диссертации / 82

концентрации эстрадиола и ГСПГ, и значимым ростом индекса свободного тестостерона.

Удовлетворены лечением были 15 (75%) больных в группе монотерапии и 12 больных в группе комбинированной терапии (80%). Больные получавшие заместительную гормональную терапию отметили повышение общей энергии, улучшение переносимости физической нагрузки и качества сна.

Мы отметили заметную положительную динамику изменений в результатах тестирования больных опросниками AMS (рис. 40) в подгруппе больных, получавших комбинированную терапию. Снижение суммарного балла симптоматики у больных, получавших комбинированную терапию, составило в среднем 33,2% к концу 12 месяца терапии, у 5 больных суммарный балл составил менее 26. Некоторое уменьшение выраженности симптомов старения мы отметили и в группе больных получавших монотерапию альфаадреноблокаторами. Средний балл по шкале AMS в этой подгруппе к 12 месяцу терапии составил 39,1, снижение суммарного балла симптоматики у этих больных составило в среднем 10,5%. Это наблюдение мы объясняем улучшением общего самочувствия, обусловленным снижением проявлений симптомов нижних мочевых путей и в большей мере симптомов накопления, которое повлияло на улучшение общего качества жизни.

Что касается влияния терапии на симптомы нижних мочевых путей, полученные нами данные показали выраженное снижение суммарного балла симптоматики по шкале I-PSS за первые 3 месяца в обеих подгруппах (рис. 39), однако последующее наблюдение показало различия в динамике этого показателя. Так, если в подгруппе монотерапии к 6 месяцу наблюдения этот показатель стабилизировался и даже показывал тенденцию к незначительному росту, в подгруппе комбинированной терапии выраженность симптомов продолжала постепенно снижаться до 12 месяцев наблюдения.

91

Объем предстательной железы в обеих подгруппах демонстрировал тенденцию к постепенному росту, который составил около 10% от исходного. Нами не было отмечено существенной разницы в темпах увеличения объема предстательной железы у больных, получавших тестостерона ундеканоат и монотерапию тамсулозином (рис. 35).

Анализ результатов исследования скорости потока мочи показал, существенные различия в динамике изменения максимальной скорости потока мочи. У больных, получавших тамсулозин в качестве монотерапии, как и у больных в подгруппе комбинированной терапии, мы отметили существенный прирост скорости потока мочи в течение первых трех месяцев лечения, сменившийся стабилизацией и некоторым снижением после девяти месяцев наблюдения. В тоже время, у больных дополнительно получавших препарат тестостерона, после стабилизации скорости потока мочи с третьего по шестой месяц терапии, было отмечено дальнейшее улучшение этого показателя (рис. 36).

Аналогичная динамика была отмечена в отношении средних показателей объема остаточной мочи (рис. 37). Заметное снижение объема остаточной мочи в обеих подгруппах к третьему месяцу наблюдения сменилось постепенным регрессом в подгруппе монотерапии и продолженным уменьшением количества остаточной мочи в подгруппе комбинированной терапии. Данное наблюдение, по нашему мнению, может быть обусловлено положительным влиянием нормализации уровня тестостерона сыворотки крови на трофику детрузора и постепенного восстановления его сократительной способности.

В отношении изменений показателей уровня концентрации ПСА сыворотки крови, незначительные колебания его уровня в течение терапии в обеих группах не позволило выявить каких-либо закономерностей (рис. 38).

92

Резюме

Таким образом, сравнительный анализ результатов лечения больных с симптомами нижних мочевых путей в течение 12 месяцев в режиме монотерапии тамсулозином или комбинированного лечения альфаадреноблокатором и препаратом тестостерона продемонстрировал хорошую переносимость лечения в обеих подгруппах, безопасность гормональной терапии и более высокую эффективность комбинированной терапии. Более стойкие результаты коррекции симптомов, объективных показателей качества мочеиспускания (в частности объема остаточной мочи и максимальной скорости мочеиспускания) обусловлены, по нашему мнению, положительным воздействием нормализации уровня тестостерона крови как на общее самочувствие больных, так и на локальное улучшение трофики детрузора и предстательной железы за счет специфических метаболических эффектов тестостерона.

Безопасность подтверждается отсутствием отрицательной динамики показателей уровня концентрации ПСА сыворотки крови, достоверного влияния на темп роста объема предстательной железы и развития осложнений обусловленным прогрессированием ДГПЖ.

Вышеизложенное позволяет рекомендовать заместительную гормональную терапию у мужчин с возрастным андрогендефицитом и симптомами нижних мочевых путей, обусловленными как ДГПЖ, так и другими заболеваниями.

93

Заключение

Внашей работе мы снова обратились к теме возрастного андрогендефицита, поскольку последние годы демонстрируют рост интереса к этой проблеме, актуальность которой не уменьшается не смотря на существенный прогресс в понимании природы данного явления и возможностей его коррекции.

Внастоящее время наибольшей популярностью для обозначения происходящих в это время изменений пользуется термин «частичный андрогенодефицит пожилых мужчин (PADAM – partial androgen deficiency in aging male).

Международным обществом по изучению пожилых мужчин (The International Society for The Study of the Aging Male – ISSAM) был предложен термин «недостаточность андрогенов у мужчин зрелого возраста», или ADAM

–Androgen Deficiency in the Aging Male. В 2005 г. ISSAM был предложен новый термин, по современным представлениям, наиболее полно отражающий процесс снижения количества половых гормонов у мужчин и происходящих при этом изменений - возрастной гипогонадизм (Late Onset Hypogonadism – LOH).

Возрастной андрогендефицит сопутствует и прогрессирует по мере старения мужчин. Согласно популяционным исследованиям, частота возрастного гипогонадизма у мужчин в 40 лет составляет 6%, а в 69 лет уже

12,3% .

Также с возрастом увеличивается распространенность заболеваний, проявляющихся симптомами нижних мочевых. Американские и европейских исследованиях, посвященных распространенности симптомов нижних мочевых путей у пожилых мужчин, демонстрируют сходные тенденции. Исследование Boston Area Community Health Survey показало рост встречаемости симптомов

94

нижних мочевых путей с 8% у мужчин 30-39 лет до 35% у мужчин 60-69 лет. СНМП имели место у 56% мужчин 50–79 лет, у 70% мужчин 80–89 лет и у 90% мужчин 90 лет и старше. В Шотландии и в Нидерландах (Маастрихт) частота СНМП возрастала с 14% у мужчин 40-49 лет до 43% 60-69.

Несмотря на то, что симптомы нижних мочевых путей у мужчин могут быть проявлением достаточно широкого круга заболеваний, в старшей возрастной группе подавляющее число случаев обусловлено развитием доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эпидемиологические исследования в нашей стране выявили нарастание частоты ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет. До 30% мужчин сорокалетнего возраста, доживающих до 80 лет, подвергаются оперативному вмешательству по поводу ДГПЖ.

Как и множество других хронических заболеваний, доброкачественная гиперплазия предстательной железы является этиологически гетерогенным заболеванием, имеет специфические гистологические и клинические диагностические критерии, значительную изменчивость в отношении начала и прогрессирования заболевания.

Современные представления о развитии ДГПЖ доказывают, что патогенез этой болезни является многофакторным [45, 46] и у каждого больного ДГПЖ в развитии болезни преобладает "свой" патогенетический фактор (Chopin D. и соавт., 2001). Тем не менее, наиболее изученным патогенетическим механизмом регуляции функциональной активности предствательной железы - гормональный. Тестостерон под воздействием 5-α-редуктазы модифицируются

вдигидротестостерон, который способствует повышению пролиферативной активности эпителия предстательной железы, приводя к железистой гиперплазии.

Кроме того установлено, что относительное повышение уровня эстрогенов

впожилом возрасте приводит к пролиферации клеток стромы (стромальной

95

гиперплазии) [47]. Уменьшение концентрации 5-α- андростендиола приводит к увеличению функциональной активности 1α-адренорецепторов предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры, в результате чего сокращается гладкая мускулатура этих органов. А это, в свою очередь, формирует динамический компонент нарушения мочеиспускания. Нарушение микроциркуляции в ткани предстательной железы приводит к формированию метаболических изменений, а уретро-простатический рефлюкс вследствие повышения внутриуретрального давления вызывает асептический воспалительный процесс. Высвобождение лимфоцитами тромбоцитоподобного фактора роста вследствие асептического воспалительного процесса, также играет важную роль в генезе пролиферации простатических клеток.

Мочевыделительная и половая системы эмбрионально и анатомически связаны. Известно, регуляторная функция тестостерона на активность NOсинтазы в кавернозной ткани, поэтому есть основания полагать, что его влияние на нижние мочевые пути аналогично в связи с одинаковыми ферментами и рецепторами к андрогенам. NO-синтаза была подробно исследована у мужчин и ее наличие в нижних мочевых путях было доказано. Установлено, что ее активность была наибольшей в простатическом отделе уретры, средней в шейке мочевого пузыря и менее выражена в детрузоре, поэтому, NO может играть существенную роль в расслаблении шейки мочевого пузыря и в рефлексе мочеиспускания. Следует отметить, что в список рекомендованных Европейской ассоциацией урологов препаратов для лечения симптомов нижних мочевых путей, наряду с альфа-1 адреноблокаторами, ингибиторами 5-альфа редуктазы и антагонистов мускариновых рецепторов, включена группа препаратов ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, в частности ежедневный прием тадалафила в дозе 5 мг [43]

96

Репродуктивная и гормональная функция яичек сохраняется в течение всей жизни на разных уровнях. Установлено, что уровень общего тестостерона снижается с 30 – 35 летнего возраста на 0,8%, а свободного тестостерона и связанного с альбумином – на 2% в год. Повышение концентрация глобулина, связывающего половые гормоны вносит дополнительный вклад в снижение свободной фракции тестостерона. Однако, имеет место выраженные индивидуальные колебания уровня тестостерона у мужчин любого возраста. у здоровых взрослых мужчин утренний уровень тестостерона в сыворотке находится в пределах 12 и 35 нмоль/л с суточными колебаниями до 35% и пиком концентрации в утренние часы. В крови тестостерон циркулирует в свободном и связанном с белками виде. Только около 2% тестостерона в крови находится в свободном (несвязанном) состоянии. Основное количество (около 98%) тестостерона в организме мужчины циркулирует в плазме в связанном с белками виде: около 38% с ГСПГ, остальной тестостерон (60%) относительно слабо связан с альбуминами и другими белками плазмы. Биологически активным является только свободный тестостерон. Именно эти фракции тестостерона обеспечивают его биологические эффекты в организме.

Таким образом, возникает парадоксальная ситуация, когда на фоне постепенного и неотвратимого процесса снижения синтеза андрогенов по мере старения мужчины, возрастает шанс развития гормонально зависимой пролиферации в предстательной железе, сопровождающий возникновение и прогрессирование симптомов нижних мочевых путей.

Для предотвращения негативного влияния снижения уровня тестостерона необходимо применение заместительной гормональной терапии, которая является самой широко распространенная форма лечения возрастного гипогонадизма и профилактикой связанных с ним заболеваний у пожилых мужчин.

97

За 2009 год в США было прописано более 1,8 миллиона рецептов на препараты тестостерона, это превышает на 30% все назначения за предыдущие 5 лет.

На сегодняшний день краеугольный камень назначения заместительной гормональной терапии тестостероном – безопасность в отношении предстательной железы. В течение долгого времени считали, что терапия препаратами тестостерона стимулирует развитие рака предстательной железы. Однако это утверждение справедливо для уже имеющегося у больного злокачественного процесса в предстательной железе.

Ряд исследований применения заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона в комплексной терапии у пациентов с ДГПЖ и андрогенным дефицитом с симптомами нижних мочевых путей, продемонстрировал значительную регрессию последних и более выраженный положительный клинический эффект терапии, по сравнению с больными, не получающими гормональную терапию. Таким образом, восстановление физиологической концентрации тестостерона сыворотки крови может улучшить качество мочеиспускания у больных с симптомами нижних мочевых путей.

Учитывая ограниченное число исследований посвященных данной проблеме, их противоречивость и неоднозначность, мы сочли возможным провести собственное исследование. Целью данной работы стало улучшение результатов диагностики и лечения больных с симптомами нижних мочевых путей. Для достижения данной цели, нами были поставлены следующие задачи: оценить возрастные особенности гормонального профиля мужчин с симптомами нижних мочевых путей; оценить связь уровней половых гормонов и их соотношения с выраженностью симптомов нижних мочевых путей; оценить роль половых гормонов как факторов, влияющих на характер течения

98

заболевания у мужчин с ДГПЖ; оценить роль половых гормонов как факторов риска развития острой задержки мочеиспускания и проведения оперативного вмешательства у больных с ДГПЖ; оценить безопасность и эффективность гормональной заместительной терапии препаратами тестостерона у больных с симптомами нижних мочевых путей.

Висследовании использованы результаты комплексного клинического инструментального и лабораторного обследования 150 мужчин. Средний возраст включенных в исследование составил 59,57±11,11 года (35 – 80 лет).

Висследование были включены мужчины с симптомами нижних мочевых путей, длительность заболевания составляла не менее 6 месяцев. Критериями исключения в нашем исследовании были: уровень ПСА крови более 4 нг/мл; подозрительными в отношении рака предстательной железы результатами пальцевого ректального исследования и ТРУЗИ; наличием морфологически подтвержденного диагноза рака предстательной железы, больные с симптомами нижних мочевых путей, обусловленными неврологическими причинами; конкременты мочевого пузыря и/или мочеточников; наличие опухолей мочевого пузыря. Также в исследование не были включены мужчины, получающие заместительную гормональную терапию препаратами тестостерона, терапию антиандрогенами, блокаторами 5α-редуктазы, перенесшие двустороннюю орхэктомию. Больные, включенные в исследование были разделены на две основные группы. В первую группу вошли 120 больных

сдиагностированной ДГПЖ. Во вторую группу были включены 30 мужчин, клиническое и инструментальное обследование которых не подтвердило наличие ДГПЖ.

Анализ данных полученных при обследовании включенных в исследование мужчин с симптомами нижних мочевых путей позволяет сделать ряд заключений. Нам удалось показать тенденцию снижения уровня концентрации тестостерона и его свободных, биодоступных форм с возрастом

99

(таб. 14, стр. 52). Несмотря на большую вариабельность индивидуальных показателей концентрации общего тестостерона, особенно выраженные в подгруппе больных 40-49 лет, имело место постепенное снижение средних показателей с каждыми прожитыми 10 годами, с достаточно сильной корреляционной зависимостью (коэффициент корреляции -0,53).

ГСПГ не продемонстрировал четкой линейной зависимости от возраста, в тоже время нами выявлена даже более выраженная обратная корреляционная зависимость от возраста индекса свободного тестостерона по-сравнению с общим тестостероном (коэффициент корреляции -0,54), причем особенно резкое снижение индекса свободного тестостерона выявлено у больных старше

60 лет.

Кроме того, у обследованных нами больных, был отмечен ожидаемый рост с возрастом средних показателей уровня эстрадиола (коэффициент корреляции 0,45). Эта динамика была более отчетливой у больных младшего возраста и стабилизировалась у больных старше 60 лет.

Отношение концентраций эстрадиола к тестостерону демонстрировало прогрессивное повышение с возрастом, коэффициент корреляции составил

0,51.

Поскольку основной задачей исследования являлось выяснение влияния тестостерона на симптомы нижних мочевых путей, мы проанализировали зависимость клинико-лабораторных данных от уровня концентрации общего тестостерона. Полученные результаты показали выраженную зависимость объема предстательной железы от уровня концентрации общего тестостерона. Размеры предстательной железы заметно увеличивались по мере снижения концентрации тестостерона (таб. 10, стр. 45), в тоже время, показатели суммарного балла шкалы I-PSS и уровня концентрации ПСА сыворотки крови в группах с различным уровнем концентрации общего тестостерона различались в меньшей степени.

100