Клиническая эпидемиология и основы доказательной медицины под ред. проф. Н.И. Брико

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

110

Задача 4

Результаты расчетов отношения шансов и доверительных интервалов представлены в таблице 23.

Таблица 23. Результаты расчетов отношений шансов и их доверительных интервалов, отражающих зависимость случаев рака молочной железы среди женщин-военнослужащих от наличия работы в ночную смену

• В данном исследовании получен положительный результат, свидетельствующий о наличии изучаемой взаимосвязи. Результаты показывают, что частые ночные смены усиливают риск развития рака молочной железы и предполагают более высокий риск

с большей продолжительностью интенсивных ночных смен.

•В этом исследовании возможны ошибки воспоминания информации, а также могли присутствовать вмешивающиеся факторы, связанные с профессиональными вредностями, например излучением от технических средств.

•Для подтверждения или опровержения резуль татов необходимо проведение аналитических исследований, прежде всего, когортных и последующее обобщение их результатов в виде метаанализа.

Задача 5

как в однофакторном (грубые показатели), так и в многофакторном анализе (скорректированные показатели). Для объяснения данной причиной связи необходим поиск токсикологических и биохимических доказательств, подтверждающих виляние конкретных токсических продуктов, попадающих в организм беременных в резуль тате курения, на возникновение метаболических нарушений матери и ребенка.

Ответы на тестовые задания

1.б, в. 2. б, в. 3. в, г. 4. а, г. 5. б, в, г. 6. а, б, г. 7. б. 8. а, г. 9. а, в, г. 10. а, б. 11. б, в, г.

12.а, г. 13. г. 14. б. 15. б. 16. г. 17. г.

Список литературы

1.Биглхол Р., Бонита Р., Кьельстрем Т. Основы эпидемиологии ВОЗ. Женева, 1994.

2.Избранные лекции по общей эпидемиологии инфекционных и неинфекционных заболева-

ний / В.Д. Беляков. –- М., 1995. 176 с.

3.Клинически эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер,

Э. Ватер. – М., 2004. 347 с.

4.Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине // Учебное пособие. – Москва, 2003.

5.Плавинский С.Л. Биостатистика. – СПБ., 2005. Власов В.В. Эпидемиология. – М., 2006.

6.Путеводитель читателя медицинской литературы. Принципы клинической практики, основанной на доказанном / Под. ред. Г. Гайята, Д. Ренни. – М., 2003. 382 с.

7.Триша Гринхальх. Основы доказательной медицины. – М.: Издательская группа «ГЭОТАР», 2006. 240 с.

8.Эпидемиология. Учебное пособие для ВУЗов / В.В.Власов. – М.,2004. 462 с.

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

111

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

112

2.6. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства – вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики (за исключением веществ или их комбинаций, не контактирующих с организмом человека или животного), лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности и полученные из крови, плазмы крови, из органов, тканей организма человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.

Безопасность лекарственного средства – характеристика лекарственного средства, основанная на сравнительном анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью.

Эффективность лекарственного препарата – характеристика степени положительного влияния лекарственного препарата на течение, продолжительность заболевания или его предотвращение, реабилитацию, на сохранение, предотвращение или прерывание беременности.

Потенциальная эффективность (англ. efcacy) – показывает, работает ли лекарственное средство в «идеальных» условиях (клинические исследования).

Фактическая эффективность (англ. efectiveness) – показывает эффективность лекарственного средства в реальных условиях (условия обычной практики).

Экономическая эффективность (англ. efciency) – оценивают в фармакоэкономических исследованиях. Этот параметр показывает, целесообразно ли применять препарат с учетом его стоимости, количества потенциальных потребителей, ожидаемого эффекта от лечения и т. д.

Оценка безопасности и эффективности проводится методом проверки причинноследственных гипотез с помощью вмешательства в естественное течение изучаемого явления. Чтобы оценить полученный результат вмешательства, обязательно участвуют группы сравнения: группа, получающая исследуемое лекарственное средство, и контрольная. В идеальном исследовании группы должны различаться только по одному признаку – наличие или отсутствие лекарственного средства, по всем остальным факторам группы сравнения должны быть одинаковы. Чтобы минимизировать возможные ошибки, необходимо подобрать максимально однородную выборку, из которой затем будут составлены группы сравнения.

Разработка лекарственных средств включает в себя поиск новых фармакологически активных веществ, последующее изучение их лекарственных свойств, доклинические исследования, разработку технологий производства фармацевтических субстанций, разработку составов и технологий производства лекарственных препаратов (табл. 24).

Таблица 24. Этапыразработкилекарственногосредства

Клинические исследования лекарственных средств – длительный процесс. Исследование может продолжаться в течение нескольких лет. Клинические исследования ведутся в четыре этапа, так называемые фазы клинических исследований. Если препарат успешно проходит испытания в первых трех фазах, он проходит государственную регистрацию и может назначаться врачами и применяться в медицинской практике. Четвертая фаза – так называемая постмаркетинговая, в рамках которой за лекарственным средством наблюдают после его выхода на фармацевтический рынок. В каждой следующей фазе вовлечено все больше и больше пациентов (испытуемых). Перед тем как двигаться к следующей фазе исследования, результаты предыдущей фазы должны быть проанализированы (табл. 25).

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

113

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

114

Таблица 25. Фазы, цели и методология проведения клинических испытаний лекарственных средств и препаратов

Исследования с большей выборкой (100–500 человек). Дозы препарата, которые получают пациенты на данном этапе, обычно ниже, чем самые высокие дозы, которые принимали участники первой фазы. В клинических исследованиях II фазы обязательно должна быть контрольная группа пациентов, которая по составу и количеству не отличается от группы, получающей исследуемый препарат. Пациенты в этих двух группах должны быть сопоставимы по полу, возрасту и предшествующему лечению. При этом эффективность и переносимость исследуемого препарата сравнивает-

Определить уровень ся либо с плацебо, либо с другим активным препаратом, который является стандартом в

IIдозирования и схему лечении заболевания, по наличию которого приема препарата для отбиралась основная группа испытуемых. исследований фазы III

Фаза II делится на фазу IIA и фазу IIB.

Фаза IIА – это пробные клинические исследования, разработанные для определения уровня безопасности препарата на отобранных группах пациентов с конкретным заболеванием. В задачи клинического исследования IIА фазы входит определение чувствительности пациентов к различным дозам препарата, в зависимости от частоты приема.

Фаза IIB – это регулируемые клинические исследования, основной задачей которых является определение оптимального уровня дозировки препарата для проведения исследований III фазы

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

115

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

116

После регистрации, благополучно прошедший три фазы клинических исследований лекарственный препарат, а также его формула и технология производства защищаются патентным правом. По истечении срока патентной защиты различные фармацевтические компании имеют право выпуска так называемых воспроизведенных лекарственных препаратов, которые имеют такой же качественный и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и оригинальный лекарственный препарат. При этом биоэквивалентность и/или терапевтическая эквивалентность воспроизведенного лекарственного препарата должна быть подтверждена соответствующими исследованиями.

Терапевтическая эквивалентность – достижение клинически сопоставимого терапевтического эффекта при применении лекарственных препаратов для медицинского применения для одной и той же группы больных по одним и тем же показаниям к применению.

Исследование биоэквивалентности лекарственного препарата – вид клинического исследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ, количества лекарственного препарата, достигающего системного кровотока, и результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке, соответствующих форме и дозировке референтного лекарственного препарата.

Исследование терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов – вид клинического исследования лекарственных препаратов, проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных препаратов определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей безопасности и эффективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических эффектов при их применении.

Принципы надлежащей клинической практики (GCP)

1.Клинические исследования должны проводиться в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией ВМА и отраженными в GCP и нормативных требованиях.

2.До начала исследования должна быть проведена оценка соотношения прогнозируемого риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Исследование может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск.

3.Права, безопасность и благополучие субъекта исследования имеют первостепен-

ное значение и должны превалировать над интересами науки и общества.

4.Информация (доклиническая и клиническая) об исследуемом продукте должна быть достаточной для обоснования предполагаемого клинического исследования.

5.Клинические исследования должны отвечать научным требованиям и быть четко и подробно описаны в протоколе.

6.Клиническое исследование должно проводиться в соответствии с протоколом, утвержденным/одобренным Экспертным советом организации (ЭСО)/Независимым этическим комитетом (НЭК).

7.Ответственность за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие решений медицинского характера несет врач.

8.Все привлекаемые к проведению исследования лица должны иметь соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач.

9.Добровольное информированное согласие должно быть получено у каждого субъекта до его включения в исследование.

10.Всю полученную в клиническом исследовании информацию необходимо регистрировать, передавать и хранить таким образом, чтобы были обеспечены точность и правильность ее представления, интерпретации и верификации.

11.Конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, должна быть обеспечена с соблюдением права на частную жизнь и защиту конфиденциальности в соответствии с нормативными требованиями.

12.Производство и хранение исследуемых продуктов, а также обращение с ними необходимо осуществлять в соответствии с правилами надлежащей производственной практики (good manufacturing practice, GMP). Исследуемые продукты должны применяться в соответствии с утвержденным протоколом.

13.Для обеспечения качества каждого аспекта исследования должны быть внедрены соответствующие системы и операционные процедуры.

Особенности проведения клинических испытаний

Планирование числа участников

Число включаемых в эксперимент пациентов (размер выборки) должно быть обосновано. При обосновании числа пациентов, включаемых в эксперимент, исходят из:

•предполагаемого уровня эффективности;

•структуры исследования;

•установленного заранее порога статистической значимости обнаружения эффекта;

•распространенности заболевания.

Исследование должно планироваться так, чтобы число пациентов было достаточным

для обнаружения предполагаемого эффекта. Вычисления относительно сложны и их выполняют с помощью статистических программ.

Критерии включения и исключения

Критерии включения пациентов необходимы для описания популяции (генеральной совокупности), которой соответствуют включенные в исследование пациенты. Критерии исключения необходимы для создания однородности выборки, то есть меньшей вариабельности переменных в исходном состоянии и в оценке величины эффекта вмешательства. Например, из числа участников клинического исследования исключают лиц с тяжелыми сопутствующими болезнями, состоянием, угрожающим жизни пациента или мешающим выполнить условия эксперимента (например, с деменцией).

Согласие участников

Участие пациентов в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения является добровольным. Добровольное информированное согласие должно быть получено у каждого субъекта до его включения в исследование, которое подтверждается его подписью или подписью его законного представителя на информационном листке пациента. Пациент или его законный представитель имеет право отказаться от участия в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения на любой стадии проведения исследования.

Рандомизация

Рандомизация (randomization) – процесс распределения субъектов исследования по группам лечения или контроля случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность. Случайное распределение пациентов по группам проводится для того, чтобы различия между группами были как можно меньше и эти различия носили случайный, а не преднамеренный характер по всем признакам. Процедура рандомизации означа-

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

117

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

118

ет, что пациенты имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат. Рандомизация проводится с использованием компьютерных программ. Иногда рандомизацию подменяют псевдорандомизацией. Примером псевдорандомизации является распределение в группы по первой букве имени, дате рождения, номеру медицинской карты, дню недели поступления в клинику и т. д. Применение псевдорандомизации может повлиять на правильность формирования выборки и, соответственно, на оценку результатов. Главное неблагоприятное следствие псевдорандомизации – становится известна принадлежность пациента к конкретной группе. В исследованиях, где меры к сокрытию результатов рандомизации не принимались или сокрытие было недостаточным, оценка эффективности вмешательства завышалась примерно на 25%. Для обеспечения сокрытия принимаются надежные технические меры.

Плацебо

Пациенты контрольной группы получают препарат сравнения, в качестве которого обычно выступает плацебо. Плацебо (от лат. placebo, буквально – «буду угоден, понравлюсь») – препарат, лишенный активного компонента, при этом имитирует лекарственное средство, идентичен ему по цвету, форме и т. п., но содержит только индифферентное вещество (обычно лактозу, каолин, крахмал, изотонический раствор хлорида натрия). Иногда пациенты контрольной группы в качестве препарата сравнения получают стандартное лечение.

Считается, что применение плацебо дает положительный эффект – «эффект плацебо». Благоприятный эффект плацебо связан с психологическим действием на больного. Плацебо оказывает незначительное влияние и только на исходы, которые отражают субъективное состояние больного (общее самочувствие, настроение, качество сна, интенсивность боли). На клинически важные исходы прием плацебо не влияет (продолжительность жизни, длительность ремиссии, функциональный дефект и т. д.).

Слепой метод

Слепой метод/маскировка (blinding/masking) – метод, при применении которого одной или нескольким участвующим в клиническом исследовании сторонам неизвестно, какое лечение назначено субъекту исследования. Простой слепой метод предусматривает неосведомленность субъектов исследования (пациентов) о назначенном им виде лечения (принадлежности к группе), в то время как двойной слепой метод подразумевает неосведомленность субъектов исследования, исследователей, мониторов и в некоторых случаях лиц, выполняющих статистическую обработку данных.

Исследования, результат рандомизации в которых не скрывают, называют открытыми РКИ. Эталонным дизайном клинических исследований являются рандомизированные кон-

тролируемые двойные слепые исследования.

Исходы

Исходами («целевыми» признаками) называют события, по которым будет проводиться оценка эффективности лечения или других вмешательств. Выделяют клинически важные исходы (выздоровление, летальность, продолжительность жизни, частота обострений, сохранение работоспособности). Также выделяют промежуточные, косвенные и суррогатные исходы. Оценку таких исходов следует проводить в случае, когда клинически важные исходы нельзя оценить или до тех пор, пока клинически важные исходы еще не изучены.

Качество жизни

При оценке эффективности вмешательства не следует забывать об оценке качества жизни («польза – риск»). Иногда небольшое увеличение продолжительности жизни может достигаться неприемлемыми страданиями в процессе лечения, например, в онкологии.

Для оценки качества жизни применяются сложные шкалы, итоговая оценка на которых получается в резуль тате суммирования разнообразных сведений – об интенсивности боли, настроении, состоянии дыхания, способности помыться самостоятельно, способности пациента обслуживать себя.

Окончание срока клинического испытания

Длительность КИ планируется исходя из числа участников и ожидаемой частоты исходов, ожидаемого различия между вмешательствами (размера эффекта) и планируемой статистической значимости результата. Проведение испытания до момента, когда его результат станет статистически значимым является неправильным, поскольку рано или поздно можно добиться статистически значимых различий. Поэтому длительность КИ устанавливается заранее.

Статистическая обработка результатов клинического испытания

Рандомизированные контролируемые испытания являются частным случаем когортных исследований, имея общие подходы к статистической обработке, а также исключению систематических ошибок в ходе исследования.

Однако для оценки эффективности лекарственного препарата используется ряд специфических показателей (табл. 26).

Таблица 26. Показатели, используемые для оценки эффективности лекарственного препарата

Методика оценки 95-процентных доверительных интервалов (95% ДИ) приведена в предыдущей главе.

Абсолютное снижение риска, АСР (Absolute Risk Reduction, ARR) – рассчитывается как разница между риском события в контрольной группе и риском события в группе лечения. Преимущество АСР заключается в том, что его легко вычислить, полученный доверительный интервал легко интерпретировать, он показывает как риск в отсутствии лечения, так и снижение риска, связанного с лечением, имеет четкое значение, что делает его привлекательным для использования. Значение равное 0 показывает, что нет существенной разницы между лечением и плацебо. Один из недостатков заключается в том, что разница в риске может иметь большее значение, когда риски близки к 0 или 1, чем когда они находятся вблизи середины диапазона. Например, разница между 0,01 и 0,001, более примечательна, чем разница между 0,41 и 0,401.

ГЛАВА 2. Методические основы клинической эпидемиологии

119