53.Применение имитаторов опухолевых антигенов. Экстрокорпоральная активация противораковых иммунокомпетентных клеток

Вакцина РЕСАН формирует клеточный противоопухолевый иммунитет, который способствует полному уничтожению различных злокачественных и доброкачественных опухолей. Она обладает широким спектром противоопухолевой активности благодаря тому, что в её состав входят имитаторы более 40 разновидностей опухолевых антигенов. Антигены, которые имитированы препаратом, присутствуют на клетках наиболее распространённых злокачественных и доброкачественных опухолей, содержащих фиброзную и железистую ткань. При введении вакцины в организм происходит образование многочисленных клонов противоопухолевых лимфоцитов. В случаях, когда удаётся достичь полного уничтожения опухоли системой иммунитета, рецидивов не отмечается, благодаря формированию иммунологической «памяти».

Применение имитаторов опухолевых антигенов помогает:

• предотвратить возникновение злокачественных опухолей у многих людей, особенно у людей, родст­венники которых страдали онкологическими заболеваниями, т.е. генетически предрасположенных;

• предотвратить малигнизацию (перерождение в злокачественную опухоль) и избежать оперативного лечения при ряде доброкачественных опухолей;

• уничтожить небольшие метастазы и предотвратить рецидивы после оперативного лечения злокаче­ственных опухолей;

• разрушить неоперабельные злокачественные образования (стадии рака Т3-Т4) в составе комплексной терапии;

• улучшить качество жизни больных с прогрессирующим раком, уменьшив болевой синдром, что позволит им обходиться без применения обезболивающих препаратов во многих случаях.

Перспективным направлением иммунотерапии поздних стадий раковых образований является экстракорпоральная (вне организма) активация вакциной РЕСАН иммунокомпетентных клеток крови и использование продуктов этой активации для лечения.

В результате активации лейкоцитов можно получать собственные цитокины ранней фазы иммунного ответа конкретного пациента и возвращать их обратно в оптимальных, физиологически сбалансированных соотношениях. Благодаря тому, что эти цитокины собственные и они не являются чужеродными, против них не образуются антитела, в отличие от введения рекомбинантных цитокинов, и поэтому активность собственных цитокинов сохраняется постоянно высокой, повышая эффективность проводимой иммунотерапии.

Используя вакцину для экстракорпоральной активации лимфоцитов, можно провести селекцию клонов лимфоцитов, активных против конкретной опухоли пациента. Затем эти высокоактивные лимфоциты размножают и возвращают их обратно пациенту, значительно повысив тем самым противоопухолевый иммунный ответ.

Эти два метода можно использовать как самостоятельно, так и вместе. Они могут проводиться только в клиниках, оснащённых специальным оборудованием для сепарации клеток крови и работы с культурой клеток.

54.Элиминация раковой опухоли с помощью антител. Ангиостатический подход. Использование цитокинов

Наиболее перспективным направлением клинической онкологии считают клеточную терапию активными иммунными клетками. Обнаружено, что иммуноциты (клетки, отвечающие за иммунную реакцию организма) у одних людей могут быть почти в 50 раз эффективнее в борьбе с раком, чем у других людей. «Антираковый» потенциал клеток у людей старше 50 лет оказался ниже среднего уровня, а потенциал уже заболевших раком был еще ниже.

Американским ученым удалось продвинуться в решении проблемы лечения пациентов с распространенными злокачественными опухолями, используя пересадку «сверхмощных» поражающих раковую опухоль клеток, полученных от доноров. По их мнению, исцеление онкологических больных может стать реальностью в ближайшие два года благодаря этой технологии.

Такой подход обосновывает и позволяет использовать новую стратегию в лечении безнадежных (с позиции современной онкологии) больных со злокачественными опухолями — для многократного усиления иммунитета и излечения пациента, вводить клетки устойчивой к раку иммунной системы — гранулоциты, полученные от специально подобранных доноров или из биореактора (целенаправленно предварительно генетически измененных и размноженных в лаборатории).

за элиминацию опухолевых клеток ответственны натуральные киллеры (NK), нейтрофилы и макрофаги SR/CR-мышей, но не лимфоциты (Т и В) и дендритные клетки.

Для усиления генерации иммунного ответа противоопухолевые вакцины часто используют совместно с другими биологически активными веществами — цитокинами и адъювантами. Цитокины — химические вещества, вырабатывающиеся клетками системы иммунитета и выступающие в роли «передатчиков», способствуя привлечению других иммунокомпетентных клеток в то место, где они наиболее необходимы, и усиливают способность Т-лимфоцитов уничтожать злокачественные клетки. В некоторых случаях цитокины и входят в состав противораковых вакцин, в других — вводятся в организм раздельно.

g-Интерферон

g-Интерферон усиливает противоопухолевое действие цитотоксических лимфоцитов, совместно с лимфотоксином подавляет рост опухолевых клеток. Воздействуя на ядро клетки-мишени опухоли, g-интерферон индуцирует на ней экспрессию рецепторов лимфотоксина. Чем больше этих молекул на плазматической мембране, тем более заметными для Т-киллеров становятся опухолевые клетки, и таким образом усиливается ответ Т-киллеров на опухоль. Кроме того, g-интерферон подавляет ангиогенез, что лишает опухоль притока питательных веществ и тем самым замедляет её рост.

Интерлейкин-2 (ИЛ-2, пролейкин, ронколейкин)

При любом опухолевом росте имеются нарушения в системе интерлейкинов, которые проявляются дисбалансом продукции и регуляции этих биологически активных веществ, изменением экспрессии соответствующих рецепторов.

Интерлейкины продуцируются различными клетками организма и являются факторами взаимодействия между клетками всех органов и систем. Во многих случаях они проявляют себя как факторы аутокринной регуляции. Интерлейкин-2 в настоящее время является одним из основных препаратов, включенных в современные схемы лечения иммуночувствительных опухолей, таких как меланома, почечноклеточный рак, рак мочевого пузыря, некоторые виды опухолей головного мозга. Активно исследуется возможность применения иммунотерапии при лечении лимфопролиферативных заболеваний и миеломной болезни. Использование препаратов интерлейкина-2 при онкологических заболеваниях базируется, прежде всего, на том, что это основной цитокин, запускающий иммунный ответ и активирующй факторы, участвующие именно в противоопухолевой защите. При прогрессировании опухолевого процесса иммунный ответ перестраивается таким образом, что происходит подавление активности факторов клеточного иммунитета и, как следствие, активация гуморального иммунитета, который оказывается абсолютно неэффективным в противоопухолевой защите. IL-2, с одной стороны, способствует увеличению экспрессии MHC I класса, что улучшает распознаваемость чужеродных антигенов опухоли, а с другой - стимулирует пролиферацию и активацию натуральных киллеров и цитотоксических лимфоцитов. Интерлейкин-2 (IL-2) обладает выраженной способностью индуцировать активность практически всех клонов цитотоксических клеток. Он повышает цитолитическую функцию Т-киллеров и NK-клеток, увеличивает продукцию перфоринов и гамма-интерферона этими клетками, активирует моноциты и макрофаги, которые повышают синтез и секрецию TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-8, гранулоцит-колониестимулирующего фактора (G-CSF), GM-CSF.

Введение IL-2 обеспечивает ускорение пролиферации Т- и В-лимфоцитов, нарастание иммунного ответа на Т-зависимый антиген, восстановление функционального резерва макрофагов.

К цитокинам относится и фактор некроза опухоли 1-альфа. Первым разрешенным к клиническому применению препаратом, представляющим собой этот цитокин, является Беромун (тазонермин) — продукция компании Boehringer Ingelheim. Механизм действия Беромуна заключается в селективном связывании с кровеносными сосудами злокачественной опухоли и их разрушении. С 1999 года препарат применяют внутриартериально в специально оборудованных клинических центрах Германии, Великобритании и Нидерландов в качестве средства адъювантной терапиии перед оперативным лечением сарком мягких тканей конечностей с целью предотвращения или отсрочки ампутации, а также при паллиативном лечении неоперабельных случаев этих опухолей.

Ангиостатические лекарства — лекарства, которые мешают образованию капилляров в опухоли, после чего раковые клетки погибают, лишённые доступа крови.

Ангиогенез представляет собой рост новых кровеносных сосудов – важный естественный процесс, происходящий как в здоровом организме, так и при различных патологических состояниях .

К настоящему времени известно более 20-ти ингибиторов ангиогенеза, подразделяющихся на четыре группы по механизму действия: 1) препараты, которые блокируют расщепление матрикса; 2) препараты, непосредственно ингибирующие эндотелиальные клетки; 3) препараты, блокирующие активаторы ангиогенеза; 4) препараты, ингибирующие специфическую эндотелиальную сигнализацию. Все эти лекарственные средства проходят клинические испытания при лечении пациентов, страдающих злокачественными опухолями в разных стадиях.