диссертации / 82

Материалы диссертации доложены:

1.Всероссийская студенческая научная конференция с международным участием «Медицинская весна»

2.XI Международная (XVII Всероссийская) Пироговская научная медицинская конференции студентов и молодых ученых

3.Итоговая Всероссийская Студенческая Научная Конференция с

Международным участием «Медицинская весна»

11

Глава 1. Обзор литературы. Возрастной андрогенный дефицит и симптомы нижних мочевых путей

1.1 Симптомы нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Социально-экономическая значимость и актуальность проблемы доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и связанными с ней симптомами нижних мочевых путей (СНМП) подчеркивается демографическими исследованиями ВОЗ, свидетельствующими о значительном росте населения планеты в возрасте старше 60 лет, темпы которого существенно опережают рост населения планеты в целом. Так, в экономически развитых странах Европы и Америки к 2020 году прогнозируется рост числа людей в возрасте старше 60 лет на 60-200% [1,2,3,4,32,33]. Указанная глобальная закономерность характерна и для нашей страны. Средняя величина обращаемости по поводу данного заболевания в России составляет примерно 113-125 на 100 тыс. мужского населения [5].

Симптомы нижних мочевых путей являются одной из наиболее часто предъявляемой пожилыми мужчинами жалобой. И частота этих жалоб существенно растет с возрастом.

Крупномасштабные исследования распространенности симптомов нижних мочевых путей (UREPIK и BACH) выполненные на основе данных обследования 4800 и 1686 мужчин в возрасте 40-79 лет соответственно, показали, что распространенность симптомов выраженность которых по шкале

I-PSS была выше 8 баллов составила от 18,1% в Auxerre до 25,6% в Birningham

и совпадала с частотой выявления артериальной гипертензии. А частота

12

тяжелой симптоматики (более 20 баллов) была сопоставима с частотой инсультов (2,2%), рака (4,5%) и инфарктов миокарда (4,5%) [76].

Исследование Boston Area Community Health Survey показало рост встречаемости симптомов нижних мочевых путей с 8% у мужчин 30-39 лет до 35% у мужчин 60-69 лет. СНМП имели место у 56% мужчин 50–79 лет, у 70% мужчин 80–89 лет и у 90% мужчин 90 лет и старше [74, 75]. В Шотландии и в Нидерландах (Маастрихт) частота СНМП возрастала с 14% у мужчин 40-49 лет до 43% 60-69 [77].

С целью оценки влияния симптомов нижних мочевых путей на качество жизни пожилых мужчин в США было опрошено 5284 пациента старше 65 лет без рака простаты в анамнезе. Только 2,3% опрошенных отрицали СНМП,

легкая степень тяжести симптомов была отмечена у 51,6% мужчин, умеренная – у 39,6%, а тяжелая – у 6,6%. Неудовлетворенность симптомами

симптомами чаще (в 1,41 и в 1,51 раза, соответственно) характеризовали общее качество жизни как сносное или очень низкое вместо хорошего или отличного даже после распределения по сопутствующей патологии и возрасту. Усугубление СНМП также независимо коррелировало со снижением дневной активности и низкой суммой баллов по шкале оценки качества жизни. Таким образом, СНМП сильно влияют на качество жизни и дневную активность у пожилых мужчин [37]

Контроль функциональной активности мочевого пузыря осуществляется посредством ЦНС и периферической(автономной) нервнойсистемы [26,92]. Нейроны симпатическойнервнойсистемы располагаются в паравертебральных

13

ганглиях T10–L2. Они контролируют процеccы накопления мочи в мочевом пузыре посредством воздействия норадреналина на три класса адренорецепторов – α-1, α-2 и b [92]. α1– адренорецепторы подразделяют на три подтипа: α1A (ранее известныйкак α1C), α-1B и α-1D. Четвертыйподтип, известныйкак α-1L, характеризуется низким сродством к празозину (остальные подтипы имеют высокое сродство к празозину) и может представлять собой конформационныйвариант адренорецептора α-1A [26, 59]. Наибольшая плотность расположения α–адренорецепторов обнаружена в области шейки мочевого пузыря и проксимальнойуретры, и их активность определяет тонус гладких мышц в этойобласти. [59]. Преобладающим типом адренорецепторов в детрузоре являются β-адренорецепторы, которые участвуют в его адаптации (расслаблении) и поддержании низкого внутрипузырного давления в фазу накопления [59]. Одним из наиболее важных компонентов парасимпатической нервнойсистемы нижних мочевых путей являются мускариновые рецепторы (М-холинорецепторы). Их активность обеспечивает как трофику и метаболизм мочевого пузыря и уретры, а также взаимодействие с адренергическими структурами, обеспечивая способность нижних мочевых путейнормально функционировать в любых условиях и при любойфункциональнойнагрузке [26.59]. Оксид азота (NO) сегодня рассматривается в качестве основных тормозящий посредник расслабления гладких мышц уретры во время мочеиспускания [29,30, 34]. Релаксация гладкой мускулатуры опосредованной NO происходит за счет увеличения производства внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). цАМФ и цГМФ синтезируются из трифосфатов, соответствующими мембранyой или растворимой аденилатили гуанилат циклазами. цАМФ и цГМФ инактивируются фосфодиэстеразами. Поэтому внутриклеточный уровень этих медиаторов может регулироваться изоферментами фосфодиэстеразы [88,89]. NO также участвует в контроле за деятельностью афферентных нервов мочевого пузыря. Образующийся локально

14

в мочевом пузыре NO может опосредовать тормозящее действие путем модуляции афферентных активности мочевого пузыря [95].

В настоящее время не принято прямо связывать развитие симптомов нижних мочевых путей с ДГПЖ. И действительно, список причин появления этих симптомов весьма обширен. Это и так называемая Доброкачественная простатическая обструкция и гиперактивный мочевой пузырь, ночная полиурия, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, воспалительные заболевания нижних мочевых путей, инородные тела, стриктуры уретры, опухоли мочевого пузыря, камни нижней трети мочеточников и т.д. [79]. Тем не менее, характерная эпидемиологическая и патогенетическая связь между ДГПЖ и симптомами нижних мочевых путей безусловно существует.

Симптомы нижних мочевых путей принято различать на симптомы накопления и симптомы опорожнения, кроме того выделяют симптомы после мочеиспускания. Связь симптомов опорожнения (затруднённое мочеиспускание, снижение скорости потока мочи, неполное опорожнение мочевого пузыря) можно объяснить сужением просвета уретры за счет увеличенной массы предстательной железы. Однако у больных с инфравезикальной обструкцией, обусловленной ДГПЖ, клиническая картина часто сопровождается учащенным и ургентным мочеиспусканием вплоть до ургентного недержания мочи, никтурией, объяснить которые только инфравезикальной обструкцией сложно. Кроме этого, медикаментозное и хирургическое лечение, направленное на уменьшение инфравезикальной обструкции, у трети больных не приводит к избавлению от перечисленных выше симптомов накопления мочи. В исследовании, проведенном Neal и соавт., наблюдение за 217 больными перенесшими аденомэктомию по поводу ДГПЖ, было показано, что оперативное вмешательство в большинстве случаев устраняет симптомы опорожнения, но не способствует устранению симптомов

15

накопления: ургентные позывы на мочеиспускание оставались у 50% пациентов, ургентные позывы и недержание - у 33% пациентов [69]. В другом исследовании, наблюдали мужчин в течение 13 лет после трансуретральной резекции предстательной железы. У 66% больных было отмечено возобновление симптомов. После уродинамических исследований было установлено, что отсроченный рецидив симптомов был обусловлен нарушением функции детрузора, чаще за счет его гиперактивности (гиперактивность детрузора), которую выявили у 64% пациентов [86]

Проявления синдрома гиперактивного мочевого пузыря,

характеризующегося в первую очередь ургентным мочеиспусканием в сочетании с ургентным недержанием мочи и учащенным мочеиспусканием или без них, в значительной мере совпадают с клинической картиной у пациентов с ДГПЖ.

Инфравезикальная обструкция и детрузорная гиперактивность часто сочетаются. По данным разных исследований, детрузорную гиперактивность выявляют у 40-60% мужчин с ДГПЖ. Сегодня остается нерешенным вопрос о том, является ли детрузорная гиперактивность следствием инфравезикальной обструкции или это независимое состояние, возникающее в результате возрастных, ишемических, нейрогенных изменений либо других неизвестных причин.

В пользу взаимосвязи между инфравезикальной обструкции и детрузорной гиперактивностью свидетельствуют результаты разных исследований у животных и человека, продемонстрировавшие увеличение в результате инфравезикальной обструкции количества нервного фактора роста и, как следствие, гипертрофию нейронов парасимпатических ганглиев, частичную денервацию гладких миоцитов детрузора, повышение чувствительности

16

мускариновых рецепторов детрузора и микроструктурные изменения гладких миоцитов детрузора в виде сближения клеточных мембран и образования межклеточных соединений [44]. В таких условиях любое спонтанное или спровоцированное сокращение отдельных миоцитов в результате "цепной реакции" приводит к непроизвольным сокращениям всего детрузора. В целом на основании этих данных можно предположить, что инфравезикальная обструкция ведет к изменениям иннервации детрузора и его сократительных свойств, способствуя увеличению силы сокращения и распространению спонтанных сокращений на весь детрузор. В результате такие изменения проявляются детрузорной гиперактивностью.

С другой стороны, аналогичные изменения выявлены и у больных, как у женщин, так и у мужчин, без ИВО [45].Это дает основание полагать, что

детрузорная гиперактивность у больных с инфравезикальной обструкцией вследствие ДГПЖ может развиваться независимо, как результат возрастных изменений детрузора.

Тем не менее, почему же детрузорная гиперактивность развивается не у всех больных с инфравезикальной обструкцией? Считалось, что описанные выше изменения иннервации детрузора и его ультраструктуры являются компенсаторными для усиления сокращения детрузора с целью преодоления повышенного внутриуретрального сопротивления. В исследованиях на животных продемонстрирована прямая зависимость между степенью инфравезикальной обструкции и частотой детрузорной гиперактивности.

В работах О.Б. Лорана и Е.Л. Вишневского было наглядно продемонстрировано, что возрастное снижение кровоснабжения мочевого пузыря вследствие атеросклеротического поражения артерии вносит дополнительный вклад в клинику СНМП, обычно связываемую с ДГПЖ [60,

17

61]. Скорее всего, нарушение гемодинамики в стенке детрузора выступают как гемодинамический фактор, усугубляющий влияние динамического и статического компонентов ДГПЖ на пузырно-уретральный сегмент. Этот факт может объяснять низкую эффективность терапии альфа-адреноблокаторами у ряда пациентов с ДГПЖ. Воздействие же на пузырный кровоток улучшает результаты консервативного лечения ДГПЖ.

Несмотря на то, что симптомы нижних мочевых путей у мужчин могут быть проявлением достаточно широкого круга заболеваний, в старшей возрастной группе подавляющее число случаев обусловлено развитием доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эпидемиологические исследования в нашей стране выявили нарастание частоты ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет. До 30% мужчин сорокалетнего возраста, доживающих до 80 лет, подвергаются оперативному вмешательству по поводу ДГПЖ. Распространенность по данным обращаемости по поводу ДГПЖ с увеличением возраста прогрессивно растет: с 4,8% в возрасте до 40 лет до 40,3% в возрасте 75 лет и старше [76].

В последние годы существенно возрос интерес к проведению эпидемиологических исследований ДГПЖ. В первую очередь это относится к "популяционным исследованиям", которые в отличие от программ, основанных на изучении мужчин самостоятельно обратившихся за медицинской помощью, дают возможность получить истинное представление о распространенности заболевания среди населения различных возрастных групп, проживающих в разных регионах мира.

Статистические данные о частоте ДГПЖ основаны на клинических и патоморфологических исследованиях. Изучение аутопсийного материала продемонстрировало прямую зависимость морфологических проявлений заболевания от возраста [55, 56]. Так постепенное нарастание частоты случаев ДГПЖ, с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет. После данного

18

возрастного рубежа ДГПЖ встречается у 95,5% мужчин [14]. Аналогичные данные представлены в исследовании аутопсийного материала: авторы установили, что морфологические признаки ДГПЖ наблюдаются приблизительно у 10% мужчин в возрасте 40 лет, достигая 90% к 80 годам [15]. Последующее международное исследование проведенное в ряде стран (США, Великобритания, Дания, Австрия, Индия, Япония), продемонстрировало увеличение морфологически выявленных случаев ДГПЖ с 25% у мужчин в возрасте 40 лет, до 80% в 70 лет. При этом отмечены незначительные различия в выявлении ДГПЖ в зависимости от расы и территории проживания[16].

На основании клинических наблюдений установлена прямая зависимость между выраженностью клинической картины ДГПЖ и возрастом пациентов [16,17]. В результате исследования симптомов заболевания, инструментальных методов исследования (урофлоуметрия, ТРУЗИ) установлено, что клинические признаки ДГПЖ наблюдаются у 14% мужчин в возрасте 40-49 лет, достигая

43% к 60-69 годам[18].

Результатом эпидемиологических исследований стала концепция Isaacs J.T. и Coffey D.S., согласно которой ДГПЖ в своем развитии проходит стадии: микроскопических и макроскопических изменений, которые в дальнейшем переходят в клиническую стадию. Микроскопические признаки заболевания наблюдаются практически у всех мужчин после 70 лет. При этом, только примерно у 50% мужчин с наличием морфологических признаков ДГПЖ определяется пальпируемое увеличение простаты и только у половины из них в дальнейшем развиваются клинические проявления заболевания, требующие лечения [16,18].

Многочисленные исследования доказывают, что патогенез доброкачественной гиперплазии предстательной железы остается многофакторным, один из ведущих факторов - гормональные изменения у мужчин в возрасте после 40 лет [11,12].

19

1.2 Андрогенный дефицит

С возрастом репродуктивная система мужчин претерпевает определенные изменения, которые, несмотря на проводимые аналоги с менопаузой, существенно отличаются от происходящих у женщин, поскольку у мужчин отсутствует резкое падение уровня гормонов [12, 13]. Более того репродуктивная и гормональная функция яичек сохраняется в течение всей жизни на разных уровнях. Существует различные термины для обозначения процессов, происходящих в мужском организме с возрастом: «пенопауза», «виропауза», «андропауза» [12]. Термин «кризис среднего возраста»в большей степени указывает на психосоциальные проблемы мужчин среднего возраста, поэтому периодическое транзиторное снижение содержания тестостерона не всегда связано со старением.

Широкое распространение получил предложенный в 1994 г. Австрийским обществом урологов термин «частичный андрогенодефицит пожилых мужчин

(PADAM – partial androgen deficiency in aging male)¸ более полно отражающий происходящие изменения [12, 13, 22].

Международным обществом по изучению пожилых мужчин (The International Society for The Study of the Aging Male – ISSAM) был предложен термин «недостаточность андрогенов у мужчин зрелого возраста», или ADAM

– Androgen Deficiency in the Aging Male [23].Согласно рекомендациям ISSAM,

характеризующийся недостаточностью андрогенов в сыворотке крови, сопровождающийся или не сопровождающийся снижением чувствительности организма к андрогенам, что может привести к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказаться на функции многих систем организма [12, 13, 23].

20