Клиническая эпидемиология и основы доказательной медицины под ред. проф. Н.И. Брико

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

140

Скрининг (screening – просеивание) – чаще всего массовое обследование лиц, считающих себя здоровыми, с целью выявления у них не распознанного ранее заболевания. Скрининг также применяют для выявления факторов риска у здоровых лиц (в основном факторов риска хозяина), например курения, вредных пищевых привычек, пограничных результатов лабораторного обследования.

Скрининг осуществляют с помощью специальных тестов, которые, как и любые диагностические тесты, могут проходить в виде опроса, физикального исследования, например осмотра кожных покровов, пальпации отдельных органов, лабораторного исследования и других методов. Несмотря на общность цели, необходимо различать:

•скрининг как профилактическое мероприятие, и в этом случае он не имеет отношения к проведению эпидемиологических исследований;

•скрининг как метод, применяемый в эпидемиологических исследованиях.

Чаще скрининг используют как профилактическую меру, и в этом случае после выявления лиц, подозрительных на заболевание, назначают их дальнейшее тщательное обследование и при необходимости лечение. В противном случае применение скрининговых тестов как профилактической меры не имеет смысла.

Во многих странах скрининг как мера профилактики предусматривает периодическое обследование людей, которое проводят преимущественно в медицинских учреждениях по возрастным показаниям с учетом наиболее частой патологии в соответствующем возрасте и принадлежности обследуемого к определенной группе риска.

Ценность скрининга, проводимого в профилактических целях, определяется влиянием профилактической программы на заболеваемость, временную потерю трудоспособности, инвалидность, смертность и соотношением экономических затрат и выгоды. Эффективность профилактического скрининга зависит не только от самого теста, но и возможности эффективного вмешательства, способного предотвратить наступление неблагоприятных исходов заболевания.

В эпидемиологических исследованиях скрининг не играет роль профилактической меры, а служит элементом организации исследований:

•в проспективных когортных исследованиях при формировании когорты и в процессе наблюдения за ней;

•в исследованиях случай-контроль при формировании контрольной группы из здоровых лиц или при формировании контрольной группы больных другой болезнью, не изучаемой в данном исследовании;

•в одномоментных исследованиях скрининг обеспечивает оценку распространенности какого-либо заболевания.

В зависимости от численности обследуемых лиц, их профессиональной или иной индивидуальной характеристики, набора используемых скрининговых тестов различают:

•массовый скрининг, например скрининг всех жителей населенного пункта или выборок большой численности;

•целенаправленный скрининг: оценка состояния здоровья отдельных контингентов, выделенных по индивидуальным признакам: полу, возрасту, расе, профессии, социальному положению и другим подобным характеристикам, или населения, отобранного по признаку состоявшегося воздействия фактора риска среды;

•многопрофильный скрининг: оценка состояния здоровья населения с использованием набора скрининговых тестов для выявления сразу нескольких заболеваний;

•поисковый скрининг: обследование с помощью скрининговых тестов людей, уже имеющих известную патологию, на предмет определения другого заболевания; поскольку обследуют заведомо больных лиц, такой скрининг называют оппортунистическим.

Клюбым скрининговым тестам предъявляют определенные требования. Они должны быть:

•валидными и воспроизводимыми;

•простыми в исполнении и недорогими;

•безопасными;

•приемлемыми для каждого обследуемого;

•эффективными в качестве профилактического мероприятия.

Понятия валидности и воспроизводимости скрининговых тестов аналогичны таковым, относящимся к диагностическим тестам, уже описанным в этой главе.

При проведении скрининга необходимо учитывать низкую распространенность большинства заболеваний. При этом после выявления больных из числа обратившихся к врачу распространенность заболевания среди оставшихся, считающих себя здоровыми и не обращавшихся к врачу, становится еще меньше. Именно поэтому скрининговые тесты должны обладать высокой чувствительностью, чтобы не пропустить оставшиеся случаи заболевания. Но эти тесты должны быть и высокоспецифичными, чтобы не получить большого числа ложноположительных результатов. Например, иммуноферментный анализ в качестве теста для выявления ВИЧ-инфекции обладает специфичностью около 99%. Тем не менее при скрининге на ВИЧ возникает большое число ложноположительных результатов, и необходимо обязательное подтверждение положительного результата с использованием еще более специфичного теста (иммуноблоттинга).

Идеальный скрининговый тест должен быть валидным, простым в исполнении и относительно недорогим, как, например, целенаправленный опрос или измерение АД.

Ошибки классификации

Диагностические тесты применяют не только для установления диагноза и выявления больных, но и оценки распространенности различных заболеваний среди населения. При этом недостаточная валидность тестов неизбежно приведет к неправильной оценке распространенности, поскольку в некоторых случаях будет дано ошибочное заключение о наличии заболевания. Низкая чувствительность теста приведет к ошибочному отнесению больных к здоровым. Это приведет к недооценке превалентности или инцидентности конкретного заболевания. Низкая специфичность означает, что некоторые здоровые будут ошибочно отнесены к больным. Это приведет к переоценке превалентности или инцидентности заболевания. В обоих случаях возникнет смешение, которое принято называть ошибкой классификации (разновидность систематической ошибки, связанной с измерением). Направление этой ошибки зависит от того, каких

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

141

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

142

результатов больше – ложноположительных или ложноотрицательных. Количество ложных результатов зависит и от чувствительности и специфичности диагностического теста, и от распространенности заболевания в изучаемой группе.

Особенно важно учитывать ошибки классификации при сравнении показателей заболеваемости в двух группах и более, когда делают заключение о различной активности факторов риска в сравниваемых группах.

Если методы измерения обладают одинаковой чувствительностью и спе-цифичностью

вобеих группах, то есть не различаются по валидности, в таком случае ошибочная классификация называется недифференцированной. При этом ошибка классификации (ошибка разделения) на больных и здоровых будет одинаковой (недифференцируемой)

всравниваемых группах. Следует отметить, что, при сравнении двух групп с помощью методов с одинаковой специфичностью и чувствительностью, ошибочная классификация всегда уменьшит разницу между показателями заболеваемости в этих группах.

Под дифференцированной ошибочной классификацией понимают последствия применения в сравниваемых группах диагностических тестов с разной валидностью (различающихся по чувствительности, специфичности или обоим показателям). Если чувствительность и специфичность тестов, применяемых в сравниваемых группах, различны, то смещение может быть любой направленности. Истинное различие между группами обследуемых лиц может быть искусственно занижено, завуалировано или увеличено, или может изменяться его направление; может быть выявлено различие, которого на самом деле нет. Ошибочная классификация может также проявляться по-разному при использовании одного и того же теста, если по какой-либо причине его валидность различна в сравниваемых группах.

Контрольные вопросы

Ответьте на следующие вопросы:

1.Дайте определение понятия «диагностический тест».

2.Дайте определение понятия «скрининговый тест».

3.Дайте определение валидности диагностических и скрининговых тестов.

4.Перечислите основные критерии валидности (достоверности) диагностических и скрининговых тестов.

5.Определите влияние критериев нормы и патологии на чувствительность и специфичность тестов.

6.Опишите стандартную схему испытания диагностического теста.

7.Укажите факторы, влияющие на результаты оценки теста в эксперименте.

8.Опишите влияние теста с низкой чувствительностью для определения распространен-

ности заболевания на показатель распространенности определенной болезни.

9.Опишите влияние теста с низкой специфичностью для определения распространенности заболевания на показатель распространенности определенной болезни.

10.Укажите факторы, влияющие на ПЦ+ и ПЦ– теста.

11.Как следует использовать значения ПЦ+ и ПЦ– диагностических тестов в практической деятельности?

12.Дайте определение отношению правдоподобия. Как следует расценивать положительные результаты диагностического теста, если отношение правдоподобия этих результатов:

а) больше 1; б) меньше 1; в) равно 1?

13.К какому типу ошибок, встречающихся в эпидемиологических исследованиях, относят ошибки, связанные с низкой валидностью диагностических и скрининговых тестов?

14.В каких ситуациях в эпидемиологических исследованиях возникают дифференцированные и недифференцированные ошибки классификации?

15.В соответствии с показателями истинной распространенности на территориях А и Б отношение этих показателей равно 4. Если для выявления распространенности заболевания М будут использованы результаты применения теста с 80% чувствительностью и 95% специфичностью, то можно ли, не прибегая к расчетам, предположить, каким будет данное отношение: таким же, ниже или выше 4?

16.В соответствии с показателями истинной распространенности заболевания М на территориях А и Б отношение этих показателей равно 4. Если для выявления распространенности заболевания М в одном городе будет использован тест с 80% чувствительностью и 95% специфичностью, а в другом с 95% чувствительностью и 80% специфичностью, то можно ли, не прибегая к расчетам, предположить, каким будет данное отношение: таким же, ниже или выше 4?

17.Какие цели может преследовать проведение скрининга?

18.От чего будет зависеть эффективность скрининга как профилактического мероприятия?

19.Каким образом оценивают воспроизводимость диагностических и скрининговых тестов?

20.Как можно повысить воспроизводимость теста

Ситуационные задачи

Задача 1

Для изучения распространенности заболевания А среди населения используют большое число диагностических тестов. Для оценки валидности теста, произвольно названного тест Б и предложенного для изучения распространенности заболевания А, было проведено экспериментальное исследование. Валидность теста Б оценивали по результатам применения у 150 больных и 850 людей, у которых эта патология отсутствовала. Было получено 125 положительных результатов в первой группе и 30 – во второй.

Представьте результаты оценки теста Б в виде таблицы «2 x 2». Рассчитайте чувствительность и специфичность, ложноположительные и ложноотрицательные результаты этого теста.

Задача 2

Результаты применения полимеразной цепной реакции (чувствительность 97%, специфичность 97%) для выявления Chlamydia trachomatis в группах пациентов с низкой и высокой распространенностью хламидийной инфекции представлены в таблице 39.

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

143

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

144

Таблица 39. Результаты применения полимеразной цепной реакции для выявления Chlamydia trachomatis в двух группах пациентов

Рассчитайте ожидаемые значения ПЦ+ и ПЦ– теста при обследовании пациентов кожно-венерологической клиники и пациентов общей практики.

Выскажите суждение о том, как следует интерпретировать положительные и отрицательные результаты обследования пациентов кожно-венерологической клиники и пациентов общей практики.

Задача 3

Иммуноферментный анализ, используемый для выявления ВИЧ-инфекции, имеет чувствительность около 90% и специфичность около 99%.

Рассчитайте показатели прогностической ценности положительных и отрицательных результатов, а также ожидаемые показатели распространенности ВИЧ, которые будут получены при применении этого теста в городе с населением 7 млн человек, где распространенность составляет 1,5%, и в группе потребителей наркотиков численностью 7 тыс. человек, где распространенность составляет 50%.

Задача 4

В поселках с вымышленными названиями Ромашково и Лютиково для выявления заболевания А применяли диагностический тест с чувствительностью 82% и специфичностью 98%. Назовем его тест 1. Затем для оценки распространенности заболевания А было предложено использовать тест 2, обладающий высокой чувствительностью – 99%, но более низкой специфичностью – 92%. Этот тест стали использовать в поселке Лютиково и сравнивать получаемые результаты с резуль татами выявления распространенности заболевания А в поселке Ромашково, где продолжали применять тест 1. По результатам теста 1, распространенность заболевания А в поселке Ромашково равна 14,8%. Однако известно, что истинная распространенность в поселке Ромашково составляет 16%, и она в 2 раза больше, чем истинная распространенность в поселке Лютиково.

1.Если тест, используемый для определения распространенности заболевания, обладает низкой чувствительностью, как это повлияет на показатель распространенности заболевания?

2.Если тест имеет низкую специфичность, как это повлияет на показатель распространенности заболевания?

3.В соответствии с истинной распространенностью заболевания А в поселках Ромашково и Лютиково отношение показателей для этих поселков равно 2. Если для расчета этого отношения будут использованы показатели распространенности, полученные в результате применения теста 1, то каким будет это отношение: таким же, ниже или выше?

4.Рассчитайте показатели распространенности заболевания А, которые получаются при применении теста 1 на территории поселков Ромашково и Лютиково (с населением 10 тыс. человек в каждом), где истинная распространенность заболевания равна 16 и 8% соответственно. Рассчитайте и оцените отношение полученных показателей распространенности заболевания А.

5.Оцените ожидаемые результаты исследования распространенности заболевания А в ситуации, когда в Лютиково стали использовать тест 2, а в поселке Ромашково продолжают применять тест 1. Сделайте предположение о том, как применение этих тестов повлияет на отношение показателей распространенности заболевания А, выявляемых в этих поселках.

6.Рассчитайте показатели распространенности заболевания А, получаемые при применении теста 1 на территории поселка Ромашково и теста 2 на территории поселка Лютиково (с населением 10 тыс. человек в каждом). Сравните отношение полученных показателей распространенности заболевания А с истинным значением этого отношения.

Тесты

1.Валидность диагностического теста характеризуют:

а) чувствительность; б) специфичность; в) воспроизводимость;

г) прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов.

2.Чувствительность теста – это:

а) доля истинно больных людей в обследованной группе населения; б) доля истинно здоровых людей в обследованной группе населения; в) вероятность положительного результата у лиц с данной патологией;

г) вероятность отрицательного результата у лиц без патологии.

3. Специфичность теста – это:

а) доля истинно больных людей в обследованной группе населения; б) доля истинно здоровых людей в обследованной группе населения; в) вероятность положительного результата у лиц с данной патологией; г) вероятность отрицательного результата у лиц без патологии.

4.При выборе теста для организации скрининга следует учитывать:

а) чувствительность теста;

б) специфичность теста; в) активность факторов риска в группе, подлежащей скринингу;

г) возможность проведения исследования с помощью данного теста для обследуемых лиц.

5.Критерий чувствительности диагностического или скринингового теста показывает:

а) способность теста определять наличие изучаемого заболевания у пациента; б) способность теста определять отсутствие изучаемого заболевания у пациента; в) насколько более вероятен положительный результат у больного по сравнению с вероятностью положительного результата у здорового; г) вероятность того, что при положительном результате теста пациент (с опреде-

ленной вероятностью перенесший данное заболевание до применения теста) на данный момент действительно болен.

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

145

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

146

6.Прогностическая ценность положительного результата теста – это:

а) доля истинноположительных результатов среди всех положительных результатов; б) доля истинноположительных результатов среди результатов всех больных людей; в) вероятность наличия заболевания при положительном результате теста; г) вероятность положительного результата при наличии заболевания.

7.Прогностическая ценность отрицательного результата теста – это:

а) доля истинноотрицательных результатов среди всех отрицательных результатов; б) доля истинноотрицательных результатов среди результатов всех не больных людей; в) вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста; г) вероятность отрицательного результата при отсутствии заболевания.

8.Чувствительность теста составляет 80,0%. Это означает, что:

а) результат данного теста будет положительным у 80,0% людей с данной патологией; б) результат данного теста будет отрицательным у 80,0% людей без данной патологии; в) среди людей с положительным резуль татом данного теста 80,0% действительно имеют данную патологию; г) среди людей с отрицательным результатом данного теста 80,0% действительно не имеют данной патологии.

9.Специфичность теста составляет 80,0%. Это означает, что%

а) результат данного теста будет положительным у 80,0% людей с данной патологией; б) результат данного теста будет отрицательным у 80,0% людей без данной патологии;

в) среди людей с положительным результатом данного теста 80,0% действительно имеют данную патологию; г) среди людей с отрицательным результатом данного теста 80,0% действительно не имеют данной патологии.

10.Прогностическая ценность положительного результата теста составляет 80,0%. Это означает, что:

а) результат данного теста будет положительным у 80,0% людей с данной патологией; б) результат данного теста будет отрицательным у 80,0% людей без данной патологии;

в) среди людей с положительным результатом данного теста 80,0% действительно имеют данную патологию; г) среди людей с отрицательным результатом данного теста 80,0% действительно не имеют данной патологии.

11. Прогностическая ценность отрицательного результата теста составляет

80,0%. Это означает, что:

а) результат данного теста будет положительным у 80,0% людей с данной патологией; б) результат данного теста будет отрицательным у 80,0% людей без данной патологии;

в) среди людей с положительным результатом данного теста 80,0% действительно имеют данную патологию; г) среди людей с отрицательным результатом данного теста 80,0% действительно не имеют данной патологии.

12. При низкой распространенности диагностируемого заболевания, как правило:

а) прогностическая ценность положительного результата ниже, чем отрицательного; б) прогностическая ценность положительного результата выше, чем отрицательного; в) прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов равна; г) прогностическая ценность положительного результата равна 1-спе-цифичность.

Эталоны ответов к задачам

Задача 1

В задаче дается пример для расчета основных показателей валидности теста.

Таблица 40. РезультатыоценкивалидноститестаБввидетаблицы «2 x 2»

Всего150 850 1000

Чувствительность и специфичность, ложноположительные и ложноотрицательные результаты этого теста.

Чувствительность теста А: 125 / 150 = 83,3%. Специфичность этого теста: 820 / 850 = 96,5%.

Ложноотрицательный показатель – это дополнение к чувствительности, то есть 100% минус 83,3% или 16,7%, а ложноположительный показатель – это дополнение

кспецифичности, то есть 3,5%.

Задача 2

1. При решении задачи должны быть рассчитаны следующие показатели (табл. 41).

Таблица 41. ЗначенияПЦ+ иПЦ – теста при обследовании пациентов кожно-венерологической клиники и пациентов «общей практики»

Для пациентов «общей практики» прогностическая ценность положительного результата составляет 50%. Такой результат не позволяет сделать вывод о том, присутствует ли у него болезнь или нет, в этом случае необходимо проводить повторный тест.

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

147

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

148

В то же время для пациентов кожно-венерологической клиники прогностическая ценность положительного результата составляет 93%. На основании этого показателя можно сделать вывод о высокой вероятности наличия заболевания у данного пациента и назначить ему лечение, не дожидаясь повторного результата теста.

Прогностическая ценность отрицательного резуль тата в обоих случаях достаточно высокая для того, чтобы не проводить повторного тестирования.

Таким образом, располагая информацией о факторах риска и оценив прогностическую ценность результата теста, врач может принять решение о необходимости назначения лечения либо о проведении повторных исследований.

Задача 3

При решении этой задачи следует составить две таблицы, в которых следует отразить ожидаемые показатели истинноположительных и ложноположительных результатов, а также истинноотрицательных и ложноотрицательных результатов при использовании данного теста в двух группах с различной распространенностью ВИЧ-инфекции (табл. 42 и 43). Сначала следует заполнить нижнюю строчку таблиц, рассчитав количество больных и здоровых в каждой группе. Затем, используя данные о чувствительности и специфичности теста, можно рассчитать число ожидаемых истинных и ложных результатов теста в обеих группах. Например, если тест ИФА имеет чувствительность 90% и специфичность 99%, то в группе с распространенностью ВИЧ-инфекции 1,5% и численностью 7 млн человек, истинноположительные результаты можно ожидать у

94500 (90%) из 105000 больных лиц, а ложноположительные – у 68950 (1%) из 6895000

людей без заболевания.

Таблица 42. Ожидаемые результаты иммуноферментного теста для выявления ВИЧ-инфекции в популяции численностью 7 млн человек (распространенность ВИЧ-инфекции составляет 1,5%)

Прогностическая ценность положительного теста результата: 94500 / 163450 = 58%. Прогностическая ценность отрицательного резуль тата теста: 6 895 000 /

7 000 000 = 99,8%.

Таблица 43. Ожидаемые результаты иммуноферментного теста для выявления ВИЧ-инфекции в группе потребителей наркотиков численностью 7 тыс. человек (распространенность ВИЧ-инфекции составляет 50%)

Прогностическая ценность положительного результата теста равна: 3150 / 3185 = 99%. Прогностическая ценность отрицательного результата теста равна: 3465 / 3815 = 91%.

При расчете прогностических ценностей также можно использовать формулы на основе теоремы Байеса, представленные в информационном материале, однако построение таблиц дает более наглядное объяснение полученных результатов.

Интерпретация данных показателей говорит о том, что при использовании теста ИФА первого поколения в группе с распространенностью болезни в 1,5%, прогностическая ценность положительного резуль тата была весьма низкой – 58%, и для принятия каких-либо решений требовалось обязательное повторное тестирование. В то же время среди лиц, употреблявших наркотики с распространенностью ВИЧ-инфекции в 50%, однократный положительный результат ИФА теста с высокой достоверностью (99%) говорил о наличии ВИЧ-инфекции. С другой стороны, если в группе с низкой распространенностью инфекции однократный отрицательный результат ИФА, по сути, избавлял от необходимости дальнейших тестов (ПЦ отрицательного резуль тата теста составляло 99,8%), то в группе наркоманов однократный отрицательный результат ИФА теста первого поколения в 9 из 100 случаев мог быть ошибочным, поскольку прогностическая ценность отрицательного результата составляла 91%.

Задача 4

При использовании одного и того же диагностического теста с низкой валидностью возникает недифференцированная ошибка классификации. Если же в одной из групп использовать другой тест, отличающийся по показателям чувствительности и специфичности, то возникает дифференцированная ошибка классификации. Следует отметить роль отношения показателей распространенности в двух сравниваемых группах. При недифференцированной классификации это отношение всегда будет ниже истинного, однако при дифференцированной классификации оно может измениться в любую сторону. Существуют специальные формулы, которые позволяют скорректировать ошибки, возникающие при использовании тестов с низкой валидностью.

1 и 2. Низкая чувствительность теста, используемого для оценки распространенности, означает, что люди с данной болезнью будут ошибочно отнесены к разряду лиц, ее не имеющих. Это приведет к недооценке распространенности. С другой стороны, низкая специфичность означает, что некоторые люди ошибочно будут отнесены к разряду лиц, имеющих данную болезнь. Это приведет к переоценке распространенности. 3 и 4. Следует построить таблицы, в которых будут отражены ожидаемые результаты использования теста 1 в поселках Ромашково и Лютиково, где истинная распространенность заболевания А составляет 16 и 8% (по условию задачи распространенность

заболевания А в Ромашково в 2 раза больше, чем в Лютиково).

Таблица 44. Ожидаемые результаты теста 1 (чувствительность 82%, спе-цифичность 98%) при его применении для выявления болезни А в поселке Ромашково (истинная распространенность 16%)

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

149