Этиология лейкозов
В настоящее время доминируют три теории лейкогенеза: канцерогенная, лучевая и вирусно-генетическая.
1. Канцерогенная теория развития лейкозов является наиболее ранней и наиболее изученной. Многочисленные экспериментальные и клинические данные говорят о том, что лейкоз, как и злокачественные опухоли, можно вызвать канцерогенным воздействием.
В 1937 году Н.Д. Юдиной удалось воспроизвести лейкозы введением курам бензантрацена. С тех пор лейкоз был воспроизведен у большинства известных лабораторных домашних и диких животных. Количество известных лейкогенов достигло десятков тысяч и продолжает расти /бензол, цитостатики, иммунодепресанты и др./. Современные ГОСТы предусматривают санитарно-гигиеническую аттестацию на канцерогенез вновь появляющихся химических пищевых, лекарственных, бытовых, строительных и другого назначения веществ. При необходимости на канцерогенность проверяются отдельные серии и партии выпускаемой продукции.
Известный советский онколог Л.М. Шабад разработал и систематизировал взгляды на роль химических веществ в этиологии лейкозов. В частности ему принадлежит теория эндогенных бластомогенов, к которым относится в частности метилхолантрен, образующийся в организме из желчных кислот.
По данным ВОЗ 85–90% случаев злокачественных заболеваний вызваны химическими факторами.
2. Лучевая теория. Бесспорно доказано влияние ионизирующей радиации в происхождении лейкозов. Основным лейкозогенным эффектом считается мутагенный. Нарушение состава и структуры хромосомного аппарата может быть как наследственное, так и приобретенное. Мутагенный эффект может быть связан с нарушением митоза, что и наблюдается чаще всего при лейкозах. Кроме хромосомных, возможны и генные мутации.
В 1925 году Вейль указал на возможность индуцировать лейкоз у человека лучами Рентгена. Локальное фракционированное облучение рентгеновскими лучами позвоночника по поводу спанделеза в суммарной дозе 2250 рад резко повышает заболеваемость острым лейкозом. Также локальное облучение тимомы увеличивает заболеваемость лейкозом через 8–11 лет. Облучение животных в чрезвычайно низких дозах – 5 рентген, но в течение длительного срока – 5 лет, приводит к развитию лейкоза. Следует подчеркнуть, что лейкогенный эффект может быть не только соматическим, но и генетическим, вызывая лейкоз не только у облученного организма, но и у нескольких поколений. И.А. Кассирский приводит данные о роли генетической патологии в происхождении лейкозов у однояйцевых близнецов.
3. Наиболее распространенной и признанной в настоящее время является вирусно-генетическая теория механизмов лейкогенеза.
Эта теория упрощенно сводится к трем механизмам воздействия вируса на лейкоцит:
1.1. Обычное инфицирование лейкогенным вирусом, интеграция двухнитчатой ДНК вируса с ДНК клетки. В результате репликаций образуется трансформированная ДНК, содержащая вирогены /вирусные гены в составе ДНК клетки/, которые обуславливают лейкозный синтез и воспроизводство вирусов. РНК-ковые вирусы встраиваются в геном клетки через ревертазу /обратную транскриптазу.
1.2. Латентный вирус – участок генома вирусного происхождения, который может быть активирован различными путями. Например, ионизирующей радиацией, канцерогенами, интеркуррентной инфекцией и др., с последующими транскрипцией, трансформацией и лейкосинтезом.
1.3. Представление о протовирусе отличается от предыдущих вариантов происхождением вируса. Предполагается филогенетическое внедрение вируса в геном клетки с последующим активированием любым из известных способов./
ПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗОВ
Механизм развития лейкозов, как и весь канцерогенез, связан с нарушениями в геноме клетки. Генетические нарушения сводятся к тому, что протоонкоген, инициирующий и регулирующий функции роста и дифференцировки клеток превращается, в онкоген, что в свою очередь приводит к количественному увеличению транскрипции
Причинами трансформации протоонкогена в онкоген являются:
вирус,
транспозон (прыгающий ген),
мутация промотора или супрессора,
амплификация гена (умножение копий гена (до 1500 копий) с увеличением синтеза онкобелка)
Трансформация клетки процесс многоступенчатый:
Инициация: протоонкоген превращается в онкоген, что приводит к увеличению синтеза ядерных структур (повышается активность транскрипции).
Промоция – накопление следующих нарушений:
Значительное повышение количества онкобелков, которые выполняют функцию факторов роста, дифференцировки, рецепторов роста, но могут быть и инертными структурами и чем угодно.
Эти изменения приводят к тому, что клетка приобретает такое свойство как иммортабельность, т.е. бессмертие через утрату механизма апоптоза.
Клиника лейкозов
Формы, стадии, синдромы
1. Основная классификация лейкозов базируется на морфологических, цитохимических и кариологических особенностях лейкозных клеток. По этим характеристикам все лейкозы делятся на острые и хронические. К острым лейкозам относят опухоли с полной остановкой дифференцировки родоначальных кроветворных клеток на каком-то уровне созревания, т.е. по данному ростку сохраняется только лейкозный гемопоэз. При хронических лейкозах – сохраняется 2 лейкопоэза: нормальный и лейкозный. На этом основании можно сказать, что основывается эта классификация на цитологических признаках. При микроскопии мазков крови при остром лейкозе обнаруживаются только лейкозные клетки (бласты), при хроническом лейкозе – клетки нормальные (созревающие и зрелые) и лейкозные.
Лейкозные клетки, подобно всем опухолевым, характеризуются атипизмом и анаплазией разной степени выраженности. Однако они сохраняют при этом основные морфологические и гистохимические особенности, свойственные тем кроветворным элементам, на чьем уровне произошла задержка созревания. Эта схожесть лейкозных клеток с нормальными кроветворными элементами легла в основу морфологической классификации лейкозов. По этой классификации (2) лейкозов как системных заболеваний белой крови принято различать столько, сколько существует форм лейкоцитов, т.е. различают:
– миелолейкозы,
– лимфолейкозы,
– мегакариобластозы,
– эритремии.
Таким образом, речь идет о неопластической пролиферации миелоидного, лимфоидного, мегакариоцитарного и эритроидного ростков гемопоэтической ткани.
Однако, лейкоз, чаще всего, – не стабильное нарушение кровообразования, а динамическое. Единство происхождения клеток кроветворных органов из мезенхимы определяет в большой степени возможные варианты вовлечения клеточных популяций в единый лейкозный процесс. Речь идет о существовании, так называемых, миелопролиферативных и лимфопролиферативных процессов, когда в течение болезни можно наблюдать или постепенное распространение пролиферации с одних миелоидных клеток на другие или одновременную пролиферацию всех клеток в пределах системы.