Нормальная физиология / КР6 Сосудистая система, регуляция кровообращения

АУТАКОИДЫ

Термин «аутакоид» представляет собой искусственно образованное слово, заимствованное из греческого языка (греч. «аутос» — сам, «акос» — лекарство). Под ним подразумевается ряд химически гетерогенных вазоактивных собственных веществ организма, обладающих паракринными или аутокринными эффектами (тканевые гормоны). К ним относятся гистамин, серотонин, ангиотензин II, брадикинин, каллидин, ряд простагландинов, тромбоксаны и лейкотриены, активирующий тромбоциты фактор, а также образуемые эндотелием вазоактивные вещества. Тем не менее в физиологических условиях некоторые из этих аутакоидов играют совсем незначительную роль в регуляции кровоснабжения и отвечают за специфические локальные реакции во время воспалительных процессов и при гемостазе.

Брадикинин. Группа веществ, называемых кининами, вызывает значительное расширение сосудов при поступлении в кровь или межклеточную жидкость некоторых органов и тканей.

Кинины представляют собой короткие полипептиды, которые появляются в крови или межклеточной жидкости в результате расщепления α2-глобулинов протеолитическими ферментами. В данном случае важнейшим протеолитическим ферментом выступает калликреин, присутствующий в крови и межклеточной жидкости в неактивной форме. Он активируется в случае изменения нормального состава крови, развитии воспалительного процесса в тканях, а также под действием других химических или физических факторов. Активный калликреин воздействует на α2-глобулины и вызывает появление кинина, называемого каллидином, который затем под действием тканевых ферментов превращается в брадикинин. Брадикинин действует только в течение нескольких минут. Его инактивация происходит при участии фермента карбоксипептидазы, называемой также превращающим ферментом. Интересно отметить, что этот же фермент играет исключительно важную роль в активации ангиотензина. Затем активный калликреин разрушается под действием ингибитора калликреина, также присутствующего во всех жидкостях организма.

Брадикинин вызывает как значительное расширение артериол, так и увеличение проницаемости капилляров. Так, например, инъекция 1 мкг брадикинина в плечевую артерию человека вызывает увеличение кровотока в верхней конечности по меньшей мере в 6 раз. Меньшая доза брадикинина, введенная в ткани местно, вызывает локальную гиперемию и отек, т.к. происходит увеличение проницаемости капиллярной стенки.

Полагают, что именно кинины играют специфическую роль в регуляции кровотока и выхода жидкости из капиллярного русла в очаге воспаления. Полагают также, что брадикинин является естественным фактором, который участвует в регуляции кровотока в сосудистой системе кожи, а также слюнных желез и желез желудочно-кишечного тракта.

Гистамин. Гистамин выделяется из гранул тучных клеток и базофилов при повреждении ткани, воспалениях и аллергических реакциях. Действуя через Н1-рецепторы, гистамин оказывает преимущественно вазоконстрикторное действие на гладкомышечные клетки.

Однако в кровеносных сосудах при стимуляции эндотелиальных Н1-рецепторов

происходит высвобождение NO эндотелием, что приводит к вазодилатации. Гистамин также повышает проницаемость капилляров («порозность») эндотелиальных клеток – способствует выходу белков и жидкости в ткани. Образование отеков при воздействии гистамина происходит вследствие увеличения проницаемости (и выхода большого кол-ва жидкости) капилляров и усиленного кровоснабжения. Местная вазодилатация и отек, вызыванные гистамином, являются специфическим проявлением аллергических реакций.

ТКАНЕВЫЕ МЕТАБОЛИТЫ.

Метаболическое расширение сосудов. Степень вазодилатации, вызванной продуктами метаболизма, зависит от количества образованных метаболитов, которое, в свою очередь, определяется интенсивностью обмена веществ в соответствующей ткани. Таким образом, для многих органов, например сердца, скелетных мышц и головного мозга, существует линейное соотношение между энергетическим обменом (оцениваемым по потреблению кислорода) и кровоснабжением.

Обычно локальное расширение сосудов вызывают:

увеличение парциального давления СО2 или концентрации Н+;

повышение внеклеточной концентрации K+ и осмолярности ткани;

снижение парциального давления О2 в артериолах (за исключением легочных сосудов).

Внекоторых органах (сердце, скелетных мышцах, головном мозге) важным метаболическим вазодилататором является аденозин, образующийся при расщеплении АТФ в клетках. С одной стороны, он оказывает прямое расслабляющее действие через А2А-рецепторы к аденозину на гладкомышечных клетках сосудов, а с другой стороны, тормозит высвобождение норадреналина из пресинаптических варикозов.

Вклад этих факторов меняется от органа к органу, где они в совокупности с нервными и эндотелиальными факторами определяют эффективный тонус сосудов.

Воздействие ионов.

1.↑[Ca2+]: Увеличение концентрации ионов кальция вызывает сужение сосудов (т.к. от концентрации кальция зависит сила сокращения гладкой мышцы!)

2.↑[К+]: Увеличение концентрации ионов калия вызывает расширение сосудов, т.к. ионы калия тормозят сокращение гладких мышц.

3.↑[Mg2+]: Увеличение количества ионов магния вызывает значительное расширение сосудов, т.к. ионы магния тормозят сокращение гладких мышц.

4.↑[H+]: Увеличение концентрации ионов водорода вызывает расширение артериол; и наоборот, небольшое снижение концентрации ионов водорода вызывает сужение артериол.

5.Анионами, оказывающими заметное влияние на кровеносные сосуды, являются ацетат и цитрат, которые вызывают умеренное расширение сосудов.

6.Увеличение концентрации двуокиси углерода оказывает на сосуды прямое и непрямое влияния. Прямое влияние приводит к умеренному расширению сосудов в большинстве тканей, но выраженному расширению сосудов головного мозга. Непрямое влияние опосредовано сосудодвигательным центром мозга, в результате симпатический отдел вегетативной нервной системы оказывает сосудосуживающее действие, что приводит к сужению сосудов всего организма.

Гипоксия. Дефицит кислорода ведет к увеличению местного кровотока.

Одной из самых главных потребностей тканей является потребность в кислороде. Каждый раз, когда она не удовлетворяется полностью, например:

1.высоко в горах;

2.при пневмонии;

3.при отравлении угарным газом (что нарушает способность гемоглобина связывать кислород);

4.при отравлении цианидами (которые нарушают способность тканей использовать кислород для окисления), кровоток в тканях существенно увеличивается.

Сосудорасширяющий эффект уменьшения парциального давления О2 в артериолах (гипоксия) может быть основан на выделении вазодилататоров оксида азота (NО) и простациклина (PGI2), которые усиленно синтезируются и выделяются эндотелием при снижении P(O2) до 50 мм рт. ст. Кроме того, в гипоксических условиях образование NО из нитрита или из S-нитрозилированных белков катализируется гемоглобином. Из-за высокой способности О2 к диффузии значительное количество О2 может диффундировать уже через стенку артериол. В органах с высокой степенью потребления О2 (сердце, работающая скелетная мускулатура) в артериолах достигаются такие значения парциального давления кислорода P(O2) (30–40 мм рт. ст.), которые вызывают усиленное образование NО и PGI2.

Вазодилататорная теория. В соответствии с вазодилататорной теорией усиление метаболизма и дефицит кислорода (или питательных веществ) в тканях приводят к повышению скорости образования сосудорасширяющих веществ клетками тканей. Полагают, что сосудорасширяющие вещества диффундируют к прекапиллярным сфинктерам, метартериолам и артериолам и вызывают их расширение.

Такими сосудорасширяющими веществами предположительно являются аденозин,

двуокись углерода, аденозинфосфаты, гистамин, ионы калия (K+) и ионы водорода.

Сосудорасширяющие вещества могут выделяться клетками тканей в ответ на дефицит кислорода. Эксперименты показали, что в такой ситуации в межклеточные пространства высвобождаются аденозин и молочная кислота, содержащая ионы водорода. Эти вещества вызывают расширение сосудов и, таким образом, частично или полностью отвечают за регуляцию местного кровотока.

Концентрация сосудорасширяющих веществ (двуокиси углерода, молочной кислоты, ионов калия) растет:

1.когда кровоток в тканях снижается, а клеточный метаболизм остается на прежнем уровне;

2.при резком повышении клеточного метаболизма. Увеличение концентрации метаболитов приводит к расширению артериол, в результате местный кровоток возрастает и концентрация метаболитов возвращается к нормальному уровню.

Многие физиологи полагают, что большое влияние на местный кровоток оказывает аденозин. Например, при резком снижении коронарного кровотока из кардиомиоцитов выделяется небольшое количество аденозина, которого оказывается достаточно, чтобы кровоток в сердечной мышце вернулся к нормальному уровню за счет расширения коронарных сосудов. Кроме того, во всех случаях, когда сердечная деятельность усиливается и интенсивность метаболизма в сердце увеличивается, повышается утилизация кислорода. Это сопровождается снижением концентрации кислорода в кардиомиоцитах с последующим расщеплением аденозинтрифосфата, что приводит к образованию аденозина. Полагают, что большая часть аденозина выделяется из кардиомиоцитов, вызывая при этом расширение коронарных сосудов и увеличение коронарного кровотока, — для удовлетворения возросших потребностей активно работающего сердца.

Многие физиологи считают, что механизм с участием аденозина является главным в регуляции кровотока не только в сердечной мышце, но и в скелетных мышцах и многих других тканях. В то же время нет доказательств того, что увеличение кровотока вызывается какимлибо одним сосудорасширяющим веществом, образующимся в тканях в достаточном количестве. Именно комбинация различных вазодилататоров является причиной увеличения кровотока.

Теория кислородного запроса. Несмотря на то что вазодилататорная теория общепризнана, некоторые физиологи, опираясь на имеющиеся факты, придерживаются теории кислородного запроса, а точнее, теории запроса нутриентов, поскольку ткани нуждаются не только в кислороде, но и в питательных веществах. Кислород и питательные вещества необходимы гладкомышечным клеткам сосудистой стенки для сокращения. Следовательно, дефицит этих веществ приводит к тому, что гладкие мышцы расслабляются, а сосуды расширяются. Кроме того, увеличение потребления кислорода тканями при активации метаболизма теоретически может привести к дефициту кислорода в гладкомышечных клетках сосудов, а также вызвать местное расширение сосудов.

На рис. 17–3 проиллюстрирована роль кислорода в регуляции просвета мелких сосудов. На рисунке показаны участок ткани, получающий кровь из метартериолы по отходящему от нее боковому капилляру,

прекапиллярный сфинктер и гладкомышечные клетки, расположенные в отдельных участках метартериолы. Наблюдая подобную структуру (например, в крыле летучей мыши) в микроскоп, можно увидеть, что в норме прекапиллярный сфинктер то полностью открыт, то полностью закрыт. Количество прекапиллярных сфинктеров, открытых в

открываются и закрываются в минуту несколько раз. Продолжительность пребывания в открытом состоянии также пропорциональна метаболическим

потребностям ткани. Периодическое открытие и закрытие мелких сосудов получило название

вазомоции (или вазомоторики).

Поскольку гладкой мышце для сокращения нужен кислород, можно предположить, что сила сокращения сфинктера будет увеличиваться при увеличении концентрации кислорода. Если концентрация кислорода в тканях окажется выше определенного уровня, сфинктеры метартериол, по-видимому, останутся закрытыми до тех пор, пока клетки не используют избыток кислорода. Когда концентрация кислорода снизится, сфинктеры откроются, и весь цикл начнется сначала.

Таким образом, и вазодилататорная теория, и теория кислородного запроса способны объяснить краткосрочную регуляцию местного кровотока в ответ на изменение метаболических потребностей тканей. В основе такой регуляции, по-видимому, лежит сочетание этих двух механизмов.

Вопрос 6. Механизмы транскапиллярного обмена. Фильтрация и реабсорбция. Гипотеза Старлинга.

Механизмы транскапиллярного обмена. Основные показатели микроциркуляции.

Транскапиллярный обмен обеспечивается следующими процессами:

1)Диффузия;

2)Микропиноцитоз;

3)Фильтрация и реабсорбция.

(1)Диффузия веществ играет наибольшую роль в обмене жидкости и веществами между кровью и межклеточным пространством. Эти процессы также важны для скорости поступления лекарственных препаратов (фармакокинетика). Скорость диффузии настолько велика, что при прохождении крови через капилляры жидкость плазмы успевает 40 раз полностью обменяться с жидкостью межклеточного пространства. При этом число молекул, переходящих из капилляра в ткани и обратно, примерно одинаково, поэтому объем плазмы в капилляре практически не изменяется. Скорость диффузии через все капилляры составляет 60 л/мин, а за сутки - 85 000 л.

Воснове диффузии лежит тепловое движение молекул воды и растворенных в ней веществ, во время которого молекулы и ионы хаотично движутся то в одном направлении, то в другом, случайно сталкиваясь друг с другом.

Согласно закону А. Фика, скорость диффузии пропорциональна коэффициенту диффузии,

площади поверхности, разности концентраций и обратно пропорциональна толщине мембраны, т.е.:

V k S dXdC

V- скорость диффузии; K – коэффициент диффузии; S – площадь поверхности мембраны; dC

– разность концентраций вещества; dX – толщина мембраны.

Отрицательный знак показывает, что скорость диффузии убывает во времени по мере уменьшения разности концентраций.

Жирорастворимые вещества, а также небольшие молекулы (газы – O2, CO2) диффундируют непосредственно через мембраны эндотелиальных клеток, поэтому их транспорт осуществляется быстрее, чем трансорт нерастворимых в жирах веществ, например, глюкозы и ионов натрия, кот. могут проходить только через специальные поры/переносчики.

Водорастворимые вещества: молекулы воды, а также ионы натрия, ионы хлора Cl-

и молекулы глюкозы. Несмотря на то что межклеточные промежутки в эндотелиальном слое составляют не более 1/1000 общей площади поверхности капилляров, скорость теплового движения молекул в этих узких пространствах настолько велика, что даже такой небольшой площади оказывается достаточно для массивной диффузии воды и водорастворимых веществ.

На скорость диффузии также влияют:

размер молекул – проницаемость капилляров для разных веществ разная и зависит от размера их молекул (функционально различна, напр. печеночные синусоиды проницаемы даже для белков плазмы, кот. проходят также легко, как вода и др. в-ва).

разность концентраций (см. формулу выше) - чем больше разность концентраций данного вещества по стороны мембраны, тем интенсивнее движение вещества через мембрану преимущественно в одном направлении.

(2) Микропиноцитоз происходит благодаря функционированию специальных переносчиков — вакуолей (везикул) эндотелиальных клеток. В каждой эндотелиальной клетке содержится около 500 везикул диаметром 50-90 нм. Максимальный диаметр молекул, транспортирумых везикулами, не превышает 50 нм. Количество везикул в эндотелии капилляров в 2-3 раза больше, чем в эндотелии артериол и венул. При осуществлении микропинцитоза мембрана эндотелиальной клетки инвагинирует и окружает молекулу вещества, подлежащую переносу, образуя вакуоль. На противоположной стороне клетки происходит обратный процесс. В отличие от диффузии, пассивного транспорта, реализуемого за счет кинетической энергии диффундирующих веществ, микропиноцитоз происходит только с затратой энергии, получаемой в результате метаболических процессов в клетке. Роль микропиноцитоза является существенной только в транспорте макромолекул, в частности молекул белка.

(3) Фильтрация и реабсорбция.

Гидростатическое давление в капиллярах способствует выходу воды и растворенных в ней веществ через стенку капилляра в интерстициальное пространство. И наоборот, осмотическое давление, создаваемое белками плазмы и называемое коллоидно-осмотическим давлением плазмы крови, способствует движению жидкости из интерстициального пространства в кровь. Силы Старлинга определяют, будет ли жидкость переходить из крови

винтерстиций или, наоборот, из интерстиция в кровь.

1.Гидростатическое давление крови в капилляре (PС), которое способствует выходу жидкости из капилляров в межклеточное пространство.

2.Гидростатическое давление интерстициальной жидкости (Pi), которое способствует входу жидкости в капилляр, если оно положительное, и выходу жидкости из капилляра, если оно отрицательное.

3.Коллоидно-осмотическое давление плазмы крови (πc), которое способствует входу жидкости в капилляр.

4.Коллоидно-осмотическое давление интерстициальной жидкости (πi), которое способствует выходу жидкости из капилляра в межклеточное пространство.

Согласно классической гипотезе Старлинга существует динамическое фильтрационно-абсорбционное равновесие между объемом профильтровавшейся жидкости и абсорбирующейся из тканей в капилляры и лимфатические сосуды. По уравнению Старлинга фильтрационное давление жидкости можно рассчитать как:

ФД = (Pc - Рi) - ( с- i),

где: ФД – фильтрационное давление; Рc – гидростатическое давление плазмы крови внутри капилляра, способствует фильтрации; Pi – гидростатическое давление интерстициальной жидкости,

препятствует фильтрации; с – онкотическое давление белков плазмы, препятствует фильтрации; i – онкотическое давление белков интерстициальной жидкости, способствует фильтрации.

Если сумма сил Старлинга, создающих результирующее фильтрационное давление

(ФД), положительная, то происходит фильтрация жидкости через стенку капилляра.

Если сумма сил Старлинга отрицательная, то происходит реабсорбция жидкости из интерстициального пространства в капилляры.

Если принять постоянными величинами гидростатическое давление интерстициальной жидкости (Pi) – 3 мм рт.ст., онкотическое давление белков крови ( с) – 25 мм рт.ст., онкотическое давление белков интерстициальной жидкости ( i) – 5 мм рт.ст., то расчет фильтрационного давления упрощается.

На артериальном конце капилляра гидростатическое давление (Pс) составляет около 33 мм рт.ст. Тогда ФД = (33 - 3) - (25 - 5) = 10 мм рт.ст., т.е. давление направлено в сторону ткани, обеспечивая фильтрацию.

На венозном конце капилляра гидростатическое давление плазмы крови (Pс) составляет примерно 15 мм рт.ст. Тогда ФД = (15 - 3) - (25 - 5) = -8 мм рт.ст., т.е. давление направлено в сторону сосуда, обеспечивая абсорбцию. Таким образом, на артериальном конце капилляра происходит фильтрация, а на венозном – абсорбция. В середине капилляра существует гипотетическая точка равновесия Старлинга где нет ни фильтрации, ни абсорбции.

Фильтрация на артериальной части капилляра несколько превышает абсорбцию на венозной части, поэтому часть жидкости абсорбируется в лимфатический капилляр. Средняя скорость фильтрации в капиллярах составляет около 14 мл/мин или 20 л/сутки, а абсорбции – 12,5мл/мин, т.е. 18-17 л/сут. Следовательно, 2-3 л абсорбируется в лимфу.

Рис.27. Вследствие разности скорости фильтрации и реабсорбции на артериальном конце капилляра фильтруется примерно 20 литров в сутки, тогда как на венозном конце капилляра реабсорбируется лишь 17 л/сут. Разность около 3-х литров в сутки возвращается в кровяное русло через лимфатические сосуды (Шмидт Р., Тевс Г., 2006)

Вместе с тем, дальнейшие исследования отечественных и зарубежных физиологов показали, что увеличение венозного сопротивления приводит к более выраженному приросту капиллярного гидростатического давления, чем повышение давления в артериальной части микроциркуляторного русла. Это обусловлено более высоким коэффициентом передачи изменений венозного сопротивления на капиллярное русло. Среднее капиллярное гидростатическое давление может быть рассчитано (П.C. Джонсон) как:

Pc Pv Pa Pv Rv

Ra Rv ,

где Pc – среднее капиллярное гидростатическое давление; Pa и Ra – соответственно давление и сопротивление в артериальной части микроциркуляторного русла, Pv и Rv – соответственно давление и сопротивление в венозной части микроциркуляторного русла.

Принципиально важно, что объем профильтровавшейся жидкости зависит не только от эффективного фильтрационного давления, но и проницаемости капилляров для воды и белков, которые определяются активными свойствами эндотелиальных клеток. Поэтому в физиологических исследованиях при изучении микроциркуляции применяется оценка коэффициента

капиллярной фильтрации (CFC) и коэффициента проницаемости капилляров для белков

( ), осмотический коэффициент отражения капиллярной мембраны для белков.

Коэффициент капиллярной фильтрации (CFC, capillary filtration coefficient) харак-

теризует проницаемость капиллярной стенки для изотонического раствора – объем жидкости в мл, профильтровавшийся или абсорбировавшийся за 1 минуту при изменении давления на 1 мм рт.ст. Он зависит от фильтрационного давления и величины обменной поверхности, т.е. количества функционирующих капилляров, и является показателем так называемой гидродинамической проводимости.

Коэффициент осмотического отражения, принимаемый обычно за 1, поскольку в норме капилляры слабо проницаемы для белков, характеризует проницаемость мембраны эндотелия для белков и может изменяться при патологических состояниях, например, при воспалительных процессах. Однако даже в экспериментальных исследованиях определение этого показателя сопряжено с большими методическими трудностями, что затрудняет изучение его роли в механизмах транскапиллярного обмена.

Для расчета объема профильтровавшейся жидкости (Qf) в физиологических исследованиях применяется модифицированное уравнение Старлинга, в котором учитываются указанные коэффициенты:

Qf = CFC × [(Pc – Pi) – ( c – i)]

Qf = CFC × ФД