диссертации / 82

В2005 г. ISSAM был предложен новый термин, по современным представлениям, наиболее полно отражающий процесс снижения количества половых гормонов у мужчин и происходящих при этом изменений, -

возрастной гипогонадизм (Late Onset Hypogonadism – LOH) [66].

Уровень общего тестостерона снижается с 30-35 летнего возраста на 0,8%,

асвободного тестостерона и связанного с альбумином - на 2% в год [11, 12, 13]. С возрастом, так же, повышается концентрация глобулина, связывающего половые гормоны, приблизительно на 1,6% в год, что вносит дополнительный вклад в снижение свободной фракции тестостерона [12]. По данным Массачусетского исследования стареющих мужчин процент возрастного гипогонадизма в 40 лет составляет 6%, а в 69 лет уже 12,3% [24].

Вкрови тестостерон циркулирует в свободном и связанном с белками виде. Только около 2% тестостерона в крови находится в свободном (несвязанном) состоянии. Основное количество (около 98%) тестостерона в организме мужчины циркулирует в плазме в связанном с белками виде: около 38% с ГСПГ, остальной тестостерон (60%) относительно слабо связан с альбуминами и другими белками плазмы [12, 13]. Биологически активным является только свободный тестостерон. Именно эти фракции тестостерона обеспечивают его биологические эффекты в организме [12, 13, 22, 25].

Нормальным считается содержание общего тестостерона в плазме крови мужчин в пределах от 12 до 40 нмоль/л [22, 23, 25]. По другим данным, у здоровых взрослых мужчин утренний уровень тестостерона в сыворотке находится в пределах 12 и 35 нмоль/л с суточными колебаниями до 35 % и пиком концентрации в утренние часы [11, 13, 24].

Мужчины, у которых уровень тестостерона был изначально более высоким, придут к своему андрогенному дефициту позже, чем те, у кого уровень тестостерона первоначально был не очень высок [12, 26].

21

Процесс роста и дифференцировки клеток предстательной железы, имеющих андрогенные рецепторы, зависит от продукции тестостерона [57, 58]. При возрастном гипогонадизме развитие андрогензависимых транзиторнопролиферирующих клеток в андрогеннезависимый пул переходных клеток,

андрогенными рецепторами определяет более высокую физиологическую активность 5α-дигидротестостерона по сравнению с тестостероном.

Высокая зависимость клеток предстательной железы от образования тестостерона в условиях даже небольшого снижения уровня его продукции

где содержание 5α-дегидротестостерона при ДГПЖ в 2-3 раза превосходит другие области органа. Увеличение 5α-дегидротестостерона уменьшает негативные проявления возрастного снижения продукции тестостерона [22, 25, 26].

Наибольшая активность ароматазы в предстательной железе при ее доброкачественной гиперплазии так же наблюдается в транзиторной зоне в которой выявляется аккумуляция 17β-эстрадиола и эстрона. Индукция ими роста стромальных клеток, содержащих эстрогенные рецепторы, вторично приводит к стимуляции пролиферации эпителия с образованием новых железистых структур [11, 13, 22, 25, 26, 29].

При возрастном андрогенодефиците повышение образования 5αдигидротестостерона и 17β-эстрадиола дополняется активацией ряда гормонов,

22

клеточных факторов роста и цитокинов. Наблюдается увеличение уровней IGF-1, инсулина, bFGF и других факторов. bFGF оказывает наиболее выраженное стимулирующее влияние на пролифирацию эпителия предстательной железы. Повышение экспрессии генов пептидных ростовых факторов под влиянием эстрогенов, так же способствует развитию доброкачественной гиперплазии. Инсулин, наряду с IGF-1, повышает митотическую активность клеток, в том числе, клеток предстательной железы. Данный факт считается одним из ведущих в патогенезе развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы [11, 22, 29, 30].

Таким образом, увеличение числа и размера аденоматознотрансформированных клеток предстательной железы, содержащих 5αредуктазу, является компенсаторной реакцией, направленной на повышение образования 5α-дегидротестостерона при снижении продукции тестостерона

[29,30].

При проведении андрогенной блокады у больных раком предстательной железы, несмотря на значительное снижение уровня тестостерона и его метаболитов - 5α-дегидротестостерона и 17β-эстардиола активность ароматазы и 5α-редуктазы наоборот увеличивается [11, 22, 26, 29].

Снижение уровня тестостерона вызывает повышение митотической активности, нарушение регуляции клеточной дифференцировки и наступление апоптоза, а так же декомпенсацию противоопухолевого иммунитета [22, 29, 30].

23

1.3 Лечение пациентов с СНМП и андрогенным дефицитом

По данным пилотного исследования, применение заместительной гормональной терапии у пациентов с СНМП и возрастным андрогенным дефицитом положительно влияет на улучшение симптомов нижних мочевых путей [34]. По данным этого исследования был проведен анализ тяжести проявлений СНМП у больных с LOH и их связь с гормональными (свободного

ибиодоступного тестостерона) и не гормональными (возраст, объем предстательной железы) факторами. Была выявлена значимая негативная корреляция между уровнями свободного и биодоступного тестостерона и общим значением баллов по IPSS. Исходя из полученных результатов, уровень тестостерона влияет на развитие СНМП. Его участие может быть объяснено влиянием на альфа-1-адренергические рецепторы, фосфодиэстеразу 5 типа, систему Rho-kinase/эндотелин, NO-синтазы, которые являются андрогензависимым [35, 36, 59].

NO-синтаза была подробно исследована у мужчин и ее наличие в нижних мочевых путях было доказано. Более того, ее активность была наибольшей в простатическом отделе уретры, средней в шейке мочевого пузыря и менее выражена в детрузоре [36].

Предположительно NO может играть основную роль в расширении шейки мочевого пузыря и в рефлексе мочеиспускания [37].

Мочевыделительная и половая системы эмбрионально и анатомически связаны. Тестостерон регулирует активность NO-синтазы в кавернозной ткани,

имы можем полагать, что если тестостерон регулирует механизм эрекции путем воздействия на NO-синтазу и фосфодиэстеразу 5 типа, то его влияние на нижние мочевые пути аналогично в связи с одинаковыми ферментами и рецепторами к андрогенам [38, 67, 68].

24

Еще одним механизмом действия андрогенов на сосудистую стенку является модулирование активности K-каналов гладкомышечных клеток. Гладкомышечные клетки играют важную роль в поддержании нормальной функции сосудистой стенки, поддерживая ее тонус и продуцируя внеклеточный матрикс. Макрофаги являются одним из ключевых факторов развития атеросклеротического поражения сосудов. Они способны поглощать большие колличества холестерина путем рецепторного взаимодействия с липопротеидами и последующего фагоцитоза, формируя так называемые «пенные» клетки, являющиеся одними из инициаторов атеросклеротического процесса. Более того, макрофаги путем секреции цитокинов, вызывают пролиферацию и миграцию в очаг поражения различных клеток, в том числе гладкомышечных. На макрофагах обнаружены рецепторы к андрогенам [40].

Различные исследования выявили, что нарушение функций мочевого пузыря может быть вызвано ишемией детрузора. Исследование Svartberg J показывает, что атеросклероз связан с низким уровнем андрогенов крови и как следствие может иметь взаимосвязь с СНМП [39].

Для предотвращения негативного влияния снижения уровня тестостерона необходимо применение заместительной гормональной терапии, которая является самой широко распространенная форма лечения возрастного гипогонадизма и профилактикой связанных с ним заболеваний у пожилых мужчин [26,28,29,30,31].

История влияния тестостерона на организм человека и методы коррекции гормонального статуса имеют более древние корни. Еще до нашей эры кастрация широко применялась в различных странах, правда она не носила медицинский характер [10]. В 19 веке экстракты из желез животных стали применять для лечения сексуальных расстройств, низкая эффективность лечения, а также морально этические нормы и научные взгляды того времени мешали развитию нового направления в медицине. В 1912 и 1913 годах в США

25

проведены первые успешные трансплантации яичек, по словам одно из врачей Victor D. Lespinasse, удалось восстановить сексуальную функцию пациентов. В 1920-х годах хирург русско-французского происхождения Serge Voronoff выполнил ряд трансплантаций яичек от обезьян мужчинам разного возраста, если у молодых людей чьи яички были повреждены в результате болезни или травмы трансплантация кажется оправданным методом лечения того времени, то пересадка яичек шимпанзе пожилым мужчинам до сих пор остается не доказанными экспериментами хирурга [8, 9].

Первым исследователем который извлек экстракт из яичек быков и назвал его тестостероном в 1935 году был профессор фармакологии Амстердама Ernst Laqueuer [10].

В1940 г. H.B. Thomas и R. T. Hill сообщили об успешном лечении мужского климакса тестостерона пропионатом [11]. Исследования, проведенные за период с 1930 по 1940 гг., показали, что тестостерон оказывает благоприятное действие на состояние мужского организма в целом. В 1953 году Тиберий Райтер продемонстрировал эффективное использование имплантов тестостерона. При этом он первым стал измерять концентрацию тестостерона перед началом лечения, показал его безопасность в отношении сердечнососудистой системы и предстательной железы [12].

Втечение длительного времени возможность проведения заместительной терапии андрогенами у мужчин не обсуждалась в широких медицинских кругах

в следствие широко распространенного мнения о «физиологичности» гормональных изменений, происходящих с возрастом в мужском организме. Отчасти это было связано с негативными последствиями применения первых синтетических производных тестостерона, обладавших серьезными побочными эффектами в виде токсического и канцерогенного влияния на печень[13].

В настоящее время синтезированы новые безопасные эффективные препараты тестостерона для проведения заместительной терапии андрогенами у

26

мужчин. В начале 21 века андрогенный дефицит и расстройства мочеиспускания стали рассматриваться как связанные между собой проблемы.

За 2009 год в США было прописано более 1.8 миллиона рецептов на препараты тестостерона, это превышает на 30% все назначения за предыдущие

5 лет [35].

На сегодняшний день краеугольный камень назначения заместительной гормональной терапии тестостероном – безопасность в отношении предстательной железы. В течение долгого времени считали, что терапия препаратами тестостерона стимулирует развитие рака предстательной железы. Однако это утверждение справедливо для уже имеющегося у больного злокачественного перерождения опухоли простаты [11,13].

L.S. Marks в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показал, что повышенное содержание тестостерона в сыворотке крови на фоне заместительной гормональной терапии не приводит к увеличению количества андрогенов (тестостерона и дегидротестостерона) в тканях предстательной железы [42].

Согласно проведенным клиническим исследованиям, длительное (более 2 лет) лечение тестостероном не сопровождается ростом количества простатспецифического антигена и увеличением объема предстательной железы [41,42].

С возрастом у мужчин возрастает риск сердечно-сосудистых заболеваний, что, как и наличие симптомов нижних мочевых путей, ведет к снижению качества жизни. В ходе исследований выявлена взаимосвязь между уровнем тестостерона крови и повышенным артериальным давлением. Заместительная гормональная имеет положительное влияние на сердечнососудистую систему и может улучшать качество жизни больны отношении СНМП так и кардиоваскулярных рисков.

27

В мире проведено большое количество исследований с целью изучения взаимосвязи количества тестостерона и кардиоваскулярной патологией. В исследовании Tromso Study при обследовании 1548 мужчин в возрасте 25-84 лет было показано, что концентрация общего тестостерона и ГСПГ имеют отрицательную корреляцию с систолическим артериальным давлением. У мужчин с уровнем систолического АД более 140 и диастолического более 90 мм рт. ст. достоверно ниже содержание как общего, так и свободного тестостерона. Так же выявлена взаимосвязь концентрации общего тестостерона и миокарда левого желудочка [12].

По данным Верткина А. Л., между уровнем систолического АД и содержанием общего тестостерона существует обратная корреляция , по отношению к диастолическому – так же обратная корреляция. В то же время заместительная терапия препаратами тестостерона у больных АГ приводит к более адекватному контролю АД, что, с одной стороны, выражалось в субъективном улучшении самочувствия больных (уменьшение количества гипертонических кризов, снижение дозы гипотензивных препаратов), с другой

–было подтверждено результатами суточного мониторирования АД [11,12].

Вработе G.B. Phillips была получена корреляция между содержанием свободного тестостерона и степенью окклюзии коронарных артерии: чем ниже было содержание тестостерона, тем больше была степень окклюзии [11,12,40].

Тестостерон обеспечивает около 70 % роста мышечной ткани. С возрастом у мужчин происходит увеличение количества жировой ткани в области живота, причем происходит и увеличение как подкожно-жировой клетчатки так и висцерального жира. Параллельно с увеличением жировой ткани происходит и снижение мышечной силы, обозначаемые как саркопения. Ее распространенность составляет 15 % у мужчин до 70 лет и увеличивается до 30

%после 70 лет по данным Morley J.E. [62] У мужчин показана прямая

28

корреляция между снижением секреции тестостерона и снижением массы мышечной ткани по данным Baumgartner R.N. [63, 64]

Вряде исследований было продемонстрировано снижение тестсостерона у мужчин с абдоминальным ожирением. Назначение тестостерона мужчинам с ожирением ведет к значительному уменьшению жировой ткани по данным Калинченко С. Ю. [65]

Висследовании у мужчин с гипогонадизмом терапия андрогенами приводила к увеличению размеров мышц, их силы, а так же увеличению тощей массы тела [11,12].

Поскольку рецепторы андрогенов присутствуют на адипоцитах, тестостерон может оказывать прямое действие на жировую ткан, стимулируя липолиз [12].

Внастоящее время не вызывает сомнений наличие у тестостерона антидепрессивного действия. Возрастное снижение секреции тестостерона у мужчин сопровождается повышением процента хронического депрессивного синдрома. У мужчин с гипогонадизмом назначение тестостерона приводит к значительному улучшению настроения и снижению беспокойства, улучшению когнитивных способностей. Более высокий уровень тестостерона так же ассоциирован с лучшей способностью к запоминанию и длительностью сохранения информации.

Высокую эффективность и патогенетическую целесообразность коррекции андрогенного дефицита при лечении СНМП подтверждает целый ряд исследований, результаты которых опубликованы в последнее время.

По данным Amano T. et al. лечение 41 пациента с симптомами возрастного андрогенного дефицита препаратами тестостерона в течение 3 месяцев, андроген-заместительная терапия является эффективнойне только в отношении ЭД и симптомов ВАД, но и СНМП у мужчин с ВАД [69]. Haider А. et al. показал значительное уменьшение балла симптоматики по шкале IPSS-QL и

29

объема остаточной мочи у мужчин с СНМП после 9 месяцев терапии тестостерона ундеканоатом [70]. Результаты 26-недельной андрогенной терапии у 30 мужчин с гипогонадизмом и СНМП опубликованы Kalinchenko S. 10 больных лечили гелем тестостерона, 20 больных – тестостерона ундеканоатом, по окончанию курса лечения авторы отметили существенное уменьшение дизурической симптоматики в обеих группах [71].

В настоящее время применяется заместительная терапия тестостероном. Используются различные производные тестостерона, получаемые синтетическим путем.

Имеющиеся в настоящее время в клинической практике препараты тестостерона различаются по следующим показателям:

-химическая структура

-продолжительность действия (короткодействующие, пролонгированные)

-способы введения

-фармакологические свойства

Таблица 1.Классификация андрогенных препаратов по способам введения

30