- •Патогенез ипрофилактикаразнообразныхклиническихпроявленийантифосфолипидногосиндромавакушерскойпрактике
- •Оглавление
- •Глава6.Артериальныетромбозыициркуляцияантифосфолипидных антител…..……...………172Глава7.Клиническоезначениеопределенияциркуляцииантифосфолипидныхантителубеременныхсвенознымитромбозамив
- •Списоксокращений
- •Введение Актуальностьпроблемы.
- •Цельисследования
- •Основныезадачиисследования
- •Научнаяновизнаработы
- •Практическаязначимость
- •Положения,выносимыеназащиту
- •Апробацияработы
- •Глава1.Акушерскийантифосфолипидный синдром.Обзорлитературы. Историявопроса.
- •Эпидемиология
- •Определение
- •ДиагностическиекритерииАфс
- •СомнительнаяформаАфс
- •КлиническиепроявленияАфс.
- •АкушерскиепроявленияАфс
- •Тромбозы
- •ПатогенезакушерскихпроблемАфс.
- •ТромбозыиАфа
- •ПатогенезтромбозовприАфс
- •ВидыАфа:
- •Волчаночныйантикоагулянт
- •Антипротромбиновыеантитела
- •АннексинV
- •Влияние наантитромбинIii.
- •Моноцитыиэндотелиальныеклетки.
- •Микрочастицы.
- •Клеточныерецепторыдляреакцийантифосфолипидныхантител.
- •Система комплемента и антифосфолипидныеантитела.
- •Дефицит adamts 13: новые молекулярныемеханизмытромбозоввусловияхАфс.
- •ЛечениеАфс
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Характеристика пациентов с тяжелойпреэклампсиейванамнезе.
- •Характеристикапациентовссиндромомпотериплодаванамнезе.
- •ХарактеристикапациентоквпрограммеЭко.
- •Характеристикапациентоксвенознымитромбозамиванамнезе.
- •Характеристика пациенток с артериальнымитромбозамиванамнезе.
- •ХарактеристикапациентовсКафс.
- •Методыисследования.
- •Исследованиесистемыгемостаза.
- •7.АлгоритмопределенияВа:
- •Глава3.Антифосфолипидныйсиндромивспомогательныерепродуктиныетехнологии
- •Глава4.Антифосфолипидныйсиндромисиндромпотериплода
- •Глава5.Антифосфолипидныйсиндромитяжёлая
- •ЛегкаяформаГгт-преэклампсии (определениеитактика)
- •Тяжелаяпреэклампсияисостояниеплода
- •Клинический случай развитияHellp-синдромаубеременной.
- •НижеприводитсяклиническийпримерслучаяразвитиякатастрофическойформыАфСубеременнойспреэклампсией.
- •Глава6.Артериальныетромбозыициркуляцияантифосфолипидныхантителвовремя беременности
- •Статистическаяобработка
- •Глава7. Клиническое значение определенияциркуляцииантифосфолипидныхантителу
- •Глава8. Катастрофическаяформаантифосфолипидногосиндрома
- •Глава9. Клинические примеры
- •Клиническийпример 2.(кафс)
- •Клиническийпример 3.(острыйтромбофлебитвовремя беременности)
- •Клинический пример4.(тромбоцитопенияиилеофеморальныйтромбоз)
- •Клинический пример5.(синдромпотериплода,ок,потерязрения)
- •Клинический пример6.(понрп)
- •Клинический пример7.(инсульт,агп)
- •Клинический пример8.(кафс)
- •Клиническийпример10.(афСсвовлечениемвпроцессЦнс,сердца).
- •Клинический пример11(легочнаягипертензия)
- •Клиническийпример12(преэклампсия,hellp-синдром,полиорганнаянедостаточность).
- •Клиническийпример13
- •Обсуждениеполученныхрезультатов
- •Антителк b2-gpi
- •Акушерскиеаспектыантифосфолипидногосиндрома.
- •ЛечениеАфс
- •Практическиерекомендации
- •Списоклитературы
Микрочастицы.
Продукциямикрочастиц–этопризнакклеточнойактивации.АФАстимулируютвысвобождениемикрочастицизэндотелиальныхклеток.ЭтоможетпредставлятьсобойновыйпатогенетическиймеханизмтромботическихосложненийАФС[49].Микрочастицы(МЧ)представляютсобой«пузырьки»,иливезикулы,высвобождаемыеклеточнойповерхностьюпри«вспузыривании»плазматическоймембраны.Размерихколеблетсяот0,1до1
мкм,иизначальноэтичастицыназывали«тромбоцитарнойпылью»,когдав1967годубылооткрыто,чтобестромбоцитарнаяплазмасодержитпрокоагулянтныйсубклеточныйфактор.Впоследниедесятилетиявыяснилось,чтобольшоеколичестворазнообразныхклетокможетстатьисточникомтакихмикрочастицвусловияхихактивациии/илиапоптоза:этоэндотелиальныеклетки,тромбоциты,лейкоциты,эритроцитыигладкомышечныеклеткисосудов,атакжеклеткиплацентарнойткани.Подобнородительскимклеткам,микрочастицы(МЧ)имеютфосфолипидныйбислой,однакоперераспределениеразличныхтиповфосфолипидовнамембранеМЧотличаетсяоттаковогонаповерхностиклеток,т.к.впроцессеформированиямикрочастиц,фосфолипиды,включаяфосфатидилсерин,перемещаютсянавнешнийлистокплазматическоймембранымикрочастиц.Крометого,МЧмогутэкспонироватьнасвоейповерхностиантигеныимолекулыадгезиисходныес«родительскими»клетками,хотяотносительнаяконцентрацияихможетбытьразличной.Плацентаявляетсяисточникоммикрочастиц,апосколькуПЭ-«плацентарнаяболезнь»,тоиМЧрассматриваютсякакодинизвозможныхдругихплацентарныхфакторовразвитияПЭ.Сдругойстороны,МЧизциркулирующихклетоккровииэндотелияучаствуютвпатогенезеключевыхнарушенийприПЭ,включаявоспаление,активациюкоагуляциииэндотелиальнуюдисфункцию.Концентрациямикрочастицплацентарногопроисхождения,которыесоставляютмалуюфракциюсредивсехМЧвматеринскомкровотоке,
значительноповышаетсявкровотокевусловияхПЭпосравнениюсфизиологическимтечениембеременности.Интересно,чтоприразвитиипреэклампсиивпоздниесрокибеременностиилиприВЗРПуровеньплацентарныхмикрочастицнеповышается.[37,38]Возможно,плацентарнаягипоксияипоследующийапоптозявляютсяпричинойповышенияконцентрацииМЧплацентарногопроисхожденияприПЭ.Такимобразом,МЧмогутмодулироватьэндотелиальнуюдисфункцию,воспаление,гемостазиангиогенез.
Клеточныерецепторыдляреакцийантифосфолипидныхантител.
Вовремяпоследнихлет,идентификацияклеточныхрецепторовисигнальныхпутейАФА-опосредованнойклеточнойактивациипозволяетпо-новомувзглянутьнапониманиегиперкоагуляционногостатуса,характерногодляАФСпациентов.Анти-ß2-GPIантителаактивируюттромбоциты,моноцитыиэндотелиальныеклетки[199].Этаактивациятребуетвзаимодействиймеждуß2-GPIиспецифическимиклеточнымирецепторами.
Рецептор2аполипопротеинаЕ(АпоЕР2),единственныйпредставительгруппырецепторовлипопротеиновнизкойплотности,расположенныхнатромбоцитах,играетрольпосредникавактивациитромбоцитов.БлокированиеАпоЕР2натромбоцитахспомощьюрецептор-ассоциированногопротеинаприводиткпотериповышеннойадгезиитромбоцитовкколлагену,индуцированноекомплексомß2-GPI-анти-ß2-GPIантитела.
Болеетого,димерыß2-GPIвзаимодействуютсАпоЕР2,ибылавыдвинутагипотеза,чтопервоначальнокомплексß2-GPI-анти-ß2-GPIантителадосвязываниясАпоЕР2экспонируютсянаклеточнойповерхностифосфатидилсерина.ß2-GPIнапрямуюсвязываютсясгликопротеином(GP)IbсубъединицойтромбоцитарногорецептораадгезииGPIb/IX/Vinvitro.СубъединицаIbлокализуетсянатромбоцитахсфакторомфонВиллебранда,будучиоднойизнаиболееважныхлигандислужитдлялокализациифактораXIитромбинанаповерхноститромбоцитов.Связываниеß2-GPIсGPIbпозволяетанти-ß2-GPIантителам,направленнымкдоменуI,активироватьтромбоциты,приводякпродукциитромбоксанаиактивациифосфоинозитол-3киназы(PI3-киназа),способствуяадгезиииагрегациитромбоцитов.
АнексинII,эндотелиальныйклеточныйрецепторt-PAиплазминогена,которыйвзаимодействуетскомплексомß2-GPI-анти-ß2-GPIантителанаповерхностиэндотелиальныхклеток,способствуяклеточнойактивации.Темнеменее,досихпоростаетсянеясным,действительнолиэтотпредполагаемыйрецепторучаствуетвклеточнойактивации,таккаканексинIIнесоединяетсясклеточноймембранойибылопредположено,чтоналичиенеизвестного«адаптера»индуцируетактивацию.
СемействотакназываемыхToll-подобныхрецепторов(TLR,отангл.Toll-likereceptors)такжеиграетважнуюрольвовзаимодействиикомплексаß2-GPI-анти-ß2-GPIантителанаэндотелиальныхклетках[165].Внеактивномсостоянии
толл-подобныерецепторынаходятсявмембраневмономерномсостоянии.Послеактивациитолл-подобныхрецепторовпроисходитихолигомеризация.Олигомерныйрецепторспособенсвязыватьнескольковнутриклеточныхадаптерныхбелков,которыеобеспечиваютпоследующуюпередачусигнала.Этибелкиимеютучастокспецифическогосвязываниясактивированнымитолл-подобнымирецепторами,TIR(отангл.Toll-interleukin-1receptor)домен,которыйсостоитиз3консервативныхучастков,участвующихвбелок-белковомвзаимодействии.Всегосуществует5адаптерныхбелковсTIR-доменом:MyD88,TIRAP,TRIF,TRAMиSARM.Различныерецепторыимеютсвойнаборэтихадаптерныхбелковнеобходимыхдляпередачисигнала.Например,TLR4можетвзаимодействоватьлибосMyD88иTIRAP, индуцируясинтезпровоспалительныхцитокинов,либосTICAM-1иTICAM-2,чтоприводитксинтезуинтерферонов.Анти-ß2-GPIантителаперекрываютмолекулыß2-GPIвместесTRL,способствуя,вконечномитоге,полимеризациирецепторовиинициируютсигнальныйкаскад.