Слесарев В.И. - Химия. Основы химии живого. 2000 (учебник для вузов)

Гидроксилирование алкильных групп, связанных с атомами N, О, S, из-за неустойчивости получаемых при этом продуктов при­ водит к деалкилированию этих соединений:

По этой же причине гидроксилирование некоторых аминов приводит к их дезаминированию с образованием кетонов:

Универсальность ферментативного ансамбля цитохрома Р-450 проявляется еще и в том, что кроме гидроксилирования он осу­ ществляет за счет НАДФ(Н) восстановление нитросоединений, азокрасителей, галогенсодержащих соединений.

СбН^Оз + 4е“ + 6Н+ С#адщ 2 + 2Н<£> OCI4 + 2е~ + 2Н+ ^ 2 - СНС13 + НС1

Именно за счет ансамбля ферментов цитохрома Р-450 пе­ чень выполняет одну из своих главных функций - детоксикационную .

Диоксигеназное окисление субстрата осуществляется ансамб­ лем ферментов на основе диоксигеназ, содерж ащ их два катиона железа, которые активируя молекулу кислорода способствую т введению в молекулу субстрата двух атомов кислорода. М еха­ низм диоксигеназного окисления еще не установлен, но извест­ но, что с помощ ью диоксигеназ окисляются даже ароматиче­ ские соединения с раскрытием бензольного кольца:

Ссоон соон

пирокатехин

Все окислительно-восстановительные реакции, аналогичные рассмотренным, протекают в организме при участии соответст­ вующ их ферментов и поэтому являются управляемыми и строго контролируемыми процессами. Кроме них в организме идут ре­ акции свободнорадикального окисления, ход которы х контро­ лируется опосредованно и в узких пределах.

9.3.9. СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЕ ОКИСЛЕНИЕ И АНТИОКСИДАНТНАЯ СИСТЕМА ОРГАНИЗМА

Одна из особенностей окислительно-восстановительных ре­ акций - возмож ность их протекания как по гетеролитическому механизму, когда реагирующими частицами являются электро­ фил (окислитель) и нуклеофил (восстановитель), так и по гом о­

236

литическому механизму, когда реагирующими частицами явля­ ются радикалы. Все окислительно-восстановительные реакции, глубина протекания и скорость которых полностью контролиру­ ются организмом с помощ ью ферментов, протекают по гетероли­ тическому механизму. В то же время в организме имеет место свободнорадикальное окисление-восстановление, которое при низкой интенсивности является метаболически нормальным. Свободные радикалы участвуют в процессах клеточного деления, обновления ядерных мембран и многих других важных процес­ сах. Но это необходимо и полезно до тех пор, пока интенсивность образования радикалов и их концентрация в клетке не превы­ шают определенной нормы.

Главным источником радикалов в организме является м о­ лекулярный кислород, а в случае радиационного воздействия - вода. Молекула кислорода парамагнитна (разд. 12.2.5), так как она содержит два неспаренных электрона и представляет собой бирадикал *02*. При полном восстановлении молекула кислоро­ да, принимая четыре электрона и четыре протона, превращает­ ся в две молекулы воды. При неполном восстановлении кисло­ рода образую тся различные его активные (токсичны е) формы. К активным формам кислорода относятся:

Под действием света молекулярный кислород переходит в синглетное состояние, т. е. в синглетный кислород О2, в котором все электроны спарены. Синглетный кислород неустойчив, пе­ риод полураспада - 45 мин. Он более активен в реакциях окис­ ления, чем молекулярный кислород. Окислительная способность различных активных форм кислорода возрастает в следующей последовательности:

0 2 < 0 2< - 0 2 < Н 0 2 < Н 20 2 < НО*

Увеличивается способность

В организме токсичные кислородсодержащие радикалы воз­ никают при взаимодействии О2 с металлопротеинами (гемогло­ бин, цитохромы), содержащ ими катионы металлов в низш их степенях окисления (Fe2+, Cu+, Мп2+), получая от них электрон:

237

2 [P rot-F e3+] + H 20 2

При радиационном воздействии на организм его вода подвер­ гается радиолизу. При радиолизе воды ее молекула распадается с образованием различных радикальных частиц в зависимости от энергии облучения. При небольшой энергии облучения (i?i) мо­ лекула воды, переходя в возбужденное состояние Н2О*, затем распадается на два радикала Н- и *ОН. Эти активные частицы могут образовывать другие активные формы кислорода.

При больш ой энергии облучения ( ) происходит настолько сильное возбуждение молекулы воды, что она распадается на быстрый электрон и катион-радикал воды (Н20^). Быстрый элек­ трон через Ю -11 с подвергается гидратации, попадая в микропо­ лости водных ассоциатов (разд. 6.1). Он может взаимодействовать дальше с образованием новых радикальных частиц (например, О 2). Катион-радикал воды, взаимодействуя с молекулой воды, образует гидроксидный радикал -ОН и гидроксоний-ион НзО+. Таким обра­ зом, в результате радиолиза воды в организме происходит увели­ чение кислотности (закисление) среды (ацидоз - разд. 8.5) и обра­ зуются активные формы кислорода. При энергии облучения около 100 эВ и при комнатной температуре при взаимодействии с одним квантом распадается от 6 до 8 молекул Н2О. Возникающие при радиолизе атомарный водород Н- и гидратированный электрон яв­ ляются чрезвычайно активными частицами с сильными восстано­ вительными свойствами. Благодаря этому они легче взаимодейст­ вуют с кислородом, образуя его активные формы. Возрастание концентрации свободных радикалов способствует процессам сво­ боднорадикального окисления-восстановления.

Образовавшиеся радикальные частицы эффективно атакуют биосубстрат прежде всего по пространственно доступным и ма­ лополярным связям С—Н. Возникающая при этом радикальная частица, в которой неспаренный электрон находится у атома углерода субстрата, дальше легко окисляется активными фор­ мами кислорода вплоть до разрыва связей С—С, что приводит к глубокой деструкции молекул биосубстрата. По такой схеме происходит так называемое пероксидное окисление липидов.

Активные формы кислорода, прежде всего радикал *ОН, эф­ фективно атакуют связи С—Н, особенно в аллильном положении у ненасыщенных жирных кислот, так как при этом образуется аллил-радикал, стабилизированный за счет взаимодействия не­ спаренного электрона с л-электронами соседней двойной связи:

R — С Н 2— C H = C H R ' + НО- — ► R — СН— C H = C H R ' + Н 20

238

Таким образом происходит зарождение цепи (разд. 5 .4), т. е. I этап свободнорадикального окисления. Развитие цепи (II этап) включает окисление аллил-радикалов молекулярным кислоро­ дом с возникновением алкилпероксидных радикалов:

R — СН— C H = C H R ' + 0 2 — ► R — СН— C H = C H R '

О—О

При взаимодействии этих радикалов с молекулами воды об­ разуются неустойчивые гидропероксиды и снова возникают ак­ тивные гидроксидные радикалы. Накопление радикалов в систе­ ме способствует дальнейшему развитию цепи окисления и резко­ му возрастанию скорости процесса.

Обрыв цепи (III этап) происходит, когда радикалы взаимо­ действуют, не образуя новых радикалов. Например, при столк­ новении гидропероксида с супероксидным анион-радикалом про­ исходит его окисление с разрывом связей С—С и образованием двух карбоновых кислот:

О — ОН

Скорость свободнорадикального окисления определяется концен­ трацией радикалов и практически не регулируется организмом.

При экстремальных и патогенных воздействиях на организм образование кислородных радикалов в клетках и тканях резко усиливается, так как интенсифицируются окислительное фосфо­ рилирование и гидроксилирование ксенобиотиков. Происходящее при этом с участием различных цитохромов окисление может спо­ собствовать появлению в организме активных форм кислорода и тем самым - свободнорадикальному окислению. Усиление свобод­ норадикального окисления вызывают разнообразные физические факторы: радиоактивное, ультрафиолетовое и лазерное излуче­ ние, шум, вибрация, а также различные болезни: простудные и легочные заболевания, атеросклероз, инфаркт миокарда, инсульт мозга, остеохондроз, диабет, язва желудка, туберкулез, злокаче­ ственные образования. Возможно, что свободнорадикальное окис­ ление в перечисленных случаях является не только следствием этих болезней, но и одной из причин их возникновения.

В организме свободнорадикальное окисление сдерживается многокомпонентной антиоксидантной буферной системой, кото­ рая, превращая радикалы в малоактивные соединения, преры ­ вает цепные реакции. Эти функции осущ ествляют:

-антиоксидантные и антиперекисные ферменты: супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза;

-антиоксиданты - органические соединения с выраженными восстановительными свойствами: различные тиолы (глутатион, цис­

239

теин, дегидролипоат), аскорбиновая кислота (витамин С), Р-каро- тин, а также витамины Е (токоферол), К, Р и стероидные гормоны.

Ферментные защитные средства. Аэробные клетки защищают себя от вредного воздействия супероксидного анион-радикала А с помощ ью ферментов супероксиддисмутаз, содержащ их катионы меди (Си2+ + е~ Си+) или марганца (Mn3+ + е~ Мп2+), к о­ торые катализируют превращения супероксидного анион-ради­ кала в пероксид водорода:

2 0 2- + 2Н + ^SSSS^SfP^S^^ н 20 2 + 0 2

Снижение концентрации токсичного пероксида водорода в клет­ ках осуществляется с помощ ью ферментов каталазы и глутатионпероксидазы. Каталаза - железосодержащий фермент - эффектив­ но способствует распаду пероксида водорода на воду и кислород:

2 Н А - у т — » 2Н 20 + 0 2

Глутатионпероксидаза катализирует взаимодействие пероксида водорода и гидропероксидных радикалов с довольно сильным вос­ становителем глутатионом (G— SH), являющ имся трипептидом, содержащим тиольную группу аминокислоты цистеина:

Регенерация глутатиона осущ ествляется восстановлением с помощ ью НАДФ (Н):

Антиоксиданты. Все антиоксиданты, взаимодействуя с актив­ ными формами кислорода, прерывают свободнорадикальное оки с­ ление и переходят в окисленные формы, которые под действием соответствую щ их ферментов опять превращаются в восстанов­ ленные формы.

А нт иоксидант ы - вещ ест ва, обратимо реагирующ ие со «свободными радикалами и окислителями и предохраняю­

щие от их воздействия жизненно важные метаболиты.

Эффективными антиоксидантами являю тся тиолы R — SH, т. е. соединения, содержащ ие тиольную группу, которая за счет атома серы со степенью окисления - 2 легко окисляется, образуя дисульфиды R — S— S— R (тиол-дисульфидная система):

За счет сильных восстановительных свойств тиолы (табл. 9.2) являются эффективными ловушками радикалов, и поэтому на их основе созданы радиопротекторы - средства, защищающие орга­ низм от радиации, например синтетические препараты унитиол (2,3-димеркаптопропансульфонат натрия) и N -ацетилцистеин.

240

Тиолы вносят значительный вклад в буферную емкость ан­ тиоксидантной системы . Восстановление дисульфидов в тиолы в организме происходит под действием восстановленных форм пиридин-протеинов, содерж ащ их НАД(Н) и НАДФ (Н).

Другим эффективным антиоксидантным средством является ас­ корбиновая кислота (витамин С), которая под действием окисли­ телей, особенно радикалов, легко отдает два электрона и два катио­ на водорода, переходя при этом в дегидроаскорбиновую кислоту:

Вероятно, именно за счет антиоксидантной активности прием витамина С в повыш енных дозах способствует предотвращению простудных и других заболеваний или снижению остроты их протекания.

В отличие от аскорбиновой кислоты, которая хорош о раство­ рима в воде, другие природные антиоксиданты (Р-каротин, вита­ мины А, Е, К, Р) хорош о растворимы в жирах. Антиоксидант­ ные свойства этих веществ в основном определяются наличием в них легко окисляемых группировок. Витамин А и Р-каротин со­ держат длинную углеводородную систему сопряженных двойных связей, витамин Е (токоферол) - хиноидную группировку, вита­ мин К - нафтохиноидную группировку, а витамин Р - резорци­ новую группировку. Все эти вещества являются эффективными ловушками свободных радикалов в организме. С помощью лекар­ ственных и профилактических средств на основе антиоксидантов достигается увеличение сопротивляемости организма свободнора­ дикальному окислению. Таким образом, хотя организм не м о­ жет эффективно контролировать развитие и скорость свободно­ радикального окисления, но с помощ ью антиоксидантной бу­ ферной системы достигается сдерживание этого процесса.

Увеличение в клетке (ткани) концентрации свободных ради­ калов или пероксидов приводит к снижению буферной емкости антиоксидантной системы, что создает реальную угрозу воздейст­ вия этих окислителей на жизненно важные субстраты и развития так называемого «окислительного стресса». Для оценки буфер­ ной емкости антиоксидантной системы предложено (В. В. Соко­ ловский, 1984) использовать коэффициент тиол-дисульфидного соотношения крови. Буферная емкость антиоксидантной системы

241

Объекты Комплексообразователь

взаимодействия

□п — координационное числокомтексообразователя|)я -М(| акцептор электронных пар

Свободная АО комплексо- Лиганд

образователя

ITTIL — донор электронной пары

Глава 10

КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ СВОЙСТВА

После изучения этой главы вы должны:

-иметь представление о следующих понятиях и величинах: комплексообразователь, лиганд, координационное число, дентатность лиганда, внутренняя и внешняя сферы комплексного соеди­ нения, хелатные и полиядерные комплексные соединения;

-знать: особенности химической связи во внутренней сфере комплексных соединений;

-условия образования, разрушения и трансформации ком­ плексных соединений;

-особенности строения и функции в организме миоглобина, гемоглобина, метгемоглобина, цитохромов, ионофоров;

-понимать сущность металлолигандного гомеостаза и возмож­ ностей его нарушения и восстановления; комплексонометрии и ее применения в санитарно-клиническом анализе.

10.1. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И ТЕРМИНОЛОГИЯ

Многие процессы жизнедеятельности протекают с участием комплексных соединений. В ж ивых организмах присутствуют комплексные соединения биогенных металлов с белками, вита­ минами и другими веществами, играющими роль ферментов или выполняющими специфические функции в обмене веществ. Х а ­ рактерной особенностью комплексных соединений является на­ личие в них химической связи, возникшей по донорно-акцептор­ ному механизму:

243

П оэтому сущ ность реакции комплексообразования заключается во взаимодействии двух противоположностей: акцептора элек­ тронной пары и донора электронной пары.

Комплексные соединения - уст ойчивые химические со­ единения сложного состава, в которых обязательно име­ ет ся хот я бы одна связь, возникшая по донорно-акцеп­ торному м еханизм у.

Комплексные соединения состоят из комплексообразователя и лигандов, образующ их внутреннюю сф еру, и внеш ней сфе­ р ы , состоящ ей из ионов, которые компенсируют заряд внутрен­ ней сферы.

Комплексообразователь (центральный атом) - атом или ион, который являет ся акцептором элект ронных пар, предоставляя свободные атомные орбитали, и занима­ ет центральное положение в комплексном соединении.

Роль комплексообразователя в основном выполняют атомы или ионы d- и /-металлов, так как они имеют много свободных атомных орбиталей на валентном уровне и достаточно большой положительный заряд ядра, за счет которого способны притя­ гивать электронные пары доноров. Число свободных атомных орбиталей, предоставляемых комплексообразователем, опреде­ ляет его координационное число. Значение координационного числа комплексообразователя зависит от многих факторов, но обычно оно равно удвоенному заряду иона комплексообразова­ теля. Наиболее характерными координационными числами яв­ ляются 2, 4 и 6 :

В комплексных соединениях комплексообразователь связан с лигандами.

Лиганды - молекулы или ионы, которые являются до­ «норами элект ронных пар и непосредст венно связаны с

комплексообразователем.

Обычно лигандами являются ионы или молекулы, содержащие неподеленные (свободные) электронные пары или достаточно

244

По числу связей, образуемых лигандом с комплексообразователем, лиганды делятся на моно-, би- и. полидентатные. Все вышеуказанные лиганды являются монодентатными, так как они выступают донорами только одной электронной пары.

К бидентатным лигандам относятся молекулы или ионы, со­ держащие две функциональные группы и способные выступать донорами двух электронных пар:

В соответствии со своей дентатностью лиганд может образовы­ вать соответствующее число связей с комплексообразователем.

Лиганды координируются вокруг комплексообразователя, образуя внутреннюю сферу комплексного соединения.

Внутренняя сфера комплексного соединения ест ь сово­ «купност ь центрального атома и лигандов.

Во внутренней сфере связь комплексообразователя с лигандами имеет донорно-акцепторное происхождение и является ковалент­ ной. При записи формулы комплексного соединения его внутрен­ нюю сферу выделяют квадратными скобками, например [NH4]C1; K 3[Fe(CN)g]. Заряд внутренней сферы комплексного соединения 2

245