комплексов (стр. 97) и тем самым способствовать развитию иммунокомплексного воспаления. Клиническое значение антител требует дальнейшего изучения.

ХОНДРОДИСПЛАЗИЯ

К группе хондродисплазий относится несколько нозологических форм: 1. Множественная дисплазия эпифизов характеризуется нарушением развития эпифизов многих костей, наследуется по аутосомнорецессивному типу и проявляется в раннем детском возрасте. 2. Спондилоэпифизарная дисплазия: сходное заболевание, протекающее с патологией позвоночника, которое может передаваться по аутосомнодоминантному типу (первые признаки появляются сразу после рождения), по рецессивному типу, связанному с Х-хромосомой (проявляется в раннем детском возрасте) и по аутосомно-рецессивному типу (проявляется в позднем детском возрасте).

При этих клинических состояниях развивается несколько типов поражения суставов: 1. Преждевременный остеоартрит (главным образом тазобедренного сустава). 2. Приступы воспалительного полиартрита с симметричным двусторонним поражением кистей и стоп, напоминающим РА. 3. Острая пирофосфатная артропатия (стр. 130). 4. Анкилоз тел позвонков, напоминающий анкилозирующий спондилит (стр. 12) и охроноз (стр. 124).

Хондродисплазии - редкие состояния, с одинаковой частотой поражающие мужчин и женщин за исключением патологии, связанной с Х-хромосомой, при которой поражаются только мужчины; может развиваться в любом возрасте, чаще болеют люди молодого возраста.

Клинические проявления: 1. Остеоартрит, чаще развивающийся в тазобедренных, коленных и голеностопных суставах. 2. Воспалительный полиартрит может развиваться в любых суставах, в том числе в мелких суставах кистей и стоп. При осмотре выявляются боли, скованность, ограничение подвижности, дефигурация суставов, покраснение кожи над суставами, локальная гипертермия, болезненность, выпот. Важным признаком заболевания является уменьшение роста, особенно при поражении позвоночника.

Рентгенологическое исследование: оссификация эпифизов, фрагментация (напоминает остеохондрит), множественное поражение эпифизов, деформация суставных поверхностей, сужение суставных щелей; кистоевидные просветления в субхондральной костной ткани, особенно в головках пястнофаланговых суставов, фалангах, бедренной и плечевой кости; остеохондральные свободные тельца; хондрокальциноз, слияние тел позвонков.

Лабораторное исследование; специфических нарушений не обнаружено. Лечение: НПВП, анальгетики; в тяжелых случаях — хирургическое лечение.

ХРОНИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ ("люпоидный" гепатит)

Хроническое прогрессирующее заболевание печени, имеющее перекрестные проявления с СКВ (стр. 160). Заболевание, чаще встречается у женщин, чем у мужчин (соотношение 5:1) в возрасте 10—30 лет.

Клинические проявления: 1. Персистирующая желтуха (в начале заболевания часто диагносцируют инфекционный гепатит). 2. Спленомегалия (90%), реже гепатомегалия. 3. Кожные стрии, сосудистые звездочки, угри (60%), аменорея у женщин (70%), гинекомастия у мужчин. 4. Портальная гипертензия и печеночная недостаточность на поздних стадиях заболевания. 5. Поражение суставов (30%); боли в суставах обычно возникают в начале болезни и могут предшествовать другим проявлениям; усиление суставного синдрома часто коррелирует с обострением печеночного процесса; артрит полиартикулярный, двусторонний, симметричный, сопровождается болями и утренней скованностью; наиболее часто поражаются проксимальные межфаланговые, пястнофаланговые, голеностопные, локтевые суставы; при осмотре суставов в большинстве случаев изменений не обнаруживатся, очень редко покраснение, болезненность при пальпации; течение транзиторное, очень редко хроническое прогрессирующее, напоминающее РА. 6. Синдром Шегрена (20%), (стр. 207). 7. Кожная сыпь, нефрит и другие проявления СКВ (стр. 160).

Рентгенологическое исследование: суставы, как правило не изменены, очень редко эрозии и сужение суставной щели.

Лабораторное исследование: 1. Гипербилирубинемия (прямая, непрямая); гипертрансаминаземия. 2. Гипергаммаглобулинемия с преимущественным увеличением концентрации IgG, реже IgA и IgM; латекс-тест (IgМРФ) и АНФ положительны (80%); гладкомышечные антитела (80%) (стр. 56), митохондриальные антитела (30%); (стр. 110); маркеры вируса гепатита В (60%); другие печеночноспецифические аутоантитела.

Лечение: преднизолон (30 мг/день) с постепенным снижением до 15 мг/день; азатиоприн (50-100 мг/день).

ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ. СИНДРОМ

Заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся инвалидизирующей усталостью, развивающееся на фоне разнообразных нарушений иммунитета.

Наиболее часто заболевание встречается у женщин в возрасте 20-50 лет.

Клинические проявления: 1. Инвалидизирующая усталость, проявляющаяся не менее 6 месяцев и возникающая без видимых причин. 2. Субфебрильная лихорадка. 3. Боли в голове, увеличение и болезненность шейных и подмышечных лимфоузлов. 4. Необъяснимая общая мышечная слабость, миальгии. 5. Генерализованные головные боли. 6. Мигрирующие артральгии в отсутствии отека или покраснения суставов.

7.Нейропсихичесие нарушения: фотофобия, транзиторная скотома, ухудшение памяти, дезориентация, рассеянность, депрессия. 8. Нарушение сна: сонливость или бессонница. В целом набор клинических проявлений у больных синдромом хронической усталости напоминает синдром фибромиальгии (стр. 194), для которой также характерны хронические мышечно-скелетные боли и чувство усталости.

Характерной особенностью патологии являются разнообразные нарушения иммунитета, выраженность, частота и направленность которых варьируется в широких пределах в разных группах больных. При этом клинические проявления аутоиммунной и иммунокомплексной патологии и оппортунистических инфекций обычно отсутствуют, а выраженность иммунных нарушений не коррелирует с тяжестью клинических проявлений.

Лабораторное исследование: 1. Изменение соотношения иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов CD4/CD8 за счет снижения CD+Т-супрессоров и параллельного нарастания числа клеток с цитотоксическим фенотипом (CD8+, CD28+, CD11b-), особенно активированных цитотоксических клеток, экспрессирующих HLA-DR и/или CD38 активационные маркеры; эти изменения цитотоксической активности могут коррелировать с активностью заболевания. 2. Изменения функциональной активности Т-лимфоцнтов; ослабление кожной гиперчувствительности на многие антигены, пролиферативного ответа лимфоцитов in vitro спонтанной супрессорной активности и увеличение Т-клеточной супрессии синтеза Ig. 3. Изменение числа естественных киллерных клеток. 4. Увеличение концентрации цитокинов (интерферон aльфа и интерлейкин-2)

всыворотке и ослабление их синтеза в культуре лимфоцитов in vitro. 5. Увеличение титров антител к вирусу Эпштейн-Барр и другим вирусам, включая цитомегаловирус, вирус простого герпеса, HHV-6, коксаки В, HTLV-1, кори; это явление отражает не этиологическую роль определенной инфекции, а связано с иммунными нарушениями. 7. Изменение концентрации основных классов иммуноглобулинов, дефицит IgG1 и IgG3 (45%).

8.Увеличение уровня антител к гладкой мускулатуре (30%), реже к париетальным клеткам желудка. 9 У отдельных больных выявляются иммунологические нарушения, характерные для ревматических заболеваний: АНФ, РФ и ЦИК.

Kритерии синдрома хронической усталости (стр. 255).

Лечение не разработано; имеются данные об эффективности у отдельных больных противовирусных препаратов (ацикловир), витамина В12, в/м или в/в гаммаглобулина, полиненасыщенных жирных кислот, сульфата магния, антидепрессантов.

ЛИТЕРАТУРА

Shafran SD: The chronic fatigue syndrome. Amer. J. Med. 1991; 90:730—739. Holmes GP, Kaplan JE, Grantz NM et. al: Chronic fatigue syndrome: a working case definition. Ann. Intern. Med. 1988; 108:387—389.

ЦИНГА

Заболевание костей и суставов, связанное с дефицитом витамина С, развивающееся у новорожденных, вскармливаемых искуственным молоком без витаминных добавок, реже у взрослых. Клинические проявления цинги у детей напоминают болезнь Стилла и поражение суставов при остром лейкозе.

Заболевание с одинаковой частотой развивается у девочек и мальчиков, наиболее, часто у новорожденных в возрасте 6—18 меcяцев.

Клинические проявления: 1. В начале заболевания обычно наблюдается двустороннее, но несимметричное поражение тазобедренных и коленных суставов; поражение верхних конечностей развивается позднее и менее выражено: у новорожденных заболевание начинается внезапно с болей при движении в конечностях, у взрослых — с болезненности и отека суставов; при осмотре выявляется ограничение подвижности, болезненность костей, отек и выпот в суставах, крепитация. 2. Внесуставные проявления: лихорадка, геморрагии на верхних конечностях, животе, петехии, гематомы, гематурия, отек и кровоточивость десен, резкая бледность кожных покровов.

Рентгенологическое исследование: изменения лучше всего видны в бедренной и большеберцовой кости, где наблюдаются признаки остеопороза, расширение медулярных пространств, исчезновение трабекул, сужение коркового слоя, расширение концов длинных костей, субпериостальные геморрагии, позднее

кальцификаты; могут быть признаки линейного склероза в области метафизов и кольцевого склероза вокруг эпифизов, метафизарные шпоры, фрагментация костей и переломы.

Лабораторное исследование: анемия, лейкоцитоз, снижение уровня аскорбиновой кислоты в лейкоцитах. Лечение: аскорбиновая кислота 100 мг/день.

ЦИТОКИНЫ

Цитокины—белковые клеточные регуляторы, принимающие участие в иммунных реакциях и воспалении,

ииграющие важную роль в развитии ревматических болезней. Они называются также монокинами, лимфокинами и интерлейкинами.

Общие свойства цитокинов: 1. Низкомолекулярные субстанции (менее 80 kDa). 2. Аутокринный и паракринный способ клеточной регуляции. 3. Участие в регуляции иммунного ответа. 4. Связывание с высокоафинными рецепторами, специфичными для каждого цитокина или групп цитокинов. 5. Влияние на синтез ДНК, РНК и белка в клетках. 6. Плеотропная регуляторная активность. 7. Сложное взаимодействие друг с другом и факторами роста в рамках цитокиновой сети.

Кцитокинам относятся следующие субстанции: 1. Интерфероны (ИФН), включая ИФН-альфа, ИФН-бета, ИФН-гамма. 2. Фактор некроза опухоли (ФНО), включая ФНО-альфа (кахексин) и ФНО-бета. 3. Интерлейкины

(ИЛ): ИЛ1-альфа, ИЛ1-бета, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10. 4.

Колониестимулирующие факторы (КСФ); макрофагальный КСФ (М-КСФ), гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ); к группе КСФ относится также ИЛ-3. 5. Трансформирующий фактор роста — бета (ТФР-бета). Многие цитокины присутствуют в биологических жидкостях в достаточно высоких концентрациях; изменение их уровня ассоциируется с активностью и прогрессированием различных патологических процессов при ревматических заболеваниях (воспаления, фиброз, аутоиммунитет и др.).

Для определения концентрации цитокинов в биологических жидкостях разработаны высокочувствительные радиоиммунологический и иммуноферментный методы.

Ниже будут рассмотрены данные, касающиеся клинико-патогенетического значения цитокинов при ревматических заболеваниях.

1. Интерейкин-1: играет важную роль в развитии воспаления и обладает перекрещивающейся активностью с ФНО-альфа. ИЛ-1, ФНО-альфа и ИЛ-6 относятся к числу наиболее важных регуляторов острофазового ответа (стр. 122). При РА (стр. 142) наблюдается увеличение концентрации ИЛ1-бета и ИЛ1-альфа в сыворотке и синовиальной жидкости, коррелирующее с активностью суставного процесса. Повышение уровня ИЛ-1 отмечено при болезни Кавасаки (стр. 85). Наши результаты свидетельствуют об увеличении концентрации ИЛ1-альфа и бета, острой ревматической лихорадке (стр. 147), коррелирующее с поражением клапанов сердца, увеличением концентрации аКЛ и IgE. Последнее представляет интерес, поскольку ИЛ-1 принимает участие в развитии IgE —зависимого воспаления.

2. Интерлейкин-2: занимает центральное место в развитии иммунного ответа. Синтез ИЛ-2 снижается при иммунодефицитных (СПИД) и аутоиммунных заболеваниях (СКВ). Увеличение уровня ИЛ-2 в сыворотке наблюдается при рассеянном склерозе и системной склеродермии, как при диффузной, так и лимитированной формах (стр. 164)

3. Интерлейкин-3: регулятор роста и дифференцировки предшественников гемопоэза и лимфопоэза. Клиническое значение его определения при заболеваниях человека до конца не ясно.

4. Интерлейкин-4: вызывает дифференцировку и пролиферацию гемопоэтических и лимфоидных клеток, способствует экспрессии IСАМ-1 (стр. 47) на тучных клетках и макрофагах. Имеются данные о том, что ГК усиливают синтез IgE лимфоцитами в присутствии ИЛ-4, что позволяет объяснить увеличение продукции IgE у больных аллергическими заболеваниями, леченных ГК, а также гиперпродукции IgE при стрессе (инфаркт миокарда). Учитывая способность ИЛ-4 влиять на синтез IgE и IgG4 наибольший интерес представляет его изучение при аллергических заболеваниях. Увеличения концентрации ИЛ-4 в синовиальной жидкости у больных РА не обнаружено.

5. Интерлейкин-5: принимает участие в дифференцировке и пролиферации эозинофилов и В-лимфоцитов

иизотипическом переключении синтеза IgA. Обнаружено увеличение концентрации ИЛ-5 в сыворотках больных с эозинофилией, например при синдроме эозинофилии-миальгии (стр. 213).

6. Интерлейкии-6: участвует в дифференцировке стимулированных В-лимфоцитов в иммуноглобулинсекретирущие плазматические клетки и регуляции острофазового ответа (стр. 122). Увеличение концентрации ИЛ-6 в сыворотке выявлено при многих воспалительных заболеваниях и коррелирует с лабораторными маркерами активности воспаления — СОЭ и особенно СРБ (стр. 204). Высокий уровень ИЛ-6 в сыворотке обнаружен при системном варианте (болезнь Стилла) ЮХА (стр. 215), при РА, в спинномозговой жидкости при волчаночном цереброваскулите (стр. 160), в синовиальной жидкости при РА. Сывороточный уровень ИЛ-6 коррелирует с тяжестью процесса при плазмаклеточных дискразиях (стр. 111). Гиперпродукция ИЛ-6 играет важную роль в развитии гипергаммаглобулинемии и продукции аутоантител при

предсердной миксоме (стр. 137), и локальном синтезе РФ при РА. Предполагают, что РА и миелома относятся к так называемым ИЛ-6 зависимым заболеваниям человека.

7.Интерлейкин-7: стимулирует рост активизированных В-лимфоцитов, индуцирует пролиферацию и экспрессию ИЛ-2 рецепторов и рецепторов для трансферина на клетках памяти (CD45R). Данные, касающиеся исследования ИЛ-7 при ревматических заболеваниях отсутствуют.

8.Интерлейкин-8: 4q12-q21 моноцитарный фактор является членом семейства 8 kd пептидов, участвующих в специфическом хемотаксисе, регуляции воспаления и клеточного роста. ИЛ-8 вызывает активацию Т-лимфоцитов и нейтрофилов, хемотаксис и образование отека, подавляет прилипание нейтрофилов

кцитокин-активированным эндотелиальным клеткам и тем самым ослабляет опосредуемое нейтрофилами повреждение эндотелиальных клеток в зоне воспаления.

9.Интерлейкин-9: стимулирует рост эритроцитов и тучных клеток. Клиническое и патогенетическое значеник не ясно.

10.Интерлейкин-10: ингибитор синтеза цитокинов, синтезируется Th2 клетками, подавляет синтез ИФНгамма и других цитокинов, продуцируемых стимулированными Th1 лимфоцитами. Предполагается, что ИЛ-10 играет важную роль в механизмах, определяющих доминирование гуморальных (синтез антител) или клеточных (гиперчувствительность замедленного типа) иммунных реакций в процессе развития иммунного ответа. Клиническое значение не известно.

11.Интерфероны: ИФН-альфа (лейкоцитарный) синтезируется В-лимфоцитами, нулевыми клетками и макрофагами; ИФН-гамма ("иммунный") синтезируется Т-лимфоцитами, а ИФН-бета - фибробластами, эпителиальными клетками и макрофагами. Эти цитокины обладают противовирусной активностью и играют важную роль в регуляции системы иммунитета. При СКВ увеличение концентрации ИФН-альфа в спинномозговой жидкости коррелирует с развитием цереброваскулита и особенно признаков психоза. Гиперпродукция ИФН-гамма вызывает аномальную гиперэкспрессию молекул ГКГ на различных клетках и тем самым индуцирует развитие аутоиммунных реакций.

12.Фактор некроза опухоли: ФНО-альфа является очень важным воспалительным цитокином, участвующим также в развитии кахексии при злокачественных новообразованиях. Выраженное увеличение концентрации ФНО-альфа, наряду с ИЛ-1 играет важную роль в деструкции хряща при РА. При СКВ снижение продукции ФНО-альфа ассоциируется с носительством HLA-DR4 и низкой частотой развития нефрита. Введение рекомбинантного ФНО-альфа мышам со спонтанно развивающимся волчаночноподобным заболеванием (NZBхNZW F1) подавляет активность болезни. Таким образом, ФНО-альфа может принимать участие как в развитии, так и предотвращении аутоиммунной патологии.

13.Трансформирующий фактор роста альфа и бета: ТФР принимают участие в контроле нормальной клеточной пролиферации. При PA отмечается увеличение концентрации ТФР-бета в синовиальной жидкости. Кроме того, ТФР бета индуцирует синтез фибронектина и коллагена и тем самым принимает участие в фиброзообразованни при системной склеродермии.

ЦИТОКИНЫ, РЕЦЕПТОРЫ

1.Растворимый интерлейкин-2 рецептор (рИЛ-2Р, Tac), компонент (55 kd) ИЛ-2P, связывающегося с ИЛ-2

снизкой афинностью. Высокоафинный ИЛ-2Р состоит из белка с молекулярной массой 75 kd и Tac белков. Основными источниками рИЛ-2Р в кровяном русле являются активированные в процессе иммунного ответа Т- лимфоцитами; В-лимфоциты и макрофаги. Для определения рИЛ-2Р в сыворотке разработан иммуноферментный. метод, который широко используется в клинической практике. Увеличение концентрации рИЛ-2Р в сыворотке обнаружено при многих ревматических и не ревматических заболеваниях, включая РА, СКВ, системную склеродермию, дерматомиозит/полимиозит, лимфопролиферативные опухоли, паразитарные заболевания, СПИД, дилатационная кардимиопатия и миокардит (собственные данные). При РА гиперпродукция рИЛ-2Р коррелирует с активностью заболевания, а при СКВ с активностью процесса и уровнем антител к ДНК. Сывороточный уровень рИЛ-2Р возрастает по мере прогрессиревания IgA— нефропатии. Определение рИЛ-2Р рассматривается как один из наиболее полезных методов оценки активности иммунопатологического процесса при заболеваниях человека.

2.Антагонисты ИЛ-1 рецепторов (ИЛ-1pa): обнаруживаются в моче у больных с различными лихорадочными состояниями, в том числе, системном варианте (болезнь Стилла) ЮХА (стр. 215) и в сыворотке больных РА. Клиническое значение требует дальнейшего изучения.

3.ФНО-альфа и ФНО-бета связываются с 2 высокоафинными клеточными поверхностными рецепторами с молекулярной массой соответственно 55 kd и 75 kd, экспрессирующимися на мембранах практически всех клеток, включая Т-лимфоциты, макрофаги и нейтрофилы. Pacтворимые формы ФHO-peцептopoв (pФНO-P) представляют собой белки (30 kd), для определения которых разработан чувствительный иммуноферментный метод. Увеличение уровня рФНО-Р обнаружено в cывopoткe и синовиальной жидкости больных РА и коррелирует с воспалительной активностью заболевания. При остеоартрозе также отмечено увеличение уровня рФНО-Р в сыворотке, но не синовиальной жидкости. Предполагается, что определение концентрации - рФНО-Р