Рябов Г.А. - Синдромы критических состояний - 1994

50—60 г, так как в организме он не метаболизируется и, 1 аккумулируясь во внеклеточном пространстве, приводит к внеклеточной гипертоничности. При положительной диуретической реакции на маннитол допустимо многократное его введение под контролем диуреза.

Вряде случаев можно начать лечение фуросемидом или этакриновой кислотой. Результат такого лечения в большой степени зависит от этиологии острого некроза канальцев. При токсической форме лечение фуросемидом нередко бывает эффективным, при нарушении кровообращения — в большинстве случаев безуспешным. Фуросемид вводят в дозе 250—600 мг в 100 мл 5% раствора глюкозы внутривенно в течение 15—20 мин (этакриновую кислоту тем же методом вводят в дозе 50 мг).

Хотя диуретическая терапия ОПН еще продолжает обсуждаться с точки зрения ее безвредности, она является наиболее действенным методом лечения олигурии и предупреждения морфологических повреждений почек. Действительно, диуретические препараты не могут быть названы полностью безопасными по двум соображениям: во-первых, точкой их приложения является поврежденная почка; во-вторых, все диуретические средства способны как уменьшать (салуретики), так и увеличивать (осмодиуретики) волемию, что само по себе чревато опасностью нарушения кровообращения.

Всвязи с этим, прежде чем, применять диуретические препараты, необходимо хорошо представлять себе механизм их действия и возможные последствия. Осмотические диуретики — маннитол и мочевина — хорошо фильтруются на уровне клубочков, но плохо реабсорбируются на уровне канальцев и таким образом обеспечивают экскрецию воды. Однако перед выведением почками осмодиуретики, введенные в кровь, увеличивают объем циркулирующей плазмы, поскольку повышают ее осмоляльность. Этот механизм действия категорически исключает возможность применения осмодиуретиков при вторичной олигурии, вызванной сердечной недостаточностью и сопровождающейся задержкой воды. При любом варианте почечной недостаточности мочевина абсолютно противопоказана.

Салуретики — фуросемид и этакриновая кислота — вызывают диурез благодаря блокаде реабсорбции Na+ на уровне петли нефрона и дистальных извитых канальцев [De Torrente A. et al., 1978]. Они уменьшают объем циркулирующей плазмы и в связи с этим исключительно полезны при застойной сердечной недостаточности. Салуретики противопоказаны при ОПН, обусловленной гиповолемией, так как они способствуют натрийурезу (даже при исходной гипонатриемии) и усиливают ишемию почек. Средняя разовая доза фуросемида составляет 40—60 мг, суточная — 200—300 мг. При устойчивых формах олигурии некоторые клиницисты рекомендуют применять салуретики в массивных дозах — до 600—1000 мг однократно и до 3200 мг в сутки [Cantarovich F. et al., 1973; Brown С. В. et al., 1981].

К сожалению, как показали дальнейшие исследования, использование массивных доз салуретиков не является радикальным способом решения проблемы ОПН и не приводит, к снижению летальности. Возможно, это связано с тем, что салуретики применяют в больших дозах тогда, когда

обычные дозы оказываются неэффективными, т. е. когда имеет место глубокая деструкция паренхимы почек и никакое лечение уже не в состоянии помочь. Мы не можем припомнить случая из своей практики, когда сверхвысокие дозы фуросемида давали бы искомый эффект и решали проблему ОПН, если предварительное лечение ими в обычных дозах было безрезультатным. При использовании салуретиков в высоких дозах необходимо помнить о связанных с этим реальных опасностях: расстройстве водного и электролитного баланса, сердечных аритмиях, ототоксичности, нейтропении, тромбоцитопении, нарушении деятельности желудочнокишечного тракта, появлении кожной сыпи [Kleink-necht D. et al., 1976].

Таким образом, до того как выбрать диуретик для лечения преренальной олигурии, необходимо точно установить ее причину. Ошибка в выборе диуретического средства может оказаться непоправимой.

Дискуссия относительно целесообразного лечения ОПН далеко не закончена. Существует мнение, согласно которому разумное и уравновешенное использование диуретических средста (осмодиуретиков и салуретиков) предупреждает переход функциональной почечной недостаточности в органическое поражение с последующей необратимостью процесса [Seitzman D. М, et al., 1963; Kjellstrand С. М., 1972J. Даже тогда,

когда применение диуретиков клинически почти неэффективно, их введение оправданно, поскольку это иногда способствует переходу олигурической почечной недостаточности в полиуретическую, которая легче поддается коррекции и всегда сулит лучшие результаты [Gallagher К. L., Jones J. К., 1979; Minuth A. N. et al., 1976].

Противоположная точка зрения состоит в том, что диуретики не должны применяться при лечении олигурии, за исключением тех случаев, когда олигурия возникает вторично в результате декомпенсированного порока сердца. Подобное мнение обосновывается главным образом опасностью, возникающей при использовании диуретиков, особенно в больших дозах. Истина, по-видимому, лежит посредине и заключается в том, что применение диуретиков при лечении ОПН необходимо и не несет серьезной опасности, если проводится в соответствии с физиологическими принципами и в соответствующих дозах.

I. S. Henderson и соавт. (1980) сообщили о благоприятных результатах лечения олигурии у больных с ОПН внутривенной длительной инфузией малых доз дофамина — по 1 мкг/(кг-мин) в течение 12 ч — в тех случаях, когда предварительное лечение введением 250—500 мг фуросемида оказывалось безрезультатным. У большинства больных увеличился диурез, и у некоторых из них отпала необходимость гемодиализа. Авторы подчеркивают отсутствие каких-либо побочных эффектов (например, рвоты, тахикардии или аритмии), так как дозы дофамина были минимальными.

При лечении ОПН, не поддающейся консервативной терапии, показано раннее применение диализа. В настоящее время применяют перитонеальный диализ и гемодиализ. Предпочтение отдают последнему как более результативному и управляемому методу. Если невозможно применить

гемодиализ, то может быть использован перитонеальный диализ. Существенным недостатком перитонеального диализа являются опасность развития перитонита, боли в животе во время процедуры и после нее, а также значительно меньшая эффективность его по сравнению с гемодиализом. Рано начатый и часто повторяемый гемодиализ. в большинстве случаев позволяет получить удовлетворительные результаты при лечении ОПН. Значительно уменьшается число осложнений.

Отсутствие эффекта консервативной терапии ОПН — прямое свидетельство необходимости гемодиализа. В подобных случаях не следует упорствовать в проведении терапии салуретиками и маннитолом.

Фаза диуреза. Если диурез увеличивается и в течение 3—4 дней достигает 1 л/сут, то это указывает на начало нормализации клубочковой фильтрации, но еще не является свидетельством выздоровления, так как, несмотря на высокие темпы прироста объема мочи, остается повышенным уровень мочевины и креатинина в крови. В течение нескольких дней диурез достигает нормальных величин, а чаще значительно превосходит норму (иногда более 3—4 л/сут). Длительное время моча остается гипотоничной, имеет низкие плотность и осмоляльность. В этом периоде особенно важны тщательное наблюдение за больным и скрупулезная оценка водноэлектролитного баланса.

Мы наблюдали больного, перенесшего коревой менингоэнцефалит, СДРВ с длительной ИВЛ, ДВС-синдром и ОПН, консервативная терапия которой оказалась успешной. В диуретической фазе диурез достиг 6 л/сут и удерживался на этом уровне в течение 1 нед, после чего начал снижаться. Плотность мочи составляла 1,003—1,007 г/л. Главная трудность в этом периоде заключалась в оценке водного баланса. Задача была решена на основе комплексного учета ряда показателей, включая оценку электролитного состава плазмы и мочи, КОС, сердечной деятельности, ОЦК, ЦВД и др., которые определяли по нескольку раз в день. Функция почек восстановилась полностью, и больной выздоровел.

Мы считаем важным еще раз подчеркнуть, что восстановление диуреза и переход в полиурическую фазу почечной недостаточности еще не означает выздоровления и в большом числе случаев даже не улучшает прогноз заболевания. По этой причине большой ошибкой является прекращение систематического гемодиализа после восстановления нормального диуреза. Основанием для прекращения гемодиализа должно быть только восстановление нормального (или приближение к нормальному) состава мочи и плазмы по содержанию в них электролитов, мочевины и креатинина, нормализации плотности и осмоляльности мочи.

Фаза восстановления. Точно границу между фазой диуреза и фазой восстановления установить невозможно. Это связано с тем, что уменьшение суточного диуреза до нормы еще не означает полного восстановления почечной функции. Данная фаза обычно продолжается от 3 мес до 1 года. В течение этого периода медленно восстанавливаются все показатели функции почек. Длительно может наблюдаться снижение клубочковой фильтрации и

концентрационной способности почек. Во всяком случае эти показатели долго могут оставаться на субнормальном уровне. Однако такая степень функциональной активности вполне совместима с жизненными требованиями и достаточно легко переносится больным. Чем продолжительней фаза олигурии, тем дольше восстанавливается нормальная функция почек.

У больных пожилого возраста восстановление происходит значительно медленнее, чем у молодых, и нередко сочетается с признаками сердечной недостаточности.

Прогноз при ОПН всегда зависит от различных факторов, среди которых общее состояние больного перед заболеванием стоит не на последнем месте. После травм и обширных оперативных вмешательств наблюдается наиболее высокая летальность от ОПН. К сожалению, несмотря на высокие достижения в технике гемодиализа и комбинированных методов, предусматривающих совместное применение гемодиализа и гемофильтрации (гемодиафильтрация), летальность больных этой категории в последние годы изменилась мало. Возможно, это связано с тем, что в настоящее время показания значительно расширены и операции выполняются у больных, которые несколько лет назад признавались неоперабельными по соматическому статусу. Улучшилось также ведение травматологических больных, и они доживают до того периода, когда становится вероятным развитие ОПН.

Глава 9 ИММУНОЛОГИЯ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ

Несмотря на то что в практической медицине многие быстро развивающиеся тяжелые состояния, связанные с нарушением функции системы иммунитета, известны относительно давно, только в последние годы появилась возможность правильно их оценивать и классифицировать. Состояния резистентности и устойчивости, которые мы расцениваем как норму, во многом определяются иммунным реагированием. Не будет преувеличением сказать, что система иммунитета является одной из основных систем, обеспечивающих постоянство (главным образом генетическое) внутренней среды организма. Нарушения деятельности этой системы могут быть фатальными. Сепсис и анафилактический шок, некротический иммунокомплексный васкулит и ангиальный отек, криз отторжения и сывороточная болезнь — вот далеко не полный перечень быстро нарастающих по, тяжести иммунопатологических состояний, представляющих угрозу для жизни.

Важность затронутой темы объясняется еще и тем обстоятельством, что в последние годы расширился допустимый уровень манипулирования в организме человека. При этом сняты многие возрастные ограничения. Все больше чужеродного материала попадает в организм парентерально, энтерально и через дыхательные пути. Естественно, в этих условиях система иммунитета, главными функциями которой являются распознавание и элиминация генетически чужеродного, испытывает в определенной степени давление и может давать сбой в своей работе. В абсолютном большинстве случаев последствия такого сбоя приносят массу неприятностей. Понимание этих процессов, правильная и своевременная их диагностика, профилактика и коррекция являются важными задачами современной медицины.

9.1. Иммунная недостаточность и сепсис

Согласно современным концепциям этиологии инфекционного процесса, при нарушении специфического защитного механизма возникает инфекция, тип которой зависит от природы иммунного дефекта. Если ранее иммунная недостаточность рассматривалась как редкое событие, то сейчас считается, что она встречается довольно часто: в неонатальном периоде, при недостатке белка или витаминов в пище при различного рода интоксикациях, злокачественных опухолях и в процессе их лечения, при различного рода стрессах, нарушениях обмена и др. Существуют и генетические поздно проявляющиеся дефекты.

Реализм сменил эйфорию, продолжавшуюся несколько десятилетий и связанную с успешным применением антибиотиков. Возникли проблемы, связанные с инфекциями микроорганизмами, являющимися частью нормальной микрофлоры, с которыми больной еще несколько дней назад поддерживал мирное сосуществование. При нарушении иммунной защиты

происходят быстрый рост и распространение безвредной в норме микрофлоры дыхательных путей, кожи, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей.

Сепсис представляет собой тяжелейшую форму генерализованной инфекции, являющуюся следствием несостоятельности защитных реакций. В механизмах его возникновения и патогенезе в определенные периоды на первый план могут выступать различные факторы: снижение фагоцитоза, обусловленное недостаточностью или потреблением антител, появление в крови блокирующих субстанций и вторичный иммунный дефицит, смена или присоединение другого возбудителя, интоксикация и поражение внутренних органов, нарушение в свертывающей системе крови и др.

Нарушение иммунной защиты при сепсисе. В системе противоинфекционной защиты организма существуют три функциональных уровня. Первый — это барьеры на пути инвазии. Они включают кожу, слизистые оболочки, секрет, который нередко оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие, механически выводит микроорганизмы или стимулирует рост одних микробов, препятствующих размножению других. В большинстве случаев клиническим проявлениям сепсиса предшествуют механические, физические или трофические нарушения целости кожных покровов или слизистых оболочек. Входными воротами инфекции могут быть локальные очаги воспаления, места инъекций, введения катетера и др. Тщательно собранный анамнез и клиническое обследование в большинстве случаев позволяют выявить места повреждения.

Второй уровень — фагоцитоз. Микробы, проникшие через барьеры, обнаруживаются, поглощаются и перевариваются в результате процесса, известного как фагоцитоз. Фагоцитарная система организма представлена циркулирующими в крови и содержащимися в рыхлой соединительной ткани нейтрофильными гранулоцитами и моноцитами, а также клетками ретикулоэндотелиальной системы. Фагоцитарная система — мощная, хорошо развитая и организованная, эффективная система защиты. Однако для ее нормального функционирования объект фагоцитоза должен быть обязательно «промаркирован» антителами (иммуноглобулины). Это необходимо для распознавания микроорганизмов в качестве чужеродного материала. Если нет антител, то фагоцитоз отсутствует или крайне мало выражен. Большинство пиогенных и кишечных бактерий патогенны только в отсутствие фагоцитов. Попадая внутрь фагоцита, они быстро погибают. В большинстве случаев патогенность этих бактерий проистекает от неспособности иммунной системы достаточно эффективно опсонизировать их антителами (рис. 9.1).

Рис. 9.1. Аллергическая атоническая реакция с участием клеток иммунной системы, гуморальных факторов и клеток-мишеней (схема).

1 — Ig Е — образующая клетка; 2 — лаброцит; 3 — клетки-мишени; 4 — lg Е-антитела; 5 — аллергены; 6 — медиаторы.

Кроме антител, главным опсонином является комплемент, особенно его третий компонент — С3b. Например, антитела к пневмококку типа 7 не инициируют фагоцитоз нейтрофильными гранулоцитами, выделенными из крови человека. Только после того, как С3b фиксируется на стенке бактерий, происходит иммунное прилипание и фагоцитоз становится эффективным. Инкапсулированные стафилококки могут быть опсонизированы как антителами, так и С3b-компонентом комплемента. В ряде случаев опсонизация может быть нарушена и ничто не сдерживает лавинообразного нарастания концентрации патогенного фактора и продуктов его метаболизма. Сказанное можно проиллюстрировать следующими примерами.

1.При изучении плевральной жидкости у больных тяжелым гнойным плевритом определялись продукты расщепления IgG. Протеазы Streptococcus pneumoniae разрушают иммуноглобулины (антитела) у человека. Аналогичным образом могут действовать и протеазы Pseudomonas aeruginosa [Doring G. et al, 1984].

2.Свободно циркулирующие бактериальные поверхностные антигены, такие как полирибозилфосфат, при инфекции Hemophilus influenzae могут адсорбировать антитела, перед тем как последние примут участие в фагоцитозе. Это состояние получило название «синдром селективной недостаточности потребления» [Barandum S. et al., 1983].

3.Процесс фагоцитоза может быть нарушен в самом начале и привести

кнепредсказуемым осложнениям. Так, циркулирующие антитела класса IgA, не активирующие систему комплемента и не инициирующие фагоцитоз, могут своим присутствием на бактериальной стенке блокировать начальный период иммунного эффекторного механизма фагоцитоза, что может привести

кгенерализации инфекции. Такой опосредованный IgA-ингибирующий эффект может представлять большую опасность при менингите. Этим феноменом объясняются слабая опсонизация менингококка и нередкий летальный исход при менингите.

В то же время свободно циркулирующие в крови иммунные комплексы независимо от их природы могут блокировать рецепторы к Fc IgG на поверхности фагоцитов и снижать их бактерицидную активность. Эта

ситуация нередко встречается при уже развившейся инфекции. При уточнении анамнеза в таких случаях выясняется, что сепсису предшествовало заболевание, протекавшее с повышением температуры и клиническими проявлениями нарушения функций легких, кишечника или мочеполовых органов.

Снижение фагоцитоза в условиях инфекции, не контролируемой антибиотиками, быстро приводит к генерализации процесса и присоединению вторичной инфекции — грибковой, бактериальной, вирусной. Блокирование рецепторов на поверхности фагоцитов и их «ослепление» встречаются довольно часто при аутоиммунных процессах, протекающих с высоким уровнем иммунных комплексов в сыворотке крови: системной красной волчанке, синдроме Фелти, ревматоидном артрите.

Третий уровень защиты организма от патогенных факторов бактериальной природы представлен антителами, образующимися в плазматических клетках и циркулирующими в сыворотке, а также большим количеством лимфокинов — трансмиттеров иммунной системы, образуемых сенсибилизированными лимфоцитами. Идентифицировано 5 классов иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG, IgE, IgD), или антител, каждый из которых выполняет специфическую гуморальную иммунную функцию. После контакта с инородным материалом (антиген) или после «сигнала» от Т-лимфоцитов или макрофагов В-лимфоциты быстро делятся и дифференцируются в плазматические клетки, активно продуцирующие антитела. Последние в количествах, превышающих необходимые, начинают появляться в кровотоке спустя 48—72 ч после первичного контакта В- лимфоцитов с антигеном [Петров Р. В., 1983].

Диагностика иммунной недостаточности. Современная лаборатория клинической иммунологии имеет довольно широкий набор диагностических тестов. Существуют тесты общего порядка: Т- и В-лимфоциты, бласттрансформация, уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. При необходимости выполняются дополнительные исследования [Зимин Ю. И. и

др., 1982].

Неспособность человека образовывать антитела в нужных количествах или задерживать их в циркуляции способствует развитию характерных клинических проявлений, известных как «синдром недостаточности антител». Больные в таких случаях аномально подвержены инфекциям, особенно рецидивирующим-бактериальным. Инфекции с трудом поддаются терапии антибиотиками. При иммунологическом обследовании обращает на себя внимание уменьшение в сыворотке крови концентрации всех классов иммуноглобулинов или отсутствие повышения их уровня, характерного для инфекционного процесса. Однако при селективных формах недостаточности антител генерализованные инфекции могут протекать при нормальном или даже повышенном уровне иммуноглобулинов.

У детей, родившихся преждевременно (срок беременности: 30—37 нед), обнаруживается выраженная гипогаммаглобулинемия. Она является следствием незрелости плаценты и ее неспособности транспортировать IgG, а

также отсутствия синтеза антител у плода. У детей, рожденных в срок, сохраняется довольно высокий уровень IgG в сыворотке. Однако данный белок имеет материнское происхождение и концентрация его понижается в течение первых недель жизни. Частота тяжелых генерализованных инфекций у новорожденных составляет от 0,2 до 1,5%. Следует помнить, что в 35% случаев смерть в течение первого года жизни является следствием сепсиса или септической пневмонии. Иммунологическая незрелость плода является важнейшим фактором возникновения перинатальных инфекций. Даже в настоящее время, несмотря на антибиотики, летальность новорожденных при сепсисе очень высока.

По мере инволюции органов иммунной системы у лиц пожилого или старческого возраста первичный иммунный ответ может существенно не изменяться. Однако снижение разнообразия иммуноглобулинов (антитела) прогрессирует. Их концентрация в сыворотке может оставаться нормальной, а за счет избыточной моноклональной пролиферации даже увеличиваться.

Врожденная недостаточность антител проявляется как аномальная подверженность инфекциям, особенно рецидивирующим инфекциям респираторного или желудочно-кишечного тракта. Нередко начало септицемии связано с локальным воспалительным процессом. Врожденные нарушения проявляются клинически в раннем детском возрасте или позже, особенно в 20—30 лет. Диагностика этой формы недостаточности антител основывается обычно на определении иммуноглобулинов сыворотки крови. Происходит снижение уровня всех иммуноглобулинов или отдельных классов, или субклассов. Селективный врожденный дефект, проявляющийся отсутствием или снижением синтеза одного из субклассов IgG или отсутствием антител определенной специфичности, возможен и при нормальном уровне иммуноглобулинов.

Рис. 9.2. Клеточный и гуморальный иммунные ответы (схема).

1 — В-лимфоцит; 2 — плазматическая клетка: 3 — нейтрофильный гранулодит; 4 — бактерия; 5 — звездчатый ретику-лоэндотелиоцит; 6 — иммуноглобулины (антитела); 7 — С3b-компонент комплемента; 8 — рецептор к С3b; 9 —рецептор к Fc иммуноглобулина.

Приобретенный (симптоматический) синдром недостаточности антител встречается довольно часто при многих заболеваниях. Не всегда можно установить, является недостаточность антител вторичной для данного

заболевания или она была причиной и вызвала его. Нарушения этого типа наиболее характерны при опухолях лимфоретикулярных тканей, особенно имеющих В-клеточную природу: хроническом лимфолейкозе, лимфомах, доброкачественной и злокачественной парапротеинемии и др. Происходит уменьшение числа или полное исчезновение нормальных поликлональных, секретирующих иммуноглобулины плазматических клеток в костном мозге и лимфоидной ткани. Нормальные клетки замещаются злокачественными, внешне имеющими интактную структуру. В некоторых случаях ткани, участвующие в формировании иммуноглобулинов, могут быть разрушены лимфотропным вирусом (в частности, при инфекционном мононуклеозе).

Вотсутствие иммунологических нарушений недостаточность специфических антител может развиться в процессе инфекционного заболевания, если продукция специфических антител отстает от их потребления, иначе говоря, связывания антигена. Этот синдром получил название «селективная недостаточность потребления». Возникает временная селективная недостаточность антител, которая часто ассоциируется с нормо-

идаже гипериммуноглобулинемией. Такое маскированное иммунодефицитное состояние постоянно прогрессирует, если синтез нормальных антител ограничен (например, у недоношенных детей, при старении и фармакологической или лучевой иммунодепрессии) [Barandum S. et al., 1983].

Вбольшинстве случаев при сепсисе изменяются многие иммунологические показатели. Характеризуя состояние иммунной системы при сепсисе в целом, можно говорить о глубоком иммунном дефиците, который, несомненно, является причинным и осложняющим фактором в течении заболевания. Сепсис, начавшись на фоне иммунной недостаточности, усугубляет ее, нередко до фатального состояния. Этим можно объяснить присоединение другой инфекции, смену возбудителя, появление аллергических процессов, нарушение регенерации.

На рис. 9.3 в виде радиусов в системе полярных координат отложены иммунологические показатели, конкретных людей в процентах к норме (группа из 25 здоровых людей), представленной в виде окружности.

Результаты отдельных тестов, характеризующих функционирование иммунной системы, представлены в виде векторов: лимфоциты в 1 мм3 крови (Лф), Т-лимфоциты в абсолютных значениях на 1 мм3 крови и в процентах (Т, Т%), вспомогательные клетки (Т4 и Т4%), супрессорные Т-клетки (Т8 и Т8%), реакция бласттрансформации in vitro под влиянием КонА (Is), IgM, IgA, IgG, IgE —иммуноглобулины в сыворотке крови, В-лимфоциты (В), фагоцитоз (Фг), соотношение к- и А,-цепей иммуноглобулинов в сыворотке. Иммунологические показатели интактного донора (см. рис. 9.3) отличаются не более чем на 10% от средних значений нормы. Площадь многоугольника, в определенной степени характеризующая иммунный статус человека, приближается к площади круга (норма).