- •Патогенез ипрофилактикаразнообразныхклиническихпроявленийантифосфолипидногосиндромавакушерскойпрактике
- •Оглавление
- •Глава6.Артериальныетромбозыициркуляцияантифосфолипидных антител…..……...………172Глава7.Клиническоезначениеопределенияциркуляцииантифосфолипидныхантителубеременныхсвенознымитромбозамив
- •Списоксокращений
- •Введение Актуальностьпроблемы.
- •Цельисследования
- •Основныезадачиисследования
- •Научнаяновизнаработы
- •Практическаязначимость
- •Положения,выносимыеназащиту
- •Апробацияработы
- •Глава1.Акушерскийантифосфолипидный синдром.Обзорлитературы. Историявопроса.
- •Эпидемиология
- •Определение
- •ДиагностическиекритерииАфс
- •СомнительнаяформаАфс
- •КлиническиепроявленияАфс.
- •АкушерскиепроявленияАфс
- •Тромбозы
- •ПатогенезакушерскихпроблемАфс.
- •ТромбозыиАфа
- •ПатогенезтромбозовприАфс
- •ВидыАфа:
- •Волчаночныйантикоагулянт
- •Антипротромбиновыеантитела
- •АннексинV
- •Влияние наантитромбинIii.
- •Моноцитыиэндотелиальныеклетки.
- •Микрочастицы.
- •Клеточныерецепторыдляреакцийантифосфолипидныхантител.
- •Система комплемента и антифосфолипидныеантитела.
- •Дефицит adamts 13: новые молекулярныемеханизмытромбозоввусловияхАфс.
- •ЛечениеАфс
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Характеристика пациентов с тяжелойпреэклампсиейванамнезе.
- •Характеристикапациентовссиндромомпотериплодаванамнезе.
- •ХарактеристикапациентоквпрограммеЭко.
- •Характеристикапациентоксвенознымитромбозамиванамнезе.
- •Характеристика пациенток с артериальнымитромбозамиванамнезе.
- •ХарактеристикапациентовсКафс.
- •Методыисследования.
- •Исследованиесистемыгемостаза.
- •7.АлгоритмопределенияВа:
- •Глава3.Антифосфолипидныйсиндромивспомогательныерепродуктиныетехнологии
- •Глава4.Антифосфолипидныйсиндромисиндромпотериплода
- •Глава5.Антифосфолипидныйсиндромитяжёлая
- •ЛегкаяформаГгт-преэклампсии (определениеитактика)
- •Тяжелаяпреэклампсияисостояниеплода
- •Клинический случай развитияHellp-синдромаубеременной.
- •НижеприводитсяклиническийпримерслучаяразвитиякатастрофическойформыАфСубеременнойспреэклампсией.
- •Глава6.Артериальныетромбозыициркуляцияантифосфолипидныхантителвовремя беременности
- •Статистическаяобработка
- •Глава7. Клиническое значение определенияциркуляцииантифосфолипидныхантителу
- •Глава8. Катастрофическаяформаантифосфолипидногосиндрома
- •Глава9. Клинические примеры
- •Клиническийпример 2.(кафс)
- •Клиническийпример 3.(острыйтромбофлебитвовремя беременности)
- •Клинический пример4.(тромбоцитопенияиилеофеморальныйтромбоз)
- •Клинический пример5.(синдромпотериплода,ок,потерязрения)
- •Клинический пример6.(понрп)
- •Клинический пример7.(инсульт,агп)
- •Клинический пример8.(кафс)
- •Клиническийпример10.(афСсвовлечениемвпроцессЦнс,сердца).
- •Клинический пример11(легочнаягипертензия)
- •Клиническийпример12(преэклампсия,hellp-синдром,полиорганнаянедостаточность).
- •Клиническийпример13
- •Обсуждениеполученныхрезультатов
- •Антителк b2-gpi
- •Акушерскиеаспектыантифосфолипидногосиндрома.
- •ЛечениеАфс
- •Практическиерекомендации
- •Списоклитературы
Обсуждениеполученныхрезультатов
Взаимосвязьаутоиммунныхзаболеванийсрепродуктивнойфункциейизвестнадавно.Этивзаимоотношениядвусторонниеивключаютвсебямножествопротиворечивыхвопросов.Цельюнашегоисследованиябылиаутоиммунныенарушения,которыенасегодняшнийденьпризнаныоднимииз
основныхпричинповторныхпотерьбеременностисредипациентовсаутоиммуннымизаболеваниями.Речьидетобантифосфолипидномсиндроме,которыйстрогоассоциированспривычнымневынашиваниембеременности.ВнастоящеевремяАФСсчитаетсянаиболеераспространеннойпричинойгиперкоагуляционногосостояниякровиулюдейвобщейпопуляции,инаиболееважной,ноподдающейсялечению,причинепривычногоневынашиваниябеременности[10,150].И,хотянесуществуетединогосоглашенияопатогенетическихмеханизмахповторныхпотерьбеременностиупациентовсАФС,васкулопатиятерминальныхартерийкакпричинаакушерскихпроблемявляетсяобщепризнаннойинасегодняшнийденьскринингнаналичиеАФАупациентовссиндромомпотериплодастановитсярутинным.
АФС–этоаутоиммунноеимультисистемноенарушение,характеризующеесятромбозамииневынашиваниемсперсистенциейантифосфолипидныхантител(АФА)(рис.10).
Современипервогоописаниясиндромаколичествоаномалий,обусловленныхциркуляциейАФА,постояннорасширяется[48,98].АнтифосфолипидныйсиндромможетпроизойтикакизолированноенарушениеиливассоциациисСКВидругимиаутоиммуннымизаболеваниями.Соднойстороны,можновстретитьотносительноздоровыхлюдейипожилыхлюдейсциркуляциейАФАвотсутствииклиническихпроявленийсиндрома[110,125].ЭтотакназываемыйасимптоматическийАФС.Ихобразованиеможетбытьобусловленоинфекцией,злокачественныминовообразованиями,приёмомлекарственныхпрепаратовилирезультатомпроцессастарения[41,42,81].Титрыантителобычнонизкие.
АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙСИНДРОМ
Тромбозы Синдромпотери
и/или
плода
ПЛЮ
ЦиркуляцияВАи/илиантителккардиолипинуи/или
Антителк b2-gpi
Рис10. Критерииантифосфолипидногосиндрома.
Сдругойстороны,этокатастрофическаяформаАФС(КАФС),составляющая1%всехслучаевАФС,иассоциирующаясясомножественнойсосудистойокклюзией,высокимититрамиантифосфолипидныхантителивысокимуровнемсмертности[26].БольшинствожеАФСпациентовнаходитсягде-топосерединелибоспервичнымлибовторичнымпроявлениемсиндрома.
ПринятыевСаппоро(Япония)первоначальныекритериисиндромабылипересмотренынаXIМеждународномКонгрессепоАФА(Сидней,Австралия)в2005году(табл.39).ПослевстречивСиднееналичиеантителкb2-GPIIgG/M(ИФА)былоофициальнопризнанодополнительнымсерологическимкритериемАФС[135,144, 152].
ПокритериямСаппородляпостановкидиагнозатребуетсякакминимум6недельмеждудвумяположительнымитестами.Насамомделе,нетданных,подтверждающихнеобходимостьтакогоинтервалавремени.Естьмнение,чтоциркуляциявременных(транзиторных)АФА,нередкоеявлениевкиническойпрактике,можетвнестипутаницувклассификацию,поэтомурабочаякомиссияпоАФАнаоснованиимненияведущихмеждународныхэкспертоввэтой
области предложила увеличить интервал до 12 недель. Это повышаетвероятностьтого,чтовыявленныеАФАобусловленыналичиемАФС[182].
Таблица39ЛабораторныекритерииАФС(Wilsonetal,ArthritisRheum1999;42,1309-11.Miyakiset
alJThrombHaemost,2006;4:295-306)
|
Саппоро(1999) |
Сидней(2005) |
ВА |
Скрининговыйметод,тестсосмешиванием,подтверждающаяпроба |
Скрининговыйметод,тестсосмешиванием,подтверждающаяпроба |
Интервал6недель |
Интервал12недель |
|
Антителаккардиолипину |
Твердофазныйиммуноферментный анализ(ИФА,ELISA)(b2-GPI),IgG и/илиIgM |
ИФА(b2-GPI),IgGи/илиIgM |
Средниеивысокие титры |
>40 GPL/MPLвтитрах>99перцентилей |
|
Интервал6недель |
Интервал12недель |
Мысчитаем,чтоинтервалв12недель–этоспорныйвопрос.Ондоконцанерешен.ПонашемумнениюпривыявленииАФАвакушерскойпркатикетерапиядолжнабытьначатанезамедлительно[80].
Спектрсимптомовипризнаков,связанныхсциркуляциейАФАзначительнорасширяетсяидругиепроявлениятакиекактромбоцитопения,нетромботическиеневрологическиепроявления,сетчатоеливедо,изъязвлениякожи,гемолитическаяанемия,легочнаягипертензия,аномалиясердечныхклапановиатеросклерозтакжеотносяткналичиюАФА(табл.2).Именновсвязисэтим,антифосфолипидныйсиндромчастоупоминалсякак“синдромчерноголебедя”,получивтакойтерминзавесьманеобычныеклиническиепроявления.ОсновныеклиническиепроявленияАФСперечисленывтаблице40.
ОсновныеклиническиепроявленияАФС
Таблица40
ЦНС.
Хорея.Мигрень.Психоз.Эпилепсия.
Транзиторныеишемическиеатаки/инсульты.Гипоперфузия.
Нейросенсорнаяпотеряслуха.Поперечнаямиелопатия.Когнитивныерасстройства.Псевдоопухольмозга.
Тромбозыцеребральныхвен/артерий.
Тромбозысосудовсетчатки.
Синдромподобныйрассеянномусклерозу.Гастроинтестинальные.
Печеночныйнекроз.Некалькулезныйхолецистит.
СиндромБадда-Киари(тромбозпеченочныхвен).
Интестинальнаяишемия.Сосудистые.Атеросклероз.
Болезниклапановсердца.Острыйинфарктмиокарда.
Неудачныерезультатыангиопластики.
Диастолическиенарушения.Внутрисердечныйтромбоз.Кардиомиопатия.
БолезньБюргера(облитерирующийтромбоангиит).Кожные.
Сетчатоеливедо(Livedoreticularis).Кожныеизъязвления.
Подногтевыегеморрагии.Поверхностныетромбофлебиты.
Дистальнаякожнаяишемия(акроцианоз).Гангреноподобныеповреждениякожи.
Некрозкожи.
Костные.
Аваскулярныйостеонекроз.Некрозкостногомозга.Почечные.
Гломерулярныйтромбоз.Стенозпочечнойартерии.Почечнаянедостаточность.
Тромбозпочечнойвены/артерии.
Легочные.
Легочныйэмболизм.Легочнаягипертензия.
Острыйреспираторныйдистресс-синдром(ОРДС).Эндокринные.
Надпочечниковаянедостаточность.Гипопитуитаризм.Гематологические.
Тромбоцитопения.
Аутоиммуннаягемолитическаяанемия.Лейкопения.
Акушерские.
Привычноеневынашивание.Гестозы.
Внутриутробнаязадержкаростаплода.HELLP-синдром.
НеудачныепопыткиЭКОиискусственногоосеменения.Послеродовыйплевропульмональныйсиндром.КатастрофическийАФС.
Мультиорганнаянедостаточность.
Такимобразом,врачилюбойспециальностимогутсталкиватьсяспроявлениямиантифосфолипидногосиндрома[10,19,99].Учитывая,чтоАФСзанимаетпервоеместосредипричинтромбозов,эпизодытромбозовнафонетерапииОК,впослеоперационномпериоде,прииммобилизацииидругихпредрасполагающихфакторах,атакжерецидивирующиетромбозыитромбоэмболииилимножественностьместпоражениядолжнынасторожитьврача-клинициставотношениивозможногоналичияАФС[56].НеменееяркимпроявлениемАФСявляютсянеудачи,связанныестерапиейнепрямымиантикоагулянтамипослетромбоза,которыепроявляютсяретромбозами.
Учитываямногообразиеклиническихпроявлениейсиндрома,всвоейработемырассматривалипациентовсразличнойсимптоматикойидиагностировалициркуляциюбольшинстваизвестныхнасегодняшнийденьантифосфолипидныхантителуженщинсвенознымииартериальнымитромбозами,ссиндромомпотериплода,тяжелымигестозамиинеудачамиЭКОванамнезе.ЧастотаАФА,втомчисле,антителккардиолипину,фосфатидилсерину,фосфатидилэтаноламину,фосфатидилинозитолу,фосфатидилхолину,сфингомиелинуиммуноферментнымметодом(АФА-скрин)вразличныхгруппахпациентовраспределиласьследующимобразом(рис.11)[92,93].
Синдромпотериплода
Преэклампсиятяжелая
НеудачиЭКО
Артериальныетромбозы
Венозныетромбозы
ЦиркуляцияАФА
0 5 101520253035
Рис11.ЧастотаАФАвразличныхгруппахпациентовсотягощеннымакушерскимитромботическиманамнезом.
ОднаизпроблемАФС–этопроблемадиагностикиВА.Ксожалению,лабораторныетестыповыявлениюВАнестандартизированыинеспецифичны.НесуществуетзолотогостандартаповыявлениюВА.Ложноположительныйрезультат-нередкостьдажевспециализированныхлабораториях.ВыявлениеВАоснованонаудлинениивременисвертывания.Особенноследуетотметить,чтоопределениеАЧТВмалопригоднодляопределенияфеноменаВА.НасегодняшнийденьсогласнопоследнимрекомендациямподиагностикеАФС,лучшимметодомдлявыявленияВАявляетсятестсядомгадюкиРассела(dRVVT)[154, 192].
Синдромпотериплода
Преэклампсиятяжелая
НеудачиЭКО
Артериальныетромбозы
Венозныетромбозы
ЦиркуляцияВА
0 5 10 15 20 25
Рис12.ЧастотаВАвразличныхгруппахпациентовсотягощеннымакушерскимитромботическиманамнезом.
В90-хгодахбылопоказано,чтопричинойтромбозовприАФСявляетсянепрямоевзаимодействиеАФАсотрицательнозаряженнымиилинейтральнымифосфолипидами,каксчиталосьранее,абелокопосредованное.Вкачестветакихбелков-кофакторовчащевсеговыступаетбелкиплазмы:2-
гликопротеинI(2-GPI),который,связываясьсфосфолипидами,образуетистинныйантигендляАФА,атакжепротромбин[121,151].ВрядеслучаеввозможноипрямоевзаимодействиеАФАсфосфолипидами,чточащеимеетместоприинфекции. ПриэтомАФАпредставленыIgM[42].
ВажнымключомклучшемупониманиюпатофизиологииАФСявляетсяразгадкабиологииβ2-гликопротеинаI.Онсостоитиз5доменов,5-й–положительнозаряжениснимсвязываютсяанионныефл,аIдоменсодержитэпитопGLY40-ARG43,которыйираспознаютантителакβ2-GPIи,которыйобладаетВАактивностьюистрогоассоциированстромбозами.
ВусловияхАФСвприсутствииантителкb2-GPIпроисходитувеличениеегоафинностикотрицательнозаряженнымфосфолипидамболеечемв100раз.Врезультатеегобалансантикоагулянтнойактивности2-GPIсмешаетсявпользупротромботическойфункциикомплексовАФАс2-GPI,чтоприводиткингибированиюпутипротеинаС,активациикоагуляциивследствиеувеличенияэкспрессиитканевогофактораиусиленияадгезивнойспособноститромбоцитов.
Синдромпотериплода
Преэклампсиятяжелая
НеудачиЭКО
Артериальныетромбозы
Венозныетромбозы
Циркуляцияантителкb2-GPI
0510152025303540
Рис13.Частотаантителк2-GPIвразличныхгруппахпациентовсотягощеннымакушерскимитромботическиманамнезом.
Антипротромбиновыеантителасоставляютбольшуючастьантител,объединяемыхобщимназваниемВАубольныхсАФС.МеханизмВА-активностивероятноподобенмеханизмудляβ2-GPI-антител.Антитела,перекрестносвязанныеспротромбином(антипротромбиновыеантителасвязываютсяспротромбиномприпомощиF(ab)2фрагментасобразованиемтримолекулярногокомплекса),обладаютбольшойсвязывающейспособностьюпоотношениюканионнымфосфолипидныммембранам,вытесняяостальныекоагуляционныефакторыифосфолипид-связывающиепротеины(аннексинV,аннексинIIипр.).Крометого,возможно,чтотакиеантителамогутнапрямуювзаимодействоватьспротромбиназнымкомплексомилипрямотормозитьактивациюпротромбинавэтихкомплексах.
Механизмразвитиятромбозовиосложненийбеременностиупациентовсантипротромбиновымиантителамиостаетсядоконцанеясным.Показано,чтоантипротромбиновыеантителаувеличиваютпродукциютромбинанаповерхностиэндотелия.Такойэффектвозможнообусловлениммобилизациейпротромбинанафосфолипиднойповерхностимембранподдействиемантителкпротромбину.Такимобразом,антипротромбиновыеантителасВА-активностьюмогутобладатьпротромботическимисвойствами[152].
Синдромпотериплода
Преэклампсиятяжелая
НеудачиЭКО
Артериальныетромбозы
Венозныетромбозы
Циркуляцияантителкпротромбину
0 5 10 15 20 25
Рис14.Частотаантителкпротромбинувразличныхгруппахпациентовс
отягощеннымакушерскимитромботическиманамнезом.
ВпоследнеевремяоднаизведущихролейвпатогенезеАФСотводитсяаннексинуV,которыйобладаетмощнымиантикоагулянтнымиспособностямиinvitro,основанныминавысокойаффинностиканионнымфосфолипидам.АннексинVформируетгроздьяна«незащищённых»фосфолипидах,т.е.образуетпротективныйщитнафосфолипиднойповерхности,которыйблокируетспособностьфосфолипидовкреакциямкоагуляции.ТромбофилияприАФСявляетсяследствиемуменьшенияаннексина-Vнаапикальнойповерхностиплацентарноготрофобластаисосудистыхэндотелиальныхклеток,когдаэтиклеткивступаютвконтактстекущейкровью.Аннексин-VвытесняетсяАФА,высокаяаффинностькоторыхявляетсяследствиемформированиябивалентныхкомплексовс2-GP1наповерхностифосфолипидноймембраны[58].Антителавлияютнаформированиещитаиобнажаютнаокружающейповерхностиповышенноеколичествофосфолипидов,готовыхначатькоагуляционныереакции.АФА-опосредованноеусилениесвязыванияпротромбинастрофобластомвприсутствиианнексинаV,вероятно,происходиттакжеподобнымобразом[170].
Существуетпредположение,чтоанти-2-GP1антителанаправленыисключительнопротивконформационныхэпитопов,экспрессированныхна2-P1толькотогда,когдапоследнийсвязансанионнойфосфолипидноймембранойилидругойотрицательнозаряженнойповерхностью.Последниеисследованияпоказали,чторецепторамидлясвязываниякомплексов2-GP1-антителок
2GP1могутбытьаннексинVнаэндотелиальныхклеткахимоноцитахиапоER`натромбоцитах[168].
Синдромпотериплода
Преэклампсиятяжелая
НеудачиЭКО
Артериальныетромбозы
Венозныетромбозы
0 5 1015202530
ЦиркуляцияантителканнексинуV
Рис 15.
ЧастотаантителканнексинуVвразличныхгруппахпациентовс
отягощеннымакушерскимитромботическиманамнезом.
Циркуляция ВА, АФА и антител к кофакторам антифосфолипидныхантителвразличныхгруппах распределиласьследующимобразом(табл.41).
Таблица41
РаспределениеАФАвовсехгруппахпациентов.
|
Синдром потериплодаванамнезе,% |
Тяжелыйгестоз ванамнезе,% |
Неудачи ЭКО, % |
Атериальныетромбозы ванамнезе,% |
Венозныетромбозы ванамнезе,% |
ВА,вт.ч. |
15,3 |
15,7 |
19,6 |
20,9 |
22,9 |
-общий |
|||||
-изолированный |
6,1 |
0 |
4,1 |
10,5 |
14,1 |
АФА (скрин), в т.ч. |
31,5 |
21 |
8,9 |
28,3 |
18,5 |
антителаккардиолипину, |
|||||
-общеекол-во |
|||||
-изолирован |
5,7 |
5,3 |
6,1 |
17,9 |
12,9 |
Антителакb2-GPI,вт.ч. |
26,6 |
31,6 |
31,4 |
37,3 |
26,6 |
-общеекол-во |
|||||
-изолирован |
4 |
10,7 |
13,9 |
23,9 |
17,8 |
АнтителаканнексинуV |
21,2 |
15,8 |
24,7 |
17,9 |
9,7 |
-общеекол-во |
|||||
-изолирован |
6,8 |
5,8 |
12,5 |
10,5 |
0,9 |
Антителакпротромбину |
12,1 |
5,2 |
13,5 |
20,9 |
12,1 |
-общеекол-во |
|||||
-изолирован |
3,2 |
0 |
4,7 |
7,5 |
4,8 |
Из таблицы 41 видно, что изолированная циркуляция волчаночногоантикоагулянтачащевсегонаблюдаласьуженщинстромбозамиванамнезе
(10,5%и14,1%дляартериальныхивенозныхтромбозовсоответственно),чтоподтверждаетвысокийтромбогенныйрискВА.ВысокийуровеньАФАчащевстречалсяупациентовссиндромомпотериплодаиартериальнымитромбозами(31,5%),изолированныйжеуровеньАФАбылчащевсеговысокимуженщинсартериальнымитромбозами(17,9%).Уровеньантителкb2-GPIчащевыявлялсяприартериальныхтромбозов(23,9%),востальныхгруппахизолированныйподъемтолькоантителкb2-GPIбылприблизительноодинаковым.ВысокиетитрыантителканнексинуVчащевстречалисьупациентовснеудачамиЭКО(24,7%)исиндромомпотериплода(21,7%)ванамнезе,изолированныйподъемантител каннексинуVнаблюдалсяупациентовтакжеснеудачамиЭКО(12,5%)иартериальнымитромбозами(10,5%).Повышенноеколичествоантителкпротромбинубылоупациентовсартериальнымитромбозами(20,9%).