Вопрос 24 Снотворные средства. Барбитураты. Требования к снотворным средствам (по м.Д.Машковскому).

Снотворные средства - группа лекарственных препаратов, вызывающих сон. В больших дозах вызывают состояние наркоза. Эффект снотворных средств обусловлен угнетающим влиянием на деятельность разных отделов центральной нервной системы. К снотворным средствам относят различные по химическому строению вещества:

1) производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал и др.);

2) препараты бензодиазепинового ряда (нитразепам и др.);

3) препараты пиридинового ряда (ивадал);

4) препараты пирролонового ряда (имован);

5) производные этаноламина (донормил).

Нормализации сна способствуют также лекарственные препараты из других фармакологических в групп: седативные средства (бромиды, препараты валерианы), транквилизаторы (диазепам, или седуксен, нитразспам, или эуноктин, хлордиазепоксид, или элениум, и др.). Уменьшая эмоциональную возбудимость, снимая чувство напряжения и беспокойства, седативные средства и транквилизаторы облегчают наступление сна и углубляют его. Применяют снотворные средства при различных нарушениях сна. Если больной легко засыпает, но рано просыпается, назначают препараты с более длительным действием (барбитал, фенобарбитал). Если затруднено засыпание, но в дальнейшем сон протекает нормально, применяют барбамил, этаминал-натрий, ноксирон и др. Вызываемый большинством снотворных средств сон существенно отличается от естественного, т. к. нарушается физиологическая смена его периодов (подавляются определённые фазы). Так, барбитураты, облегчая засыпание, одновременно подавляют парадоксальную фазу сна; при длительном их приёме угнетение этой фазы наблюдается лишь в начале лечения. Отмена снотворного может вызвать резкое удлинение фазы парадоксального сна - усиливается ощущение бессонницы, беспокоят кошмарные сновидения. Обезболивающее действие у снотворных средств выражено слабо, но они способны усиливать эффект ненаркотических анальгетиков - амидопирина, анальгина и др., что используется при невралгических болях. Применение снотворных средств в дозах, не вызывающих сна, оказывает успокаивающее действие, а в дозах, превышающих терапевтические, может вызвать отравление - угнетение дыхания, падение температуры тела и артериального давления, замедление пульса, состояние комы. Ежедневное применение снотворных средств длительного действия ведёт к их накоплению в организме (кумуляция) и сопровождается постоянной сонливостью, психической подавленностью, двигательными расстройствами. Продолжительный приём снотворных средств вызывает понижение чувствительности организма к действию вещества (привыкание), требующее увеличения дозы препарата для достижения нужного эффекта. Возможно развитие лекарственной зависимости.

Гипнотики (снотворные средства) являются основной группой лекарственных препаратов, применяемых для лечения бессонницы. Требования к «идеальному снотворному» известны. Такой препарат должен:

-- способствовать быстрому засыпанию при приеме в минимальной дозе;

-- его действие не должно усиливаться с повышением дозы (чтобы избежать повышения дозы самими пациентами);

-- снижать число ночных пробуждений;

-- оказывать минимальное влияние на стадии сна и его структуру;

-- не ухудшать состояние больных после прекращения приема.

Наряду с этим снотворное должно оказывать минимальное влияние:

-- на уровень бодрствования при пробуждении;

-- на память;

-- на скорость реакции и когнитивные функции.

В настоящее время требованиям такого снотворного наиболее полно отвечают представители двух новых классов -- циклопирролонов и имидазопиридинов. В России зарегистрировано пока по одному представителю каждого класса -- зопиклон (имован) и золпидем (ивадал).

1.1 Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)

Барбитураты плохо растворимы в воде, хорошо растворяются их натриевые соли. Механизм угнетающего действия на центральную нервную систему связан с их влиянием на барбитуратные рецепторы, входящие в комплекс ГАМК-рецептора (барбитурат - бензодиазепин - ГАМК-рецепторный комплекс). Стимуляция барбитуратных рецепторов повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к действию синаптической g-аминомасляной кислоты, являющейся основным тормозным нейромедиатором, что приводит к угнетению синаптической передачи в различных отделах центральной нервной системы. Основным недостатком барбитуратов является подавление быстрой фазы сна и, следовательно, нарушение его нормальной структуры. Барбитураты делятся на группы в зависимости от скорости наступления эффекта и его продолжительности. Препараты длительного действия - барбитал, фенобарбитал, средней продолжительности - этаминал-натрия и короткого действия циклобарбитал ; последний самостоятельно не применяется, но является составной частью комбинированного препарата реладорм (выпускается в Польше).

Различают 3 основных фармакологических эффекта барбитуратов и, в частности, фенобарбитала:

Снотворный эффект. Обычно этот эффект проявляется через 30-40-50 минут после приема внутрь таблетки фенобарбитала и в среднем продолжается 8-10 часов. Это длительно действующий препарат.

В малых дозах, составляющих 1/3-1/5 и менее от снотворной дозы, фенобарбитал оказывает седативный, успокаивающий эффект.

Противосудоржный, а точнее, противоэпилептический эффект. Надо сказать, что все барбитураты оказывают противосудорожное действие. Данный препарат специфически активен для профилактики больших, генерализованных судорожных эпилептических припадков. Практически неактивен при малых эпилептических припадках .

Кроме того, фенобарбитал повышает активность микросомальных ферментов печени.

Исходя из фармакологических эффектов, формулируются и показания к применению барбитуратов (фенобарбитала).

Фенобарбитал используют как седативное средство. С этой целью используют барбитураты редко, так как их в настоящее время в большинстве случаев заменяют бензодиазепинами, обладающими явными преимуществами. На сегодня седативный эффект фенобарбитала отошел на задний план.

Фенобарбитал используется в качестве снотворного. Как снотворное он назначается при разных, любых видах бессонницы. Однако здесь есть одно но, о котором нужно всегда помнить. Выписывая рецепт фенобарбитала в качестве снотворного, врач обязан в сигнатуре указать, что прием таблетки больной должен осуществить за 40-50 минут до сна. Более того, следует четко пояснить больному, что это значит. Дело в том, что характер сна очень индивидуален, варьирует у разных лиц. У одних сон глубокий, у других поверхностный и чуткий. В последнем случае человек засыпает с трудом, спит меньше, чаще просыпается. Продолжительность сна у такого человека уменьшается, либо сон тяжелый, со сновидениями и кошмарами.

Врач должен, прежде чем назначить снотворное, четко разобраться в генезе бессонницы. Иногда она может быть следствием физического дискомфорта, вызванного болью, нарушениями дыхания, лихорадкой, нарушением психического статуса (возбуждение, депрессия, психоз), иногда бессонница может быть медикаментозного происхождения, например, при использовании больших доз таких средств, как эфедрин, амфетамин, или напитков, содержащих кофеин.

Врачу важно убедиться, не является ли причиной бессонницы какая-то органная патология, которую и следует устранить.

Иногда при нарушениях психики бессонница требует тщательного обследования специалистами. В этих случаях снотворные малоэффективны.

При первичной бессоннице больному помогают иногда простые процедуры: больные не должны спать днем, за несколько часов до сна им нужно порекомендовать небольшую физическую нагрузку. Больные должны отходить ко сну в определенное время и только в состоянии, когда у них появилось желание спать. Ведь снотворные - это средства, вызывающие желание спать, а именно через 30-60 минут под действием фенобарбитала развивается желание спать, надо посоветовать больному перед сном не заниматься умственным трудом, выпить стакан молока (d-триптофан, который укорачивает время засыпания). Прогулка на свежем воздухе перед сном.

Если бессонница остается после всех общих рекомендаций врача, то у него не должно быть сомнений в необходимости назначения снотворных средств.

Фенобарбитал, стимулируя функции печени, повышает продукцию глюкуронилтрансферазы, обеспечивающей метаболизм билирубина, поэтому его применяют для лечения некоторых типов желтухи новорожденных.

Побочные эффекты барбитуратов.

Наиболее существенным побочным эффектом всех снотворных, а барбитуратов особенно, является эффект последствия. Этот эффект проявляется в том, что даже после однократного приема барбитуратов на следующий день после пробуждения человека ощущает вялость, разбитость, нарушение психомоторных реакций, адинамию, чувство неудовлетворенности сном, сонливость, раздражительность, тошноту. Это состояние и есть эффект последствия, последействие. По-английски это называется удачным термином "Hang over" эффект, т. е. дословно "похмелье". Последствие обусловлено 2-мя причинами.

1) Барбитураты медленно выводятся из организма, а значит длительно действуют. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат, тем выраженнее последствие. Так, например, снижение содержания фенобарбитала в плазме крови на 50 процентов (Т? - полупериод выведения) происходит примерно через 3,5 дня, а поэтому и последствие наблюдается практически всегда и очень выражено.

В прекращении снотворного действия барбитуратов принимают участи разные процессы. Один из путей элиминации фенобарбитала заключается в энзиматической инактивации микросомальными ферментами печени. Биотрансформации фенобарбитала в печени подвергается только его часть, составляющая 50-80 процентов введенной дозы, а 20-30 процентов выводится с мочой в неизменном виде. Выведение с мочой зависит от рН мочи и ее количества. Учитывая сказанное, становится понятным, что при патологии печени, сопровождающейся снижением активности ферментных систем, длительность действия барбитуратов увеличивается. При этом следует учитывать, что барбитураты, особенно фенобарбитал, вызывают индукцию микросомальных ферментов, т. е. он стимулирует собственную биотрансформацию в печени и многих других лекарств (оральные антикоагулянты, бутадион и др.). По-видимому, это является одной из основных причин развития привыкания к барбитуратам.

При нарушении функции почек действие барбитуратов также пролонгируется (20-30 процентов элиминируется через почки).

Следует также отметить, что для барбитуратов при их повторном применении характерна материальная кумуляция, что связано с их медленной элиминацией и связыванием барбитуратов с белками плазмы.

2) Второй причиной последствия, наиболее важной, чем отмеченная выше, является то, что барбитураты существенно нарушают нормальную структуру сна.

В структуре сна здорового человека различают 2 типа сна. Такое разделение осуществлено на основании данных ЭЭГ, электроокуло- и электромиограммы с помощью электрофизиологических исследований сна человека. Один тип сна характеризуется появление "сонных веретен" и медленных, достаточно высоких, волн на ЭЭГ, неподвижностью глазных яблок и напряжением мышц подчелюстной области. Это так называемый "медленный" сон, медленноволновый сон (ортодоксальный, передмозговой, синхронизированный сон).