Lektsii_po_Farmakologii

Действие на миокард предсердий и желудочков минимально, однако эффективны при триггерной активности кальциевого генеза.

Подавляют автоматию, проводимость, вызывают аритмогенный эффект. Вызывают диспепсические явления (тошнота, запоры), головокружения, головные боли, отеки. Кардиальные нежелательные эффекты на фоне дилтиазема возникают реже.

В целом, когда возникает необходимость в использовании антиаритмических препаратов, идеальный выбор как таковой невозможен, и наилучший выбор - избегать применения всех вышеуказанных препаратов. Но если все же без них не обойтись, надо четко представлять себе цель лечения и соблюдать все предосторожности во избежание еще больших проблем, чем та, по поводу которой проводится терапия.

Назначение противоаритмических средств совершенно оправдано в двух ситуациях:

-при аритмии, потенциально опасной для жизни;

-при появлении выраженной симптоматики.

Агрессивность антиаритмической терапии должна строго соответствовать цели лечения. Так, если нарушение ритма является жизненноопасным необходимы активные меры для сведения риска смерти к минимуму. Если же аритмия лишь ухудшает качество жизни пациента, используют менее рискованные формы лечения.

Слишком часто врачи назначают умеренную терапию при опасной для жизни аритмии или, что еще хуже, "преследуют" незначительно выраженную аритмию. Каждая ошибка может привести к новой патологии или даже смерти.

Важным фактором при выборе противоаритмического средства является наличие или отсутствие заболевания сердца.

Создал студент 315'А' Группа

Тутукани Н. Зунгу

МRSU 2019

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Патологические состояния, вызванные недостаточностью коронарного кровотока, объединяют термином ишемическая болезнь сердца (ИБС). В развитых странах ИБС является главной причиной смерти в зрелом возрасте.

Основой патогенеза ИБС является несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностью коронарных сосудов обеспечить эту потребность.

Наиболее часто встречающейся клинической формой ИБС является стенокардия или грудная жаба (angina pectoris).

Стенокардия - приступообразно возникающая давящая или сжимающая боль в области сердца или за грудиной с иррадиацией в руки, шею, нижнюю челюсть, спину, эпигастрий, длящаяся 5-10 мин, купирующаяся нитроглицерином.

Этиология Атеросклеротическое поражение коронаров ( 90% случаев)

Лекарственная терапия стенокардии является комплексной. Основу лечения составляют антиангинальные средства, необходимы также антиагреганты, гиполипидемические и метаболические средства.

На сегодняшней лекции рассмотрим антиангинальные средства (терапевтическое действие которых основано на уменьшении потребности сердца в кислороде и улучшении коронарного кровообращения. Поскольку у подавляющего большинства больных стенокардией коронарные сосуды склерозированы и мало способны к расширению, основной упор в лечении необходимо делать на снижение потребности миокарда в О2. Кислородный запрос миокарда можно уменьшать путем снижения частоты, силы сердечных сокращений, напряжения стенки желудочков, уровня АД).

Антиангинальные средства

Органические нитраты Нитроглицерин, сустак, тринитролонг, нитронг,

эринит, нитросорбид, изосорбида мононитрат Средства, блокирующие кальциевые каналы Фенигидин, верапамил

Разные средства Амиодарон

Органические нитраты В данной группе препаратов относятся:

Нитроглицерин и его пролонгированные препараты: сустак, нитрогранулонг, нитронг, мазь «нитро» и др.

Изосорбит мононитрат, его пролонгированные формы: эфокс лонг и др.

Создал студент 315'А' Группа

Тутукани Н. Зунгу

МRSU 2019

Нитросорбид, его пролонгированные формы: динитросорбилонг и др. Механизм действия:

В организме из нитратов образуется газ (NO) (оксид азота или эндотелиальный релаксирующий фактор). Последний, проникает в гладкомышечные клетки сосудов и расслабляет их (путем активации гуанилатциклазы, которая снижает содержание свободных ионов кальция), вызывая вазодилятацию.

Фармакологические эффекты

1.Нитраты в малых дозах расширяют преимущественно вены, что ведет к уменьшению венозного возврата крови к сердцу, т.е. уменьшению преднагрузки.

2.В больших дозах нитраты расширяют и артерии, облегчая этим эвакуацию крови из сердца в артериальное русло, т.е. уменьшают постнагрузку.

3.Уменьшение пред- и постнагрузки вызывает снижение напряжения миокарда и, следовательно, потребности миокарда в кислороде.

Кроме того, нитраты увеличивают синтез в эндотелии простагландинов I2 и снижают выработку тромбоксана А2, что уменьшает агрегацию тромбоцитов и улучшает микроциркуляцию.

Нитраты, как правило, не повышают общий коронарный кровоток у больных стенокардией из-за атеросклеротической обструкции коронарных артерий.

Таким образом, основой антиангинального действия нитратов является снижение потребности сердца в О2. К дополнительным факторам относится улучшение доставки О2 в зоны ишемии за счет уменьшения диастолического напряжения стенок миокарда, а также снижение агрегации тромбоцитов с улучшением микроциркуляции. Нитроглицерин также уменьшает тонус гладких мышц внутренних органов.

Применение Препараты нитроглицерина короткого действия (таблетки, капсулы, 1% раствор)

применяют для купирования приступов стенокардии в виде сублингвальных, трансбуккальных, аэрозольных форм. При нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда назначают раствор нитроглицерина в/в. Начало действия нитроглицерина через 1-2 мин, длительность - 30-40 мин. Биодоступность нитроглицерина в этих формах - 100%.

Пролонгированные препараты нитроглицерина, а также изосорбида динитрата и изосорбида -5-мононитрата применяют для профилактики приступов стенокардии в виде трансбуккальных, оральных, трансдермальных форм.

Нежелательные эффекты

1.Головная боль связана с расширением и повышением проницаемости вен мозговых оболочек, ведущими к повышению внутричерепного давления. Через 3-5 дней лечения головная боль, как правило, уменьшается или исчезает, что объясняется возникновением толерантности (устойчивости) вен мозговых оболочек к гемодинамическим эффектам нитратов.

2.Артериальная гипотония (более чем на 10-15 мм рт.ст. от исходного) ведет к ухудшению перфузии органов, в том числе сердца, нарастанию рефлекторной тахикардии. При внутривенном введении нитроглицерина возможно развитие брадикардии вследствие активации блуждающего нерва.

3.Гиперемия лица, чувство жара.

4.Повышение внутриглазного давления.

5.Изжога (расслабление мышц кардиального сфинктра пищевода ведет к попаданию кислого содержимого желудка в пищевод).

Создал студент 315'А' Группа

Тутукани Н. Зунгу

МRSU 2019

6.Местное раздражающее действие (при сублингвальном и трансдермальном

приеме)

7.Толерантность развивается чаще через 1,5-2 мес. постоянного приема. Скорость развития прямо пропорциональна величине используемых доз.

Блокаторы кальциевых каналов Первый представитель этой группы был получен в результате попыток

синтезировать более эффективные аналоги алкалоида опийного мака папаверина.

Классификация

Производные фенилалкиламина

Механизм действия: блокируют поступление Са внутрь клетки по -потенциал- зависимым кальциевым каналам, которые преобладают в клетках проводящей системы сердца, кардиомиоцитах, в гладкомышечных клетках сосудов, бронхов, матки, мочеточников, желудочно-кишечного тракта, желчного пузыря и в тромбоцитах.

Различие в действии блокаторов кальциевых каналов (БКК) на сердечно-сосудистую систему: препараты группы верапамила оказывают наибольшее угнетающее влияние на проводящую систему сердца и рабочий миокард, наименьшее влияние на гладкие мышцы сосудов. Препараты группы нифедипина наоборот наибольшее воздействие оказывают на мышцы сосудов, а наименьшее - на миокард и его проводящую систему. Препараты группы дилтиазема занимают промежуточное положение. БКК вызывают расслабление и других гладкомышечных клеток, однако последние менее чувствительны к ним, чем гладкие мышцы сосудов. БКК также угнетают агрегацию тромбоцитов. Нимодипин имеет высокое сродство к мозговым сосудам, он уменьшает поражения мозга после тромбоэмболического инсульта и субарахноидального кровоизлияния, связанного со спазмом сосудов и выходом крови в ткань.

Фармакокинетика: БКК вводят парентерально, назначают внутрь и сублингвально. Хорошо всасываются из ЖКТ, однако биоусвояемость большинства при приеме внутрь 35%. Максимальный эффект развивается через 45-60 мин при приеме внутрь, через 5-10 мин при сублингвальном приеме. Длительность действия представителей I поколения 4-6 часов (назначают 3-4 раза в сутки), II поколения - в среднем 12 часов (назначают 1-2 раза в сутки).

Создал студент 315'А' Группа

Тутукани Н. Зунгу

МRSU 2019

При патологии печени дозу необходимо снижать, при почечной недостаточности уменьшают лишь дозу верапамила и дилтиазема.

Нежелательные эффекты:

•Артериальная гипотония, головная боль, головокружение (чаще вызывает нифедипин, особенно, короткого действия);

•Покраснение кожи лица, чувство жара (обычно вызывает нифедипин);

•Отеки стоп и лодыжек ног, локтей (обусловлены расширением прекапиллярных артериол и локальным нарушением ауторегуляции гидростатического давления в капиллярах, диуретики неэффективны);

•Брадикардия (чаще при применении верапамила);

•Рефлекторная тахикардия (при назначении нифедипина);

•Запоры (чаще при использовании верапамила);

•Сердечная недостаточность (редко);

•Лекарственный паркинсонизм (редко).

Показания к применению:

1.Стенокардия

2.Артериальная гипертензия

3.Суправентрикулярные тахиаритмии (группа верапамила и дилтиазема)

Противопоказания:

1.Индивидуальная непереносимость

2.Кардиогенный шок

3.Выраженная гипотония

4.Сердечная недостаточность и др.

-адреноблокаторы-адреноблокаторы, не являясь вазодилататорами, нашли широкое применение при

стенокардии. Первый препарат этой группы, созданный в 1964 г. английским фармакологом Д. Блекол - анаприлин.

Механизм действия: -блокаторы, блокируя -адренорецепторы, экранируют их от воздействия катехоламинов.

Препараты: Некардиоселективные ( , 2): анаприлин, надолол, окспренолол и др.

Кардиоселективные ( 1): талинолол, метопролол, атенолол, бисопролол. Антиангинальное действие обусловлено следующими фармакологическими

эффектами:

1.Уменьшение силы сердечных сокращений ведет к снижению работы сердца и, соответственно, потребности миокарда в кислороде.

2.Уменьшение ЧСС вызывает снижение потребности миокарда в кислороде, а также увеличение длительности диастолы, что улучшает перфузию миокарда.

Длительность эффекта большинства -блокаторов - 8 часов (назначают 3 раза в сутки). У метопролола - 12 часов (2 раза в сутки), атенолола и надолола - 24 часа (1-2 раза в сутки).

Показания:

1.стенокардия

2.артериальная гипертензия

Создал студент 315'А' Группа

Тутукани Н. Зунгу

МRSU 2019

3.суправентрикулярные тахиарные тахиаритмии, экстрасистолии, преимущественно провоцируемые психоэмоциональными и физическими нагрузками, на фоне тиреотоксикоза, феохромоцитомы

4.тиреотоксикоз (в случае аллергической реакции на мерказолил; для подготовки больных к субтотальной резекции щитовидной железы)

5.эмоциональные нарушения (страх, напряжение, тревога)

6.паркинсонизм (при преобладании в клинической картине дрожательного гиперкинеза). Выбор - липидофильные препараты (анаприлин, окспренолол и др.)

7.возбуждение родовой деятельности (тяжелые формы позднего токсикоза с

гипертензией, преждевременное отхождение околоплодных вод. С этой целью используют только неселективные препараты)

Абсолютные противопоказания:

1.Острая сердечная недостаточность (отек легких, кардиогенный шок)

2.Бронхиальная астма (БА) и тяжелая степень обструктивной дыхательной недостаточности

3.АВ блокада II-III (если не имплантирован искусственный водитель ритма)

4.Брадикардия с ЧСС ниже 50 уд. в мин

5.Лабильный инсулинозависимый сахарный диабет (СД)

Относительные:

-перемежающаяся хромота

-артериальная гипотензия Побочные эффекты:

1. брадикардия (менее 50 ударов в мин)

2. нарушение атриовентрикулярной проводимости

3. сердечная недостаточность

4. артериальная гипотония

5. ухудшение периферического кровотока (похолодание конечностей)

6. бронхоспазм 7. нарушение функции ЦНС (увеличение времени принятия решения, головная

боль, нарушение сна, состояние возбуждения или депрессии) 8. подавляют секрецию инсулина

9. тормозят гликогенолиз, потенцируют гипогликемию, возникающую при применении инсулина и пероральных сахароснижающих средств

10.импотенция, потеря либидо

11.повышение тонуса беременной матки, урежение ЧСС плода 12.диспепсические расстройства (за счет усиления перистальтики кишечника) 13.аллергические реакции.

После резкого прекращения приема -адреноблокаторов возникает (через 24-48 часов) синдром отмены. Наиболее выраженные нарушения наблюдаются с 4-го по 8-й день и постепенно проходят к концу 3-й недели. Для избежания указанного синдрома дозу препаратов нужно снижать в течение 2 недель, а к моменту отмены она должна составлять не более 50% от минимальной терапевтической.

Создал студент 315'А' Группа

Тутукани Н. Зунгу

МRSU 2019

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

В настоящее время в России около 30% населения страдает артериальной гипертензией (АГ), которая является главной причиной сосудистых заболеваний мозга, включая инсульт, и одним из основных факторов риска развития ишемической болезни сердца, в том числе инфаркта миокарда. Доля смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в общей смертности достигает 50-60%, причем, половина летальных случаев обусловлена ИБС, треть - цереброваскулярными болезнями.

Инсульты в России возникают в 4 раза чаще, чем в США и странах Зап. Европы, хотя среднее АД в этих популяциях различается незначительно. Причинами столь неблагополучной обстановки признаны: 1) недостаточная осведомленность человека о наличии у него АГ; 2) низкий охват лечения и 3) очень малая его эффективность.

В связи с этим становится понятной необходимость 1) пристального внимания врачей к выявлению АГ и выбору правильной тактики ее лечения, с одной стороны, и 2) совершенствования существующей медикаментозной терапии АГ с другой стороны (так как "идеальных" гипотензивных препаратов, которые бы обеспечивали нормализацию АД у всех больных без каких-либо побочных действий, не существует).

АГ как заболевание - это стойкое хроническое повышение систолического (до 140 имм рт. ст.) и (или) диастолического (до 90 и мм рт. ст.) артериального давления.

По этиологическому признаку выделяют 2 формы АГ:

1.первичная (=эссенциальная) АГ (неустановленной этиологии)

2.вторичная (= симптоматическая) АГ, причина которой известна (это могут быть: воздействие экзогенных веществ (в т.ч. лекарственных препаратов), заболевания почек, эндокринные заболевания, коарктация аорты и аортиты, осложнения беременности, неврологические заболевания, хирургические осложнения,

некоторые нарушения гемодинамики).

Органами-мишенями АГ (т.е. органами, повреждающимися при АГ) являются: сердце, мозг, почки, сетчатка, сосуды.

В организме существует множество механизмов регуляции АД. Все они (и прессорные, и депрессорные) реализуются за счет влияния на 3 основных фактора, определяющих уровень АД:

1.ударный объем (УО)

2.общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС)

3.объем циркулирующей крови (ОЦК)

При АГ могут наблюдаться 3 типа гемодинамики:

-гиперкинетический (повышенное УО, ОЦК в норме, ОПССможет быть понижено

-эукинетический (повышенное УО и ОПСС, ОЦК в норме)

-гипокинетический (повышенное ОПСС и ОЦК, УО в норме или понижен)

Итак, лечение АГ включает немедикаментозные и медикаментозные методы. Немедикаментозные меры способствуют некоторому снижению АД и уменьшению

потребности в гипотензивных препаратах, к ним относятся:

-избавление от избыточной массы тела

-ограничение потребления алкоголя, Na, насыщенных жиров и холестерина

-увеличение аэробной физической активности

-адекватное потребление K, Mg, Ca

-отказ от курения.

Создал студент 315'А' Группа

Тутукани Н. Зунгу

МRSU 2019

Что касается медикаментозной терапии, то антигипертензивные средства в зависимости от путей снижения АД классифицируются следующим образом:

I Средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иннервации на сердечно-сосудистую систему (нейротропные средства).

А - Средства центрального механизма действия (понижающие тонус вазомоторных центров): *Клофелин, Гуанфацин, Моксонидин, Метилдофа

Б - Средства периферического механизма действия:

1.Средства, блокирующие вегетативные ганглии (ганглиоблокаторы): *Пентамин, Бензогексоний, Гигроний.

2.Симпатолитики:

*Резерпин, Октадин 3. Адреноблокаторы:

а) 1-адреноблокаторы: *Празозин, Доксазозин, Теразозин б) -адреноблокаторы

-неселективные ( 1 2-адреноблокаторы) *Анаприлин, Надолол (=Коргард)

-кардиоселективные ( 1-адреноблокаторы) *Атенолол, Метопролол, Талинолол

в) , -адреноблокаторы: *Лабеталол, Карведилол

II Средства, влияющие на ренин-ангиотензивную систему:

1.Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: *Каптоприл, Эналаприл, Квинаприл, Фозиноприл

2.Блокаторы ангиотензиновых рецепторов:

*Лозартан, Ирбесартан, Валзартан

III Сосудорасширяющие препараты прямого миотропного действия

1.Средства, влияющие на ионные каналы: а) Блокаторы кальциевых каналов: *Фенигидин, Дилтиазем, Верапамил б) Активаторы калиевых каналов: *Миноксидил, Диазоксид

2.Донаторы окиси азота:

*Натрия нитропруссид 3. Разные препараты:

*Апрессин, Дибазол, Магния сульфат

IV Диуретики (средства, влияющие на водно-солевой обмен): *Дихлотиазид, Индопамид (арифон).

I. А. Средства, понижающие тонус вазомоторных центров.

Клофелин

Механизм действия (МД): В продолговатом мозге находятся ядра солитарного тракта, нейроны которых имеют расположенные постсинаптически 2-адренорецепторы и имидазолиновановые рецепторы. Клофелин стимулирует эти рецепторы. При возбуждении этих рецепторов возникает нервный импульс, который идет по двум путям:

1.К тормозным нейронам продолговатого мозга, которые возбуждаются и оказывают угнетающий эффект на СДЦ - тонус СДЦ снижается → это ведет к уменьшению нисходящей стимулирующей импульсации, идущей от СДЦ к

Создал студент 315'А' Группа

Тутукани Н. Зунгу

МRSU 2019

сердцу и сосудам (по пре- и постганглионарным симпатическим волокнам) - т.е. снижаются симпатические влияния на сердце и сосуды → уменьшается работа сердца и ОПСС → снижается АД.

2. К центру блуждающего нерва, тонус которого повышается → соответственно повышаются парасимпатические влияния на сердце → работа сердца уменьшается.

Снижение тонуса симпатических нервов ведет также к уменьшению выработки ренина клетками ЮГА почек, т.к. в них находятся -адренорецепторы, это приводит к снижению образования ангиотензина II, обладающего сосудосуживающими свойствами. Это основной МД клофелина; кроме того он стимулирует периферические пресинаптические 2-адренорецепторы, физиологическая роль которых заключается в осуществлении обратной отрицательной связи, регулирующей высвобождение норадреналина в адренергических синапсах. При стимуляции этих рецепторов высвобождение норадреналина из варикозных утолщений уменьшается → симпатические влияния на сердце и сосуды уменьшаются, что сопровождается снижением АД.

Фармакокинетика (ФК): хорошо всасывается из ЖКТ; При приеме внутрь: начало действия - через 30-60 мин, пик действия - через 2-4 ч;

продолжительность действия - 6-12 ч; При сублингвальном приеме: начало действия - через 15-30 мин;

При в/м введении: начало действия - через 30-60 мин; При в/в введении - начало действия - через 3-5 мин, выделяется в основном почками. Применение: 1) при гипертензивных кризах

2) при обострении АГ Назначается по 0,075 - 0,3 мг 3-4 раза в сутки не более 4-х недель. Побочные эффекты:

-седативный и снотворный эффекты (в больших дозах может вызвать наркотическое состояние);

-задержка Na и воды в организме;

-понижение активности слюнных и желудочных желез;

-запоры.

К клофелину быстро развивается привыкание. При его резкой отмене может наблюдаться синдром отмены, по клиник напоминающий ГК при феохромацитоме (резкое повышение АД, тахикардия, мышечная дрожь, бессонница, потливость), что обусловлено гиперсимпатикотонией (т.к. понижение АД при приеме клофелина вызывает компенсаторные реакции в организме, направленные на повышение АД, которые проявляют себя лишь при отмене клофелина). Нередко на фоне приема клофелина заболевание приобретает кризовый характер. Отменять препарат следует постепенно.

В России клофелин необоснованно широко включается в терапию АГ, тогда как в большинстве стран он служит преимущественно для купирования кризов. Гуанфацин, Моксонидин действуют более продолжительно (их принимают 1 раз в сутки), Метилдофу - 2-3 раза в сутки.

Моксонидин стимулирует в основном имидазолиновые рецепторы в продолговатом мозге, у него отсутствует седативный эффект.

Создал студент 315'А' Группа

Тутукани Н. Зунгу

МRSU 2019

I. Б. 1. Ганглиоблокаторы

МД: блокируют Н-холинорецепторы постсинаптической мембраны в вегетативных ганглиях → тем самым нарушают проведение импульсов по ВНС к эффектору. Гипотензивное действие обусловлено блокадой постсинаптческих Н-холинорецепторов в симпатических ганглиях, что ведет к снижению импульсации в постганглионарном адренергическом волокне → возбуждаются 1-адренорецепторы в сосудах, 1- адренорецепторы в миокарде → понижается тонус ГМК сосудов и миокрда → уменьшаются ОПСС и работа сердца → понижается АД (основной эффект все же расширение сосудов). Гипотензивный эффект очень выраженный, но непродолжителен.

ФК: - при в/в введении - начало действия через 3-5 мин;

-при в/м введении - начало действия через 20-30 мин;

-продолжительность действия бензогексония, пентамина - 2-6 ч, гигрония - 10-15 мин (после прекращения в/в инфузии).

Применение: - гипертензивные кризы (т.к. действие яркое, но непродолжительное и много ПЭ). Инъекции бензогексония, пентамина можно повторять - 3-4 раза в сутки.

ПЭ: 1) связанные с блокадой парасимпатических ганглиев:

-понижение моторной и секреторной функций ЖКТ (вплоть до развития кишечной непроходимости - паралитического имуса; дисфагии)

-понижение тонуса мышц мочевого пузыря → нарушение мочеиспускания;

-нарушение аккомодации; мидриаз;

2) ортостатическая гипотензия.

Кганглиоблокаторам относительно быстро развивается привыкание.

I.Б. 2. Симпатолитики

МД: способствуют истощению запасов КА в адренергических терминалях, т.е. действуют пресинаптически, т.о. избирательно блокируя адренергическую иннервацию, т.к. норадреналина пост-т в синапт. щель → возд-е оказывается на постсин. Адренорецептора, в том числе и 1-адренорецепторы миокарда и 1-адренорецепторы сосудов → что ведет к угнетению работы сердца и расширению сосудов (т.е. понижению ОПСС) → АД уменьшается.

ФК: - применяют резерпин и октадин внутрь;

-резерпин проникает через ГЭБ, октадин практически не проникает, оказывает выраженное гипотензивное действие.

Оба препарата характеризуются длительным латентным периодом (от нескольких часов до 2-3 суток); максимальный эффект развивается к концу первой недели, т.к. запасы норадреналина истощаются не сразу.

Исчезновение эффекта также происходит постепенно по мере восстановления запасов норадреналина в адренергических терникалях.

Применение: артериальная гипертензия.

Октадин применяется 1 раз в сутки, резерпин - 2-3 раза в сутки. Побочные эффекты:

-у резерпина - угнетение функций ЦНС: сонливость, общая слабость, понижение памяти, иногда депрессивные состояния, экстрапирамидные расстройства;

-увеличение моторной и секреторной функций ЖКТ (нередко диарея);

-увеличение наклонности к бронхоспазму;

-набухание слизистой оболочки носа;

-задержка жидкости в организме;

Создал студент 315'А' Группа

Тутукани Н. Зунгу

МRSU 2019