Клиническая эпидемиология и основы доказательной медицины под ред. проф. Н.И. Брико

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

170

Рисунок 27. Этапы систематического обзора

Правильно сформулированный клинический вопрос – основа высококачественного систематического обзора. При плохо сформулированном вопросе обзор вряд ли будет достаточно информативным. Кроме того, четко сформулированный вопрос позволяет врачу быстро понять, применимы ли результаты обзора в его клинической практике. На основе такого обзора делают соответствующие выводы:

•вмешательство, несомненно, эффективно, необходимо применять;

•вмешательство неэффективно, его не следует применять;

•вмешательство наносит вред, его следует запретить;

•польза или вред не доказаны, требуются дальнейшие исследования.

Систематические обзоры рассматривают результаты только хорошо спланированных научных исследований, которые проходят экспертизу на достоверность.

Систематические обзоры проводят, чтобы найти ответы на часто довольно узкие клинические вопросы, в точной формулировке которых должны быть отражены следующие параметры:

•определенная популяция и клиническая база, например дети, амбулаторные больные;

•изучаемое заболевание, например бронхиальная астма;

•используемый метод исследования или лечения, например определенная лекарственная терапия;

•один определенный клинический исход или более, например частота приступов, качество жизни.

Количественный систематический обзор литературы или количественный синтез пер-

вичных данных для получения суммарных статистических показателей называют метаанализом. Основные характеристики систематического обзора приведены в таблице 52.

Таблица 52. Основныехарактеристикисистематическогообзора

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

171

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

172

Различия между систематическими обзорами и обзорами литературы

Качество обзора и его ценность напрямую зависят от научных методов, применявшихся в ходе его проведения, снижающих до минимума эти ошибки. Это основное, что отличает традиционные обзоры литературы от систематических обзоров (табл. 53). Если обзор проведен согласно принципам, изложенным в правой колонке таблицы, вероятнее всего он будет систематическим и обеспечит наиболее объективные выводы. Если методы проведения обзора соответствуют приведенным в средней колонке, это, скорее, обзор литературы. Вероятность того, что его выводы основаны на безошибочном объединении всех относящихся к данному вопросу данных, гораздо ниже.

Таблица 53. Различиямеждуобзорамилитературыисистематическимиобзорами

Большинство обзоров литературы чаще посвящены широкому диапазону проблем, связанных с темой, а не глубокому анализу конкретного вопроса. Например, обзор литературы по диабету, напоминающий главу из учебника, может содержать разделы по физиологии и патофизиологии обмена углеводов, жиров и белков; эпидемиологии диа-

бета и прогнозу; диагностическим и скрининговым методам; профилактическим, лечебным, реабилитационным и паллиативным вмешательствам. Таким образом, обзоры литературы наиболее полезны для получения широкого представления по теме; они менее полезны при поиске конкретного ответа на определенный клинический вопрос. Обзоры литературы хороши для описания истории развития вопроса и его решения, они могут лучше представить новейшие достижения, если проведенные исследования были немногочисленными, предварительными или не очень достоверными из-за недостатков в их организации или исполнении. Они могут быть особенно полезны для обсуждения данных в свете основной теории. В обзорах литературы допустимы аналогии, умозрительное объединение исследований в двух независимых областях, например посвященных раку и синдрому приобретенного иммунодефицита. Однако в таких обзорах связь между клиническими рекомендациями и фактами слабая, неполная или, что еще хуже, основана на предвзятом цитировании определенных оригинальных исследований. В результате рекомендации в обзорах литературы, публикуемых в журналах или руководствах, часто отличаются от рекомендаций систематических обзоров. Например, обзоры литературы могут с опозданием на десятилетие рекомендовать методы лечения, эффективность которых доказана, или приводить доводы в защиту методов лечения, которые бесполезны или вредны. Кроме того, систематические обзоры, использующие количественные методы, скорее, чем обзоры литературы, позволят обнаружить небольшие, но клинически значимые эффекты лечения.

Возможности и ограничения систематических обзоров

Значение хорошо проведенного систематического обзора для практического врача переоценить трудно. Многие из нас перегружены объемом выпускаемой медицинской литературы и в резуль тате часто пре дпочитают просматривать обзорные сообщения, а не публикации оригинальных исследований. Обзорные статьи позволяют нам оставаться на уровне современных знаний. Высококачественные систематические обзоры помогают определить границы известного и узнавать обо всех научно доказанных фактах. Отдельные исследования редко дают точные ответы на определенные клинические вопросы, а систематические обзоры могут помочь практическим врачам решать их. Критически анализируя первичные исследования, систематические обзоры помогают также выявить противоречия между резуль татами различных исследований. Количественно объединяя результаты нескольких небольших исследований, метаанализ позволяет делать более точные, разносторонние и убедительные выводы. Примером тому служит недавно опубликованный обзор, подчеркнувший благоприятное влияние ограничения белков в пище на прогрессирование заболеваний почек диабетической и иной этиологии. Кроме того, систематический обзор нескольких исследований помогает лучше определить, для каких подгрупп больных применимы полученные результаты.

Систематические обзоры нужны и исследователям, так как позволяют суммировать существующие данные, усовершенствовать гипотезы, определять необходимые размеры выборки для исследования, помогают выработать план будущих исследований. Без этих обзоров исследователи могут пройти мимо многообещающих направлений или изучать уже решенные вопросы. Организаторам здравоохранения обзоры и другие обобщающие публикации необходимы для выработки политики оказания медицинских услуг, обеспечивающей оптимальные результаты при имеющихся ресурсах.

Систематические обзоры могут помочь в решении клинических проблем, но никогда не заменят клинического опыта. Врачи дают рекомендации конкретным больным, основываясь на аналогиях, опыте, логических построениях и теории, равно как и на научно

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

173

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

174

обоснованных результатах исследований. Осведомленность об эффективности какойлибо терапии не заменит знания о том, как использовать ее для лечения конкретных больных. Научно обоснованные рекомендации могут привести к плохим практическим результатам, если применяются некритически или неосознанно. Структура принятия решений в медицине сложна, для этого требуется объединять воедино знания, навыки, морально-этические ценности и научно обоснованные факты при каждой встрече больного с врачом.

Прошлое, настоящее и будущее систематических обзоров

Примечательна история одного из первых систематических обзоров. Результаты первого клинического испытания, посвященного эффективности недорогого короткого курса кортикостероидов, который назначали беременным с высоким риском преждевременных родов, были опубликованы в 1972 году. Установлено, что кортикостероиды снижают вероятность смерти новорожденных от осложнений, обусловленных недоношенностью. К 1991 году опубликованы сообщения еще о 7 КИ, посвященных той же теме, подтвердившие и уточнившие результаты первого КИ. Было доказано, что риск смерти у таких детей можно снизить на 30–50%. Схематическое изображение результатов исследования стало эмблемой Кокрановского сотрудничества. Поскольку до 1989 года не было опубликовано ни одного систематического обзора данных клинических испытаний, большинство врачей считали такую терапию неэффективной. Таким образом, прошло около 20 лет со времени публикации первых результатов исследования до широкого их внедрения в практику. По приблизительной оценке, десятки тысяч детей пострадали и умерли от отсутствия необходимой терапии. Это впечатляющая иллюстрация необходимости внедрения принципов доказательной медицины в практику.

Распространенность обзорных статей быстро изменяется, число ежегодно издаваемых систематических обзоров увеличилось в прошлом десятилетии по крайней мере в 500 раз. Теперь часто можно встретить несколько систематических обзоров по одним и тем же или близким клиническим вопросам. Например, недавно в течение одного месяца опубликованы два метаанализа, посвященные оценке влияния кальция на артериальное давление. Хотя дублирующие друг друга независимые обзоры, в которых получены аналогичные результаты, позволяют относиться к ним с большим доверием, за это приходится расплачиваться сужением возможностей: они могут отвлекать исследователей от проведения необходимых систематических обзоров в других областях. Ситуация может стать еще сложнее, если в нескольких обзорах результаты похожи, а клинические рекомендации различаются. Такое случилось с пятью метаанализами по ведению больных в отделениях интенсивной терапии, изданными в течение 5 лет (причем два из них были опубликованы в одном выпуске журнала). Разрешить разногласия между метаанализами можно, проведя на высоком методологическом уровне новый систематический обзор, в котором будут синтезированы все существующие данные. За прошедшие 10 лет были разработаны методические рекомендации, помогающие критически оценивать и применять обзорные статьи. Схема интерпретации данных оригинальных исследований и создания систематических обзоров с использованием уровней доказательности и степени обоснованности рекомендаций была с успехом использована несколькими группами исследователей. На согласительных конференциях Американской коллегии пульмонологов по предотвращению тромбозов лечебные рекомендации обычно классифицируются по степени их научной доказательности в зависимости от того, основаны ли они на результатах крупных строгих рандомизированных исследований, метаанализов, наблюдательных исследований или на мнении экспертов.

Поиск и анализ доказательной информации

Информационный поиск в области доказательной медицины требует от исследователя соответствующего опыта и использования системного подхода. Для успешного поиска необходимой информации по вопросам доказательной медицины большое значение имеют выбор доступных баз клинических данных (MEDLINE, Embase, Cochrane Library, Adonis)

и разработка адекватной методологии поиска: по ключевым словам или словосочетаниям, именам авторов. Но даже при самом тщательном и квалифицированном поиске не всегда удается найти необходимую информацию о проведенных КИ, например из-за некачественного индексирования или нежелания фирм-спонсоров публиковать отрицательные результаты КИ. Таким образом, данные некоторых необходимых КИ могут быть не охвачены. По этой причине при поиске доказательной информации компьютерный отбор необходимо дополнять другими методами поиска, например ручным поиском информации о КИ, описание которых отсутствует в электронных базах данных; изучением списков литературы в найденных статьях; запросами исследователям и производителям ЛС.

Метаанализ позволяет обобщить информацию, полученную из разных источников, научно обоснованным и воспроизводимым способом, что дает ряд преимуществ. В частности, объединение исследований, данные которых статистически недостовер-

ны, может обеспечить достоверный суммарный результат. При обобщении может проявиться неоднородность результатов, изучение причин которой позволяет вскрыть другие клинические проблемы. Например, эффективность конкретного метода лечения может зависеть от индивидуальных особенностей организма. Соответственно, можно прогнозировать результаты терапии у отдельных групп больных при наличии у них этих особенностей и проверить эту гипотезу в будущих исследованиях. Во время метаанализа авторы постоянно общаются со своими коллегами, проводившими исследования, для выяснения тех или иных аспектов опубликованных ими сообщений или поиска других испытаний. В результате формируются информационные сети, которые в будущем облегчат проведение индивидуального и проспективного метаанализа.

Международное содружество ученых, названное Кокрановским сотрудничеством, создано именно для того, чтобы помочь в подготовке, постоянном обновлении и распространении результатов систематических обзоров по лечебным вмешательствам.

Составление систематических обзоров – весьма трудоемкая работа, требующая совместных усилий исследователей. Кокрановское сотрудничество – наиболее активная организация, созданная с этой целью в 1992 году Дж. Чалмерсом, в настоящее время насчитывающая около 3000 организаций-участников. Кокрановское сотрудничество действует в виде сети сообщающихся центров в различных странах. Цель Кокрановского сотрудничества – создать исчерпывающий регистр всех рандомизированных КИ, необходимых для составления систематических обзоров.

Принципы Кокрановского сотрудничества

За годы, прошедшие с момента образования, Кокрановское сотрудничество претерпело значительные изменения, не отступив при этом от провозглашенных задач и принципов. Основная задача этой международной организации – создание, обновление и распространение систематических обзоров результатов медицинских вмешательств, которые должны облегчить заинтересованным лицам принятие решений в различных областях медицины.

Воснове Кокрановского сотрудничества восемь принципов:

•Дух сотрудничества.

•Энтузиазм участников.

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

175

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

176

•Отсутствие дублирования в работе.

•Минимизация предвзятости и систематических ошибок.

•Постоянное обновление данных.

•Актуальность обзоров.

•Доступность обзоров.

•Постоянное повышение качества работы.

•Кокрановские центры

Кокрановские центры поддерживают деятельность подразделений Кокрановского сотрудничества. Профиль каждого центра определяется интересами его участников и уровнем финансирования, но все они должны координировать свои действия и оказывать поддержку Кокрановскому сотрудничеству. Кокрановские центры облегчают

работу всем, кто намерен составлять систематические обзоры по отдельным областям клинической медицины и системы здравоохранения в целом. Условие такого сотрудничества – публикация в Кокрановской базе данных систематических обзоров, распро-

страняемых также на компакт-дисках (The Cochrane database of systematic reviews) и в сети Интернет. Официальный сайт Российского отделения Кокрановского сотрудниче-

ства: http://www.cochrane.ru.

Систематические обзоры – главный результат деятельности Кокрановского сотрудничества, они регулярно публикуются в электронном виде под названием «The Cochrane Database of Systematic Reviews» (Кокрановская база данных систематических обзоров).

Международные проблемные группы по составлению систематических обзоров

Международные проблемные группы по составлению систематических обзоров занимаются составлением и обновлением Кокрановских обзоров (рис. 28). В помощь членам проблемных групп Кокрановское сотрудничество готовит обучающие материалы, а Кокрановские центры и в отдельных случаях сами проблемные группы проводят семинары. При обучении лиц, участвующих в проведении Кокрановских обзоров, по возможности используют примеры реально проведенных исследований. В работе групп участвуют исследователи, врачи, представители организаций потребителей – все, кто заинтересован в получении надежной, современной и актуальной информации в области профилактики, лечения и реабилитации при различных заболеваниях.

Рисунок 28. Проблемная группа по составлению систематических обзоров

Кокрановские рабочие группы по методологии обзоров

При составлении обзоров применяют специальные методы компиляции, оценки и обобщения результатов испытаний. Эти методы разрабатывают члены Кокрановских рабочих групп по методологии обзоров, призванных поддерживать на должном уровне доказательность и точность систематических обзоров. Например, в одной из методологических групп была разработана высокоэффективная унифицированная стратегия ручного поиска публикаций в журналах, которую используют проблемные группы по составлению обзоров. Усилиями методологов из разных рабочих групп создана и постоянно совершенствуется компьютерная программа Review Manager (RevMan) для планирования, подготовки, анализа и представления результатов систематических обзоров.

Кокрановская электронная библиотека

Завершенные обзоры и протоколы обзоров, а также информация, полученная от подразделений Кокрановского сотрудничества (центров, групп по областям интересов, рабочих групп по методологии обзоров, Кокрановской сети потребителей и др.), регулярно пересылаются в главную базу данных Кокрановского сотрудничества. Именно из этой непрерывно обновляемой базы данных отбираются Кокрановские обзоры и информация о деятельности Кокрановской ассоциации для публикации в Кокрановской электронной библиотеке. Кокрановская электронная библиотека состоит из четырех отдельных баз данных.

Кокрановская база данных систематических обзоров содержит завершенные обзоры и протоколы готовящихся обзоров.

Кокрановский регистр контролируемых испытаний представляет собой библиографическую базу данных всех выявленных публикаций контролируемых испытаний.

Реферативная база данных обзоров по эффективности медицинских вмешательств содержит структурированные рефераты тех систематических обзоров, которые прошли критическую оценку сотрудниками Йоркского центра по составлению и распространению обзоров (Великобритания) либо сотрудниками журналов «American College of Physicians’ Journal Club» и «Evidence-Based Medicine».

Кокрановская база данных по методологии обзоров представляет собой библиографию статей, посвященных методам синтеза и анализа результатов клинических исследований.

В Кокрановскую электронную библиотеку также включены:

•учебное пособие по методологии составления систематических обзоров;

•словарь методологических и специфических терминов, принятых в организации;

•адреса проблемных групп и других подразделений Кокрановского сотрудничества. Кокрановский подход – основа развития идей доказательной медицины. Сегодня ор-

ганы управления здравоохранением и страховые организации промышленно развитых стран, принимая большинство своих решений, руководствуются заключениями и рекомендациями Кокрановского сотрудничества.

Метаанализ

Метаанализ (meta-analysis) – применение статистических методов при создании систематического обзора с целью обобщения результатов, включенных в обзор исследований. Систематические обзоры иногда называют метаанализом, если этот метод применялся в обзоре. Метаанализ проводят, чтобы обобщить имеющуюся информацию и распространить ее в понятном для читателей виде. Он включает определение основной цели анализа, выбор способов оценки резуль татов, систематизированный поиск информации, обобщение количественной информации, ее анализ с помощью статистических методов, интерпретацию результатов. Метаанализ – это статистический метод,

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

177

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

178

позволяющий объединить результаты независимых исследований. Чаще всего его применяют для оценки клинической эффективности терапевтических вмешательств. Для этого объединяют результаты двух рандомизированных контролируемых исследований

иболее. Информативность метаанализа зависит от качества систематического обзора, на основании которого его проводят. Качественный метаанализ предполагает изучение всех исследований, посвященных соответствующей проблеме, оценку неоднородности

иопределение информативности основных результатов путем анализа чувствительности. Существует несколько разновидностей метаанализа.

Кумулятивный метаанализ позволяет построить кумулятивную кривую накопления оценок при появлении новых данных.

Проспективный метаанализ – попытка разработки метаанализа планируемых испы-

таний. Такой подход может оказаться приемлемым в областях медицины, где уже существует сложившаяся сеть обмена информацией и совместных программ. На практике вместо проспективного метаанализа часто применяют проспективно-ретроспективный метаанализ, объединяя новые результаты с ранее опубликованными. Метаанализ индивидуальных данных основан на изучении резуль татов лечения отдельных больных. В ближайшем будущем метаанализ индивидуальных данных, вероятнее всего, будет ограничиваться изучением основных заболеваний, лечение которых требует крупномасштабных централизованных капиталовложений.

Преимущества:

•получение достоверных резуль татов;

•устранение возможных ошибок;

•точность оценок;

•прозрачность.

Сложности:

•выявление и отбор исследований;

•неоднородность представленной информации;

•вероятность потери важной информации;

•неадекватный анализ сравниваемых подгрупп;

•неадекватный анализ чувствительности метода.

Главное требование к информативному метаанализу – адекватный систематический обзор. Результаты метаанализа обычно представляют в виде графика, отражающего показатели относительного риска (RR) и отношения шансов (OR) для отдельных исследований и обобщенные значения показателей RR и OR, отражающих суммарную выраженность эффекта.

Преимущества метаанализа

Если систематические обзоры представляют научные доказательства для внедрения результатов исследований в практику и принятия решений, то метаанализ является аналитической частью систематических обзоров. Ниже приведены основные черты, характерные для метаанализа:

•Уточнение в протоколе исследования задач исследования, оцениваемых гипотез (и в области медицины, и в области биологии), обзора материала и методов систематических обзоров, прежде чем исследования будут предприняты.

•Объединение всех доступных первичных исследований, включая информационный поиск, с четким описанием стратегии поиска и источников информации. Выбор исследований должен быть основан на четких критериях, определенных протоколом исследования.

•Оценка методологического качества отобранных исследований (применение методов, снижающих ошибку). Оценка воспроизводимости исследований.

•Определение искомых резуль татов исследований, объяснение отличий, которые по возможности проводят по каждому из первичных исследований.

•Выбор и метод оценки резуль татов исследований, предмет исследований характеризуются в стандартизованной форме по первичной документации исследования с проверкой ошибки выборки. Процедура должна быть ясной, воспроизводимой и с минимальной статистической ошибкой.

•Там, где обзор и характеристики данных выполнены, метаанализ (количественный синтез результатов первичных исследований) использует соответствующие методы и модели (ясно обоснованные), чтобы учесть при расчетах все возможные причины изменчивости признаков, например различия качества исследований, участников, дозы, продолжительности и характера вмешательства, определения и измерений результатов.

•Когда данные имеют значительный разброс, слишком низкое качество или высокую неоднородность, проведение метаанализа представляет значительную сложность.

Обеспечение ясности результатов систематического обзора в отношении выборов и предположений проводится на всех стадиях анализа. В метаанализе должны найти отражение:

•влияние качества исследования/критерии включения;

•правдоподобие и возможное влияние статистических ошибок;

•влияние различных моделей стратегии выбора и обеспечение реконструкции значений пропущенных данных в исследованиях с неполными результатами.

Ясное представление ключевых аспектов всех этапов анализа в отчете исследования, проведение критической оценки и обеспечение воспроизводимости. Эти данные могут быть представлены в виде специальной таблицы, включающей ключевые элементы каждого первичного исследования. Графическое представление резуль татов также может помочь в интерпретации и должно включаться там, где это необходимо. Методологические ограничения и первичных исследований, и систематических обзоров должны быть оценены. Любые клинические или организационные рекомендации должны быть практическими и исчерпывающими, обеспечивать ясность доказательств, на основании которых они сделаны. Предложения необходимых исследований должны

включать клинические и методологические требования к этим исследованиям.

Стадии метаанализа

•Поиск исследований, содержащих данные по интересующей проблеме.

•Определение критериев отбора для включения или исключения исследований из рассмотрения.

•Абстрагирование данных от конкретных исследований.

•Совместный анализ абстрагированных данных.

•Определение размера эффектов для проверки гомогенности.

•Рекомендации по выполнению метаанализа

Основная цель выполнения метаанализа – дать точную количественную оценку изучаемого эффекта, а также выявить и объяснить различия, которые проявляются статистической гетерогенностью (неоднородностью) в результатах исследований. Эта цель достигается за счет существенного увеличения числа наблюдений при суммировании объемов выборок всех объединяемых исследований, что повышает статистическую мощность анализа и точность оценки эффекта лечения.

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

179