Нормальная физиология / КР6 Сосудистая система, регуляция кровообращения

Рис.10. Строение скелетной мышцы как органа (По [5]).

Функциональный резерв для увеличения кровотока в мышцах при физической нагрузке обеспечивается высоким базальным тонусом артериальных сосудов скелетных мышц. Следует также отметить вклад нейрогенного компонента сосудистого тонуса (до 20-25%) в обеспечении высокой величины сопротивления скелетных мышц в покое.

Капилляры скелетных мышц относятся к соматическому типу, т.е. характеризуются непрерывной базальной мембраной и плотными контактами эндотелиальных клеток. Длина капилляров 200-1000 мкм, диаметр 3-10 мкм при высокой плотности распределения – до 5002200 на кв. мм. Количество функционирующих капилляров увеличивается при физической нагрузке примерно в 2-3 раза в результате открытия прекапиллярных сфинктеров.

Особенностями вен скелетных мышц является наличие клапанов, а также меньшее развитие эластической мембраны и циркуляторного мышечного слоя по сравнению с венами других органов. Это обусловливает большую зависимость просвета венозных сосудов от величины трансмурального давления (разности между внутрисосудистым и внешним давлением). В результате при сокращении скелетных мышц нижних конечностей вены сжимаются, и больший объем крови направляется к сердцу; обратному же кровотоку препятствуют клапаны. Так работает «мышечный насос» (рис. 11).

Рис. 11. Насосное действие мышц во время ходьбы. Стрелками показано направление движения крови в венах. 1, 2 – клапаны. (По [2]).

Механизмы расширения сосудов скелетных мышц в условиях физической нагрузки являются многофакторными. В настоящее время наиболее изученными являются 4 из них:

1)торможение симпатических адренергических сосудосуживающих влияний, приводящее к расширению сосудов в 2-3 раза;

2)активация симпатических холинергических сосудорасширяющих влияний, способствующая вазодилатации в 5-6 раз;

3)активация β2-адренорецепторов гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов скелетных мышц циркулирующим адреналином (расширение сосудов в 2-3 раза);

4)местная метаболическая регуляция, приводящая к 6-10-кратной вазодилатации.

Торможение симпатических адренергических сосудосуживающих влияний, также как и активация симпатических холинергических сосудорасширяющих, обусловлены центральными нейрогенными механизмами, в первую очередь, феноменом «коиннервации» со стороны коры больших полушарий.

При активации мотонейронов коры и начале двигательной активности возбуждаются также кортикальные вегетативные центры, команды от которых передаются через гипоталамус к стволовым структурам сосудодвигательного центра или непосредственно к вегетативным нейронам спинного мозга, тормозя их активность. В результате симпатические адренергические сосудосуживающие влияния на сосуды скелетных мышц уменьшаются. Однако симпатические холинергические сосудорасширяющие пути, по-видимому, берут начало непосредственно от моторных полей коры вблизи sulcus cruciatum и направляются через гипоталамус и средний мозг без переключения в продолговатом мозге непосредственно к симпатическим нейронам спинного мозга. В результате активируются симпатические холинергические сосудорасширяющие влияния на сосуды скелетных мышц. Указанные сосудистые реакции отмечены не только при начале двигательной активности, но и до нее, поэтому они называются опережающими.

Вазодилатация в ответ на высвобождение ацетилхолина из симпатических холинергических нервов является эндотелийзависимой; в результате активации М-холинорецепторов эндотелиальных клеток усиливается синтез оксида азота. Предполагается также, что в составе указанных нервов идут волокна, выделяющие оксид азота (нитроксидергические); нельзя также исключить, что он выделяется как комедиатор наряду с ацетилхолином.

Адреналин вызывает вазодилатацию в скелетных мышцах в результате активации как β2-адренорецепторов эндотелия сосудов, что усиливает синтез оксида азота, так и β2-адрено- рецепторов гладкомышечных клеток. Последнее сопровождается увеличением внутриклеточной концентрации с-АМФ, торможением входящего тока ионов кальция и усилением выходящего калиевого тока.

Вместе с тем, как отмечено выше, наибольшее значение в дилатации сосудов скелетных мышц в условиях физической нагрузки имеют местные факторы.

1.Роль ионов калия. При генерации потенциалов действия, вызывающих сокращения скелетных мышц, в межклеточной жидкости накапливаются ионы калия. Повышение концентрации указанных ионов вызывает гиперполяризацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток артериальных сосудов скелетных мышц в ответ на усиление выхода ионов калия при активации калиевых каналов прямого выпрямления (inwardrectifier, Kir). Однако точные механизмы активации указанных каналов пока не установлены.

2.Роль аденозина. В ответ на усиление сократительной активности скелетных мышц в них усиливается образование аденозина. На гладкомышечных и эндотелиальных клетках сосудов скелетных мышц располагаются аденозин-чувствительные пуринергические рецепторы (А1, А2a и А2b), активация которых вызывает вазодилатацию. Блокада указанных рецепторов в экспериментах на животных уменьшает дилататорные сосудистые реакции. Активация аденозиновых рецепторов эндотелиальных клеток усиливает синтез ими оксида азота и простациклина, что способствует расширению сосудов.

3.Роль АТФ. При сокращении скелетных мышц отмечено повышение концентрации АТФ как в артериальной, так и венозной крови. Предполагается, что основным источником АТФ в артериальной крови являются эндотелиальные клетки, которые усиливают ее синтез в ответ на увеличение напряжения сдвига. В венозной крови повышение концентрации АТФ обусловлено высвобождением ее из эритроцитов при отделении кислорода. АТФ взаимодействует с P2Y2 рецепторами гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов скелетных мышц. В результате усиливается выход ионов калия через Kir каналы, что приводит к гиперполяризации гладкомышечных клеток и их расслаблению. Эндотелиальные клетки в ответ на активацию P2Y2 рецепторов усиливают синтез оксида азота и простациклина, что также способствует вазодилатации.

4.Роль гипоксии, повышения концентрации СО2 в крови. В условиях сокращения ске-

летных мышц участие этих факторов в вазодилатации не является значимым, поскольку выраженное увеличение кровотока способствует быстрой доставке кислорода и удалению углекислого газа. Вместе с тем, снижение pH венозной крови в результате повышения СО2 может в какой-то мере усиливать вазодилататорные эффекты других веществ.

СРС 4. Роль эндотелиальных факторов в регуляции тонуса сосудов.

+ См. вопрос 5.

Из методички кафелры:

Кроме миогенных механизмов, важное значение имеют вещества, выделяющиеся из эндотелиальных клеток, а также из других тканей. К этим веществам относятся аденозин, простагландины, а также ионы калия и водорода. Они выделяются локально, вызывая местное увеличение кровотока, например, при рабочей или реактивной гиперемии. Снижение парциального напряжения кислорода (pO2), или повышение парциального напряжения углекислого газа (pCO2) в тканях также вызывает расширение сосудов. Важно также отметить, что в лёгких снижение pO2 и повышение pCO2 приводит к констрикции сосудов – феномен легочной гипоксической вазоконстрикции. Кроме того, при аллергических реакциях из тучных клеток выделяется гистамин, вызывая вазодилатацию. Известны также тканевые калликреин-кининовые системы (почки, легкие, слюнные железы), активация которых вызывает вазодилатацию.

Эндотелий выделяет сосудосуживающие и сосудорасширяющие факторы. (табл.4). Например, есть местная эндотелиальная ренин-ангиотензиновая система, приводящая к сужению сосудов. Более того, эндотелий способен синтезировать катехоламины, оказывающие констрикторные влияния на сосуды. Американский биохимик Роберт Ферчготт и фармаколог Луис Игнарро получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине «За открытие роли оксида азота как сигнальной молекулы в регуляции сердечно-сосудистой системы» (1998). В дальнейшем было обнаружено, что наряду с оксидом азота эндотелий может синтезировать ацетилхолин, вазоактивный интестинальный пептид, пептид, связанный с геном кальцитонина предсердные натрийуретические факторы типа А, B, C и др.

Брадикинин.

Группа веществ, называемых кининами, вызывает значительное расширение сосудов при поступлении в кровь или тканевую жидкость ряда органов и тканей. Группа веществ, называемых кининами, вызывает значительное расширение сосудов при поступлении в кровь или тканевую жидкость ряда органов и тканей. Брадикинин — пептид, расширяющий кровеносные сосуды и потому снижающий артериальное давление. Ингибиторы АПФ, которые используются для снижения артериального давления, повышают уровень брадикинина. Брадикинин воздействует на кровеносные сосуды, высвобождая простациклин, оксид азота(II).

Эндотелий секретирует большой эндотелин (проэндотелин). Под влиянием эндотелинпревращаюшего фермента, находящегося внутри и на поверхности эндотелия, из большого эндотелина образуются три изомера эндотелинов. Эндотелины – группа биологически активных пептидов широкого спектра действия, являющихся одним из важнейших регуляторов функционального состояния эндотелия, морфологически сопряженных с кровью, с одной стороны, и с мышечной стенкой сосудов – с другой. Их вазоконстрикторные эффекты сопровождаются изменениями системной и регионарной гемодинамики. Эндотелин-1 в большинстве случаев образуется в эндотелиальных клетках, но, в отличие от других эндотелинов, может синтезироваться в гладкомышечных клетках (ГМК) сосудов, нейронах, астроцитах, эндометрии, гепатоцитах, мезангиоцитах, клетках Сертоли, эндотелиоцитах молочных желез, тканевых базофилах.

К ингибиторам синтеза эндотелина-1 и эндотелина-2 относят натрийуретические пептиды, а синтеза эндотелина-3 – простагландин Е2, простациклин и оксид азота (NO).

Основной механизм действия эндотелинов заключается в высвобождении кальция, что вызывает:

1.стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба;

2.сокращение и рост гладких мышц сосудов, приводящие к утолщению стенки сосудов и уменьшению их диаметра — вазоконстрикции.

Синтез эндотелинов усиливают тромбин (активизирующий эндотелинпревращающий фермент) и тромбоциты. Эндотелины, в свою очередь, вызывают адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Следует также отметить, что при движении крови по сосудам возникают силы, действующие параллельно и поперек сосудистой стенки, что приводит к напряжению сдвига (shear force) (рис.29).

Напряжение сдвига (F) может быть рассчитано по формуле:

F4 Q

r3

η– вязкость крови; Q- объемная скорость кровотока; r- радиус сосуда.

Изменение напряжения сдвига (shear force) является одним из механизмов гуморальной регуляции вазодилятации сосудов. Напряжение сдвига вызывает деформацию клеток эндотелия. В результате деформации изменяется проницаемость эндотелия и усиливается синтез биологически активных веществ-вазодилататоров. Синтез оксида азота, простациклина, а также эндотелиального гиперполяризующего фактора усиливается. Механизмы воздействия этих гуморальных факторов на гладкомышечные клетки стенок сосудов различны и до конца не изучены, но они вызывают расслабление стенок и увеличению просвета сосудов

(рис.29).

Рис.29. Изменение напряжения сдвига (shear force) приводит к вазодилатации сосудов

(theslide.ru)

При воспалительных реакциях из лейкоцитов могут высвобождаться интерлейкины – белки, оказывающие влияние на эндотелий. В результате выделяются вазоактивные вещества, происходит изменение количества функционирующих капилляров. Таким образом, роль эндотелиальных факторов в регуляции микроциркуляции очень велика. Нарушение нормальных свойств эндотелия – эндотелиальная дисфункция – может приводить к патологическим изменениям микрогемодинамики в различных органах и тканях.

Системные гуморальные факторы участвуют, скорее, не в регуляции микроциркуляции в зависимости от потребностей метаболизма тканей, а являются дополнительным контуром. Так, например, циркулирующие катехоламины (норадреналин и адреналин) действуют на α1- адренорецепторы, активация которых приводит к вазоконстрикции практически во всех органах. Вместе с тем, в малых дозах при активации β2-адренорецепторов катехоламины вызывают вазодилатацию, т.к. β2-адренорецепторы более чувствительны, чем α1-адренорецепторы. Выраженная вазодилатация в ответ на активацию β2-адренорецепторов отмечена в сосудах скелетных мышц.

Важно подчеркнуть, что под влиянием катехоламинов в гладкомышечных клетках сосудов происходит фармако-ме- ханическое сопряжение, т.е. сокращение без изменения мембранного потенциала. В этом случае ионы Са2+ высвобождаются из эндоплазматической сети, что вызывает повышение их концентрации в цитоплазме клеток.

Следует также отметить, что в последнее время физиологическими исследованиями также обнаружены адренорецепторы на поверхности эндотелиальных клеток. В частности, активация β2-адрено- рецепторов способствует синтезу оксида азота и вазодилатации, а также изменению проницаемости эндотелия.

Кортизол оказывает пермиссивный эффект, увеличивая чувствительность адренорецепторов гладкомышечных клеток к катехоламинам. Указанный гормон способствует уменьшению проницаемости капилляров для воды и белков. Поэтому в клинической практике глюкокортикоиды часто применяются как противовоспали-

тельные препараты, для уменьшения отеков, особенно при аллергических реакциях. Констрикторные реакции сосудов в ответ на повышение в плазме крови вазопрессина и ангиотензина могут приводить к изменениям микроциркуляторного русла скорее при гемодинамических нарушениях, тогда как в норме они не являются значимыми.

Что касается вазодилататорных влияний, например, гуморального ацетилхолина, предсердного натрийуретического фактора, то в результате быстрого разрушения указанных молекул в норме их роль в регуляции микроциркуляции, по-видимому, не является определяющей.

Эндотелины. Эндотелины (ЕТ) являются распространенной группой пептидов (ЕТ-1, ЕТ-2, ЕТ-3; каждый состоит из 21 аминокислоты) и образуются в эндотелиальных клетках, а также в нейронах, клетках эпителия и кишечника. В эндотелии в основном синтезируется ЕТ-1. Это сильный вазоконстриктор, кроме того он вызывает значительные пролиферативные эффекты в гладкой мускулатуре сосудов через рецепторы, связанные с G-белками (рецепторы ЕТ А и ЕТ В ). Сокращение гладких мышц, вызванное ЕТ-1, обусловлено продолжительным входом Са 2+ в клетку через неселективные катионные каналы, а также активацией сигнального пути Rho / Rho-киназы. Хотя ЕТ-1 не играет центральной роли в поддержании артериального давления, использование антагонистов к рецептору ЕТ-1 позволяет продемонстрировать, что ЕТ-1 вносит значительный вклад в повышение базального тонуса сосудов. У здорового испытуемого непродолжительная системная инфузия антагониста рецептора ЕТ-1, блокирующего оба рецептора, вызывает сильное снижение давления и уменьшение периферического сопротивления. Несмотря на свое сосудосуживающее действие, эндотелин не играет существенной роли при возникновении гипертонии.

Уротензин II. Уротензин II относится к циклическим ундекапептидам, обладающим сходным спектром эффектов с ET-1 (вазоконстрикцией, пролиферацией гладкомышечных клеток и ремоделированием миокарда). Уротензин II синтезируется в эндотелии артерий, а также макрофагами, моторными нейронами спинного мозга и клетками эндокринных органов.

Серотонин. Серотонин (5-гидрокситриптамин; 5-НТ) выделяется из гранул тромбоцитов при их активации. Кроме того, серотонин в большой концентрации содержится в энтерохромафинных клетках желудочно-кишечного тракта (более 90% всего серотонина в организме), а также в эпифизе. Наконец, серотонин является нейромедиатором ЦНС. Вазомоторные эффекты серотонина, как и ацетилхолина, гистамина и АТФ, гетерогенны и зависят от числа 5-НТ-рецепторов в эндотелии и гладкой мускулатуре сосудов и их распределения. Таким образом, при введении серотонина в артерии с интактным эндотелием можно вызвать вазодилатацию. В то же время в артериях с поврежденным эндотелием при воздействии на гладко-мышечные рецепторы серотонин вызывает вазоконстрикцию.

https://t.me/kalecurly https://vk.com/kalecurly

Эйкозаноиды. Эйкозаноиды представляют собой производные арахидоновой кислоты. К ним относятся простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и эпоксиды арахидоновой кислоты. Большая часть соединений этих групп, синтезирующихся отчасти в эндотелии, отчасти в гладкой мускулатуре, является вазоактивной. Простагландин I 2 (простациклин) синтезируемый в основном в эндотелии, вызывает вазодилатацию почти во всех сосудах. Сосудорасширяющими свойствами также обладают простагландины Е 1 , Е 2 и D 2 , тогда как простагландин F 2а , а также образованный в тромбоцитах тромбоксан А 2 оказывают вазоконстрикторный эффект.

Лейкотриены (А 4 , В 4 , С 4 , D 4 ) — важнейшие медиаторы воспалительного ответа, обладающие высокой хемотаксической активностью. Они принимают участие в адгезии лейкоцитов к эндотелию, а также в образовании эндотелиальных щелей в венулах (в 1000 раз эффективнее, чем гистамин). Помимо этого, лейкотриены LTC 4 и LTD 4 являются сильными констрикторами мускулатуры сосудов и бронхов.

Ангиопоэтин. Вторую группу эндотелий-специфических факторов роста представляют ангиопоэтины (Аng-1, -2, -3, -4), которые преимущественно через рецептор Тie2 оказывают стимулирующие или тормозящие эффекты на васкулогенез и ангиогенез. Гликопротеины Аng-1 и Аng-2 связываются с Тie2 с одинаковым сродством, причем Аng-2 действует как естественный антагонист Аng-1 (аналогичная агонистически-антагонистическая картина эффектов наблюдается для Аng-4 и Аng-3). В то время как Аng-1 в основном экспрессируется периэндотелиальными клетками, включая гладкомышечные клетки, Аng-2 экспрессируется в эндотелии тканей с сильным ремоделированием сосудов, таких как яичник, матка и плацента. Аналогично делеции гена VЕGF, отсутствие Тie2 у мыши также приводит к появлению нежизнеспособного фенотипа с сильными аномалиями морфогенеза сосудов и гематопоэза.