Ожирение. Этиология и патогенез. Классификация. Клиника. Диагностика. Лечение. Ожирение у детей и подростков.
- •Клинические проявления ожирения
- •Синдром Шерешевського – Тернера (дисгенезия гонад).
- •Синдром истинного гермафродитизма.
- •Крипторхизм.
- •Синдром моно- и анорхизму (тестикулярная агенезия, прирожденная анорхия, полнейшее отсутствие яичек).
- •Синдром Клайнфельтера (дисгенезия семенных канальцив)
- •Нарушение полового развития у мальчиков и девочек.
- •1.1. Церебральная форма задержки полового развития
- •1.2. Конституциональная (генетическая) задержки полового развития.
- •Яичниковая форма задержки полового развития
- •2. Гормональноактивные опухоли яичников.
- •Отсутствие полового развития
- •Климакс у женщин и мужнин.
- •Патологический климакс у женщин
- •1. Типичная форма климактерического синдрома
- •1. Атипичная форма климактерического синдрома
- •3. Осложненная, или сочетанная форма климактерического синдрома
- •Диагностика климактерического синдрома у женщин
- •Лечение климактерического синдрома у женщин
- •Патологический климакс у мужчин
- •Клиническая картина
- •Диагностика
- •Лечение
- •Список рекомендованной литературы к теме 9.
Дифференциальная диагностика
Недостаточность секреции СТГ следует дифференцировать от задержки и нарушений роста, вызванных различными причинами:
семейный низкий рост;
конституционально замедленный рост с задержкой полового развития или без нее;
хромосомные болезни (синдром трисомии, агенезия и дисгенезия гонад, синдром Шерешевского-Тернера и др.);
нарушения формирования костей (ахондроплазия; гипохондроплазия; синдром множественной эпифизарной дисплазии; заболевания позвоночника; псевдогипопаратироз и псевдопсевдогипопаратироз);
примордиальный нанизм;
эндокринные нарушения (первичный гипотироз, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром Мориака – тяжелый инсулинодефицитный плохо компенсируемый диабет детского возраста, синдром Иценко-Кушинга детского возраста, опухоли коры надпочечников, медикаментозный гиперкортицизм, заболевания, характеризующиеся избыточным образованием эстрогенов или андрогенов и ранним закрытием зон роста).
Задержка роста наблюдается при заболеваниях печени: уменьшается количество клеток, секретирующих ИФР-1 и ИФР-2; уровень их в сыворотке крови снижен, а СТГ-повышен. Задержка роста возможна и при тяжелых заболеваниях и почек (азотемия блокирует механизм синтеза ИФР-1 в печени).
Лечение
Патогенетической является терапия гормоном роста человека. При задержке роста, вызванной недостаточностью секреции СТГ, терапия направлена на увеличение роста больных. Терапия СТГ должна быть пожизненной – после завершения индукции роста заместительная терапия препаратами гормона роста предотвращает быстрое старение пациента.
В настоящее время используется только гормон роста человека, полученный методом рекомбинантной (генноинженерной) технологии. Для облегчения точного дозирования и безболезненного введения СТГ, в том числе и самим больным, разработаны инъекционные шприц-ручки, подобные шприц-ручкам для введения инсулина. Препараты гормона роста производятся немногими ведущими фармацевтическими фирмами мира: нордитропин (Дания); генотропин (Швеция); хуматроп (США); сайзен (Швейцария). Стоимость 1 мг препарата составляет 40-50$ и ежегодные расходы на лечение одного больного составляют 20 000-35 000 $.
СТГ обычно назначается в дозе 0,05 мг/кг массы тела (или 0,1 ЕД/кг) 3 раза в неделю в виде подкожных или внутримышечных инъекций. Предпочтительным является подкожное введение препарата – безболезненное, просто выполнимое и достаточно эффективное. Максимально возможная индуцированная скорость роста - 8-12 см в год. Через 1-1,5 года от начала лечения скорость роста снижается до 6-7 см в год.
В последнее время применяют более интенсивную терапию: назначают СТГ по 0,05 мг/кг ежедневно. Ускорение темпов роста при этом не сопровождается увеличением побочных эффектов. В период пубертата дозу вводимого СТГ необходимо увеличивать в 1,5-2 раза.
Побочные явления терапии: СТГ может вызвать рост различных опухолей.
Эффект от терапевтических доз СТГ отсутствует или незначительный при лечении больных синдромом Шерешевского-Тернера, а также при конституциональной низкорослости, рахите, резистентном к витамину D, дисплазии метафизов, уремии, ахондроплазии, нейрофиброматозе.
Рекомбинантный СТГ человека в виде интраназального спрея с усилителем проницаемости для слизистой носа вызывает повышение уровня гормона роста в сыворотке крови через 30 мин после введения, но его содержание снижается до исходного уровня в течение 2-3 ч.
Анаболические стероиды широко применялись в 60-80-е годы для лечения больных с недостаточностью СТГ. Лечебные дозы анаболических стероидов у некоторых больных повышали концентрацию СТГ в сыворотке крови, но их ростстимулирующее действие незначительно. Кроме того, анаболические стероиды обладают андрогенным эффектом, у девочек вызывают развитие вирилизации.
Синтетический соматолиберин в виде подкожных инъекций или постоянной пульсирующей терапии используется для лечения задержки роста, вызванной недостаточностью секреции соматолиберина. Стоимость соматолиберина значительно выше, чем СТГ.
Генноинженерный ИФР-1 показан для лечения задержки роста больных, страдающих синдромом Ларон. Впервые использовал данный метод лечения с положительным клиническим эффектом Z. Laron в 1992 г.
Гексарелин является аналогом СТГ-высвобождающего пептида-6, способен селективно симулировали секрецию гормона роста. Гексарелин устойчив к ферментам и окислительной деградации, что увеличивает его биодоступность и позволяет вводить внутривенно, подкожно, интраназально и перорально. При внутривенном введении способность гексарелина к стимуляции СТГ в 2 раза выше по сравнению с соматолиберином.
Недостаточность секреции гормона роста в 10-15% случаев сопровождается явлениями гипотироза различной степени выраженности, что диктует необходимость применения тироидных гормонов. Препаратом выбора является L-тироксин, который назначают из расчета 2-3 мкг/кг или около 100 мкг/м2 поверхности тела. Дозы препарата подбирают индивидуально, постепенно повышая их до получения эутироидного состояния и нормального уровня Т3 и Т4 в сыворотке крови.
В случаях недостаточности АКТГ требуется заместительная терапия глюкокортикоидами в дозе около 6-10 мг/м2. При этом следует иметь в виду, что глюкокортикоиды снижают ростусиливающую активность гормона роста. При стрессовых состояниях (травма, операция и др.) суточная доза глюкокортикоидов должна быть увеличена.
Снижение и недостаточность секреции гонадотропинов требует соответствующей заместительной терапии. Половые стероиды имеют наибольшее влияние на инициацию ускорения пубертатного роста по сравнению с СТГ или ИФР-1. Увеличение содержания эстрадиола в плазме у девочек ускоряет скорость роста в пубертатном периоде. Девочкам с задержкой роста при костном возрасте 11-12 лет назначают энитил-эустрадиол в суточной дозе 0,1 мкг/кг внутрь.
Рост мальчиков с конституциональной задержкой в пубертатном периоде зависит от объема тестикул и уровня тестостерона в плазме крови в большей степени, чем от уровня СТГ, ИФР-1 или белка-3, связывающего ИФР-1. Уровень тестостерона в плазме крови, необходимый для ускорения роста, должен быть выше 3,5 нмоль/л. В период пубертата у мальчиков наивысшая скорость роста наблюдается при индексе объема тестикул 9,6±0,3 см2 и уровне тестостерона в плазме 6,6±0,7 нмоль/л.
Мальчикам при костном возрасте 11-12 лет назначают тестостерон внутримышечно из расчета 50-100 мг/м2 поверхности тела в месяц. Мальчикам с гипопитуитаризмом, у которых выявляется микропенис, назначают тестостерон энантат по 50 мг внутримышечно раз в месяц. Если в течение месяца размеры полового члена не нормализуются, аналогичную дозу тестостерона назначают еще 2-3 раза.
Помимо назначения половых стероидов, целесообразно назначение гонадотропинов. Мальчикам назначают хорионический гонадотропин в дозе 1000-1500 ЕД 2-3 в неделю в течение 3 мес с последующим перерывом на 8-9 мес. При этом происходит стимуляция интерстициальных эндокриноцитов (гландулоцит яичка, клетки Лейдига) и увеличение секреции андрогенов.
При неполном эффекте от применения хорионического гонадотропина назначают заместительную терапию экзогенными андрогенами: метилтестостерон в дозе 5 мг в день сублингвально или препараты тестостерона внутримышечно 25 мг, каждые 15 дней, которые не уменьшают (ингибируют) финальный рост.
Девочкам в возрасте старше 16 лет лечение эстрогенами и препаратами гестагенного действия начинают циклами. В течение первых 16-20 дней каждого месяца применяют эстрогены (микрофоллин по 20 мкг в день или этинилэстрадиол по 0,05-0, 1 мг 2 раза в день), а во второй фазе цикла – гестагенные препараты (прогестерон по 5-10 мг в день внутримышечно или прегнин по 10-30 мг под язык 3 раза в день).
После закрытия зон роста больным гипогонадизмом рекомендуются половые гормоны в терапевтических дозах, что обеспечивает появление вторичных половых признаков. Заместительная терапия половыми гормонами проводится длительно в течение многих лет вплоть до наступления климакса.
Больным мужского пола назначают препараты тестостерона пролонгированного действия: сустанон-250 по 1 ампуле 1 раз в 3-4 недели, тестостерон пропионат по 50 мг 2-3 раза в неделю, тестенат 100 мг 1 раз в 7-10 дней.
Больным женского пола проводят циклическую терапию половыми гормонами, как указано выше, но при этом увеличивают дозу эстрогенов: этинилэстрадиол (микрофоллин) по 50-100 мкг в день или 1 мл 0,1% раствора эстрадиола дипропионата через 2-3 дня внутримышечно.
При лечении СТГ следует избегать применения глюкокортикоидов, так как они полностью блокируют ростовое действие СТГ. Только при выраженной гипогликемии и гипотонии, других признаках выраженной недостаточности коры надпочечника можно назначать небольшие дозы кортикостероидов.
Обязательной является комплексная общеукрепляющая терапия: полноценное питание с нормальным содержанием белков животного происхождения, овощей, фруктов. Показаны витамины, препараты кальция и фосфора. Следует обеспечить больным труд и учебу в соответствии с их физическим развитием, а также полноценный отдых.
Необходима психосоциальная коррекция – помощь в выборе профессии, социальная адаптация.