- •Глава 1
- •Технология лекарственных форм как наука. Значение лекарственного лечения
- •1.3. Аптечное и промышленное производство
- •Глава 2
- •Изготовление лекарственных препаратов в древности (IV в. До н. Э. — середина 1 в. Н. Э.)
- •Изготовление лекарственных препаратов
- •Влияние алхимии и ятрохимии
- •Изготовление лекарственных препаратов
- •Изготовление лекарственных препаратов
- •Влияние переворота в химии и достижений
- •Изготовление лекарственных препаратов в России
- •Развитие технологии лекарственных форм
- •Глава 3
- •Фармацевтические факторы, влияющие
- •Измельчение
- •Вспомогательные вещества
- •Нормирование состава прописи
- •Нормирование качества лекарственных
- •Нормирование условий изготовления,
- •Условия изготовления
- •Глава 5
- •[С6н702 (он) з-*(осНзЬ] п,
- •Глава 7
- •Глава 8
- •Измельчение (pulveratio)
- •Смешивание (mixtio)
- •Частная технология порошков
- •37 № 10 Приготовил Проверил Отпустил
- •39 № 10 Приготовил Проверил Отпустил
- •1) Кислота аскорбиновая 0,1 2) папаверина гидрохлорид глюкоза 0,25 дибазол поровну
- •3) Цинка оксид 4) димедрол 0,03
- •Глава 10
- •Rp.: Solutionis Hydrargyri dichloridi 1:5000 500 ml d. S. Для дезинфекции (при лишае)
- •Глава 11
- •13.2.2. Нелетучие растворители
- •Глава 14
- •Глава 15
- •Технологические стадии изготовления суспензий
- •Глава 18
- •Глава 19
- •Глава 20
- •3. 1. Частные случаи изготовления пилюль
- •Глава 21
- •1.2. Паровая стерилизация
- •Глава 22
- •1.06 (0,53-0,2-10) Гипертонические растворы
- •Условия изготовления и технология
- •Упаковка
- •Несмешиваемость ингредиентов
- •Коагуляция коллоидных систем
- •Отсыревание и расплавление сложных порошков
- •Адсорбция лекарственных веществ
- •Образование осадков
- •Окислительно-восстановительные реакции
- •Глава 26
- •20 Капель на полстакана кипяченой воды для обмывания раны
- •Суммарные (галеновые) препараты
- •Жидкие лекарственные формы
- •Мягкие лекарственные формы
- •Глава 4. Государственное нормирование производства лекарственных препаратов. — т. С. Кондратьева .... 44 Глава 5. Лекарственные средства и вспомогательные вещества. — т. С. Кондратьева 70
- •Глава 6. Классификация лекарственных форм. — т. С. Кондратьева ... 110
- •Глава 7. Дозирование в технологии лекарственных форм. —
- •Глава 9. Жидкие лекарственные формы, их характеристика.
- •Глава 15. Растворы высокомолекулярных соединений
- •8 Пилюль (гранул)
- •I Цифры обозначают размеры стерилизационной камеры.
- •I гики — Государственный институт керамических изделий.
- •I Введение и 22.1—22,3 написаны т. С. Кондратьевой, 22.4—
Глава 22
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (FORMAE MEDICAMENTORUM PRO INJECTI- ONIBUS)I
■Ф
Лекарственные формы для инъекций являются -у обособленной группой лекарственных форм, вводимых -I в организм при помощи шприца с нарушением целости tk кожных покровов или слизистых оболочек (injectio — Ц впрыскивание). В ГФ XI отмечено, что к инъекцион- | ным лекарственным формам относятся стерильные вод- Ч ные и неводные растворы, суспензии, эмульсии и сухие твердые вещества (порошки, пористые массы и таблетки), которые растворяют стерильной водой непосредственно перед введением. Инъекционные растворы объемом 100 мл и более относятся к инфузионным (от лат. infusio — вливание). Идея введения лекарственных веществ через кожный покров принадлежит врачу Фуркруа (1785), который с помощью скарификаторов делал на коже насечки и в полученные ранки втирал лекарственные вещества. Впервые подкожное впрыскивание лекарственных растворов было осуществлено в начале 1851 г. русским врачом Владикавказского военного госпиталя
Лазаревым. Он использовал часть барометрической трубки с поршнем, на свободном конце которой укреплялся серебряный наконечник, вытянутый в иглу. В 1852 г. чешским врачом Правацем был предложен шприц современной конструкции.
В зависимости от места введения лекарственных препаратов применяют инъекции разных видов (вну- трикожные, подкожные, внутримышечные, внутрисосу- дистые, спинномозговые, внутричерепные, внутрибрю- шинные, внутриплевральные, внутрисуставные, инъекции в сердечную мышцу и др.).
Внутрикожные инъекции (injectiones intracutaneae). При этом способе введения игла прокалывает только эпидермис кожи и жидкость (0,2—0,5 мл) вводится в пространство между эпидермисом и дермой.
Подкожные инъекции (injectiones subcutaneae). Растворы вводят в подкожную клетчатку в количестве 1—2 мл. Иногда при так называемых «капельных инъекциях» под кожу вводят, не вынимая иглы, в течение 30 мин до 500 мл жидкости. Для подкожных инъекций могут употребляться водные и масляные растворы, а также суспензии и эмульсии. Подкожная клетчатка богата кровеносными сосудами, через стенки которых лекарственные вещества путем диффузии попадают в кровь. Скорость всасывания зависит от природы растворителя. Водные растворы всасываются быстро, масляные растворы, взвеси и эмульсии всасываются очень медленно, оказывая продленное действие.
Внутримышечные инъекции (injectiones intramuscu- lares). Жидкость вводится в толщу крупной мышцы (двуглавой, локтевой или ягодичной). Обычно вводят 1—2 мл раствора. Иногда количество вводимой жидкости достигает 50 мл. Внутримышечно можно вводить водные и масляные растворы, тонкие суспензии и эмульсии. Водные растворы всасываются быстро, масляные растворы, эмульсии и суспензии медленно.
Внутрисосудистые инъекции. К внутрисосудистым инъекциям относятся внутривенные — injectiones int- ravenosae и внутриартериальные — injectiones intra- artheriales. При этом раствор вводится в вену (чаще всего в локтевую) или в артерию (бедренную, плечевую, сонную). Действие лекарственного вещества в этих случаях развивается очень быстро (через 1—2 с). Внутрисосудистый метод позволяет вводить в кровь очень большие количества жидкости. Так, физиологические растворы вводятся иногда в количестве до трех литров. Наличие в крови буферной системы (гидрокарбонаты — фосфаты — углерода диоксид), регулирующий величину pH, позволяет вводить в кровь растворы резко кислой или щелочной реакции. При медленном введении даже растворы с pH 3—10 не вызывают заметных осложнений Внутрь сосудов можно вводить только водные растворы, хорошо смешивающиеся с кровью. Нельзя вводить в кровь взвеси, эмульсии с диаметром частиц, превышающим диаметр эритроцитов.
Спинномозговые инъекции (injectiones intraara- chnoidales, cerebrospinales, endolumbales). Раствор вводят внутрь субарахноидального и перидурального пространств позвоночного канала между III и IV поясничными позвонками. Обычно этим методом пользуются для введения анестезирующих веществ и антибиотиков. Всасывание лекарственных веществ в кровь при этом методе введения идет очень медленно и практически не имеет значения. Для спинномозговых инъекций применяются только истинные водные растворы с pH не менее 5 и не более 8. Спинномозговые инъекции должны проводиться опытным врачом- хирургом, так как ранение концевой нити спинного мозга может привести к параличу нижних конечностей.
Внутричерепные инъекции (injectiones suboccipi- tales). Игла шприца вводится в области верхних шейных позвонков через большое затылочное отверстие в расширенную часть субарахноидального пространства, подзатылочную цистерну. Лекарственное вещество действует мгновенно. Вводятся только истинные водные растворы (1—2 мл) нейтральной реакции. Метод часто используется для введения стрептомицина при менингите.
Более редко применяются и другие виды инъекций: внутрикостные, внутрисуставные, внутриплевральные, внутрибрюшинные и др.
В последние годы предложен безболезненный безыгольный метод введения лекарственного препарата. Он основан на способности струи вещества с большой кинетической энергией преодолевать сопротивление и проникать в ткани. При безыголъной инъекции раствор лекарственного вещества вводится в ткани очень тонкой струей (диаметром в десятые и сотые доли миллиметра) под высоким давлением (до 300 кгс/см2). Способ такого введения лекарственных веществ по сравнению с обычными инъекциями с помощью иглы имеет преимущества: безболезненность инъекций, быстрое наступление эффекта, уменьшение требуемой дозы, невозможность передачи «шприцевых инфекций», более редкая стерилизация инъектора, _ увеличение количества инъекций, производимых в единицу времени (до 1000 инъекций в час).
Инъекционное введение лекарственных веществ является общепринятым и широкоприменяемым, что
Г) быстрота действия (иногда через несколько секунд) ;
возможность введения лекарственных препаратов больному, находящемуся в бессознательном состоянии;
лекарственные вещества вводятся, минуя такие защитные барьеры организма, как желудочно-кишеч- ный тракт и печень, способные изменять и разрушать лекарственные вещества, следовательно, инъекции обеспечивают точность дозирования;
введение лекарственных средств, для которых невозможны другие способы (препараты инсулина, антибиотики, гормоны и др.);
возможность локализовать действие лекарственных веществ;
полностью снимаются ощущения, связанные с неприятным запахом и вкусом лекарственных препаратов.
В то же время инъекционный способ введения имеет и отрицательные стороны:
ввиду того, что лекарственные вещества вводятся помимо защитных барьеров организма, возникает серьезная опасность внесения инфекции;
при введении растворов в кровь возникает опасность эмболии вследствие попадания твердых частиц или пузырьков воздуха, диаметр которых в ряде случаев превышает диаметр мелких сосудов. При эмболии сосудов, питающих продолговатый мозг или сердце, возможен летальный исход;
введение инфузионных растворов непосредственно в ткани может вызвать сдвиги осмотического
давления, pH и т. д. Эти физиологические нарушения болезненно воспринимаются организмом (резкая боль, жжение, иногда лихорадочные явления) ;
инъекционный способ введения в ряде случаев требует высокой квалификации медицинского персонала (спинномозговые, внутричерепные и другие инъекции). Неумелое введение приводит к ранению нервных окончаний, стенок кровеносных сосудов или другим опасным последствиям.
В рецептуре хозрасчетных аптек инъекционные растворы (в аптеках готовят только растворы для инъекций) составляют 1—2 %, но в аптеках лечебнопрофилактических учреждений они составляют от 60 до 75 % и более. К сожалению, промышленность по ряду причин не удовлетворяет потребности в инъекционных растворах. В аптеках готовят как однокомпонентные растворы, так и растворы более сложного состава. Однокомпонентные — это растворы глюкозы (5, 10, 20 и 40%), новокаина (0,25 и 0,5%), натрия хлорида (0,9 и 10 %), натрия гидрокарбоната (3 и 5 %) и др. Многокомпонентные — это в основном инфузион- ные растворы, например, раствор Рингера — Локка, следующего состава.
8,0
г
0,2
г 0,2
г 0,2
г 1,0
г
до
1000 мл
Натрия
хлорид Натрия гидрокарбонат Калия
хлорид Кальция хлорид Глюкоза
Вода
для инъекций
Технология данного раствора довольно сложная (см. далее). Кроме этого, подобные растворы в аптеках в зависимости от профиля лечебного учреждения готовят в больших количествах (до сотни литров).
Поскольку введение инъекционных растворов в ткани и жидкости организма связано с нарушением естественных защитных барьеров кожи и слизистых оболочек, к ним предъявляются дополнительные требования по сравнению с лекарственными формами, применяемыми с использованием других способов введения. Основные требования к инъекционным лекарственным формам отражены в общей фармакопейной статье. Это следующее:
стерильность — полное отсутствие жизнеспособных микроорганизмов (см. главу 21);
инъекционные лекарственные формы должны быть апирогенны. Проверка на пирогенность проводится при разовом введении раствора в объеме 10 мл и более;
инъекционные растворы должны быть прозрачными по сравнению с водой или другими растворителями;
одним из важных требований является стабильность как в процессе изготовления, так и хранения. Некоторые растворы для повышения устойчивости готовят со стабилизаторами, выбор которых зависит от природы лекарственного вещества;
отдельные растворы должны быть изотоничны, изогидричны и изоионичны в соответствии с указаниями в частных статьях фармакопеи.
у ■
ДИСПЕРСИОННЫЕ СРЕДЫ
(РАСТВОРИТЕЛИ)
В качестве жидких дисперсионных сред, в том числе и растворителей для инъекционных лекарственных форм, используют воду для инъекций и неводные растворители, отвечающие требованиям нормативно-технической документации.
Вода для инъекций
(Aqua pro injectionibus)
По ГФ XI вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявляемым к воде дистиллированной, и быть апирогенной.
Воду для инъекций получают в асептических условиях на основании приказа Минздрава СССР № 581 от 30.04.85 г. «Санитарные требования к получению, транспортировке и хранению воды дистиллированной и воды для инъекций». Получение воды для инъекций производят в дистилляционной комнате асептического блока, где категорически запрещается выполнять какие-либо работы, не связанные с дистилляцией воды.
Получение воды для инъекций производится с помощью аквадистилляторов согласно прилагаемым к ним инструкциям (см. 9.2).
Известно, что пирогенные (высокомолекулярные соединения) вещества нелетучи и не перегоняются
с водяным паром. Загрязнение дистиллята пироген- ными веществами происходит путем перебрасывания мельчайших капель воды или уноса их струей пара в конденсатор. Поэтому главной задачей при получении воды для инъекций является отделение капелек воды от паровой фазы. Для этой цели предложены аппараты, в которых в отличие от обычного дистиллятора водяной пар проходит через специальные приспособления различной конструкции — сепараторы. По конструкции они бывают центробежные, пленочные, объемные, массообменные, комбинированные. В центробежных сепараторах создается вращательное движение сепарируемого пара и под действием ускорений частицы влаги интенсивно выделяются из потока пара. Пленочные сепараторы состоят из набора пластинок различного профиля, через зазоры которых проходит сепарируемый пар. В объемных сепараторах капли воды выпадают из потока пара под действием силы тяжести. В комбинированных используется сочетание двух или нескольких видов сепарации. В некоторых аппаратах пар проходит длинный извилистый путь и на пути в конденсатор постепенно теряет капельно-жидкую фазу.
К числу таких аппаратов относится аквадистиллятор Д-25 (ДЭ-25), воду дистиллированную в котором получают путем тщательной сепарации пара, проходящего через отражательные экраны, расположенные в верхней части камеры испарения. Аппарат снабжен автоматическим устройством — датчиком уровня, предохраняющим электронагреватели от перегорания в случае понижения уровня воды ниже допустимого. Производительность аппарата 25 л/ч (см. главу «Вода дистиллированная»). Несмотря на то что данный аквадистиллятор используют в основном для получения воды дистиллированной, он при правильной эксплуатации дает воду апирогенную.
Для получения воды апирогенной предложен ряд аппаратов различной конструкции, к числу которых относятся аппараты АА-1, А-10 (ДА-10), АЭВС-4, АЭВС-25, АЭВС-60.
Рис.
22.1. Аппарат для получения воды апирогенной
(АА-1). Объяснение в тексте.
♦
частями аппарата являются камера испарения (10) с сепаратором (8), конденсатор (1), сборник-уравнитель (25) и электрощит. Камера испарения (10) снаружи защищена стальным кожухом (9), предназначенным для уменьшения тепловых потерь и предохранения обслуживающего персонала от ожогов. В дно (12) камеры вмонтированы четыре электронагревателя (11). В камере испарения (10) вода (с добавлением химических реагентов), нагреваемая электронагревателями (11), превращается в пар, который через сепараторы (8) и паровую трубку (7) поступает в конденсационную камеру (3), охлаждаемую снаружи холодной водой, и, конденсируясь,
превращается в воду апирогенную. Вода апирогенная вытекает через ниппель (5). Для предотвращения повышения давления в камерах (3) и (10) имеется предохранительная щель 6, через которую может выйти излишек пара.
Охлаждающая вода, непрерывно поступая через вентиль (4) в водяную камеру (2) конденсатора (1), по сливной трубке (15) сливается в сборник-уравнитель (25), сообщающийся с камерой испарения (10), предназначенный для постоянного поддержания уровня воды в ней. В начале работы аппарата вода заполняет камеру испарения до установленного уровня. В дальнейшем, по мере выкипания, вода будет поступать в камеру испарения частично, основная же часть через штуцер (26) будет сливаться в канализацию. Для визуального наблюдения за уровнем воды в камере испарения (10) на штуцере сборника-уравнителя (25) имеется водоуказательное стекло (27).
Сборник-уравнитель (25) также, предназначен для смешивания воды с химическими реагентами, добавляемыми в камеру испарения для получения качественной апирогенной воды, отвечающей требованиям фармакопеи. Для этой цели в сборнике-уравнителе имеется специальная трубка, через которую химические реагенты поступают в камеру испарения (10) вместе с водой. Строгая дозировка химических реагентов обеспечивается специальным дозирующим устройством, состоящим из двух стеклянных сосудов (22) с капельницами (24), двух фильтров (21) и двух дозаторов (18), соединенных резиновыми трубками.
J
стоящее из двух стеклянных сосудов с капельницами, фильтрами и дозаторами. В один сосуд помещают раствор натрия гидрофосфата и квасцов алюмока- лиевых, в другой — раствор калия перманганата. Дозирующее устройство устанавливают так, чтобы на один литр воды подавалось 0,152 г калия перманганата, 0,228 г квасцов алюмокалиевых и 0,228 г натрия гидрофосфата. К сожалению, вода до дистилляции не освобождается от солей, придающих ей жесткость.
Аппарат А-10 работает с производительностью (10 л/ч), но является технически болёе совершенной моделью. Получение воды апирогенной в нем обеспечивается за счет тщательной сепарации пара, проходящего через отражательные экраны сепаратора, расположенные в верхней части камеры испарения, а также за счет добавления в воду необходимых химических реагентов. Аппарат снабжен датчиком уровня воды, предотвращающим перегорание электронагревателей путем автоматического их отключения от электросети, если уровень воды в камере испарения будет ниже допустимого.
В настоящее время выпускают три типа дистилляторов (АЭВС-4, АЭВС-25 и АЭВС-60). Они отличаются друг от друга производительностью, габаритами и потреблением электроэнергии.
Аппарат АЭВС-4А (дистиллятор электрический с водоподготовкой для получения воды апирогенной) представляет собой стационарную установку, состоящую из следующих основных частей: испарителя, сборника воды для инъекций, трубопроводов, электрошкафа и противонакипного магнитного устройства (ПМУ).
Работа аппарата осуществляется следующим образом: на линии подачи водопроводной воды находится противонакипное магнитное устройство для освобождения исходной (водопроводной) воды от солей и различных примесей, затем вода попадает в' охлажденную рубашку сборника и испаритель. . После достижения заданного уровня излишки воды сбрасываются в канализацию. Образующийся в камере испарении пар проходит через сепаратор и затем по трубопроводу поступает в сборник, в котором благодаря водяной охлаждающей рубашке пар охлаждается и конденсируется. После заполнения сборника
Рис.
22.2. Аппарат
для получения воды апирогенной.
Объяснение в тексте.
водой электронагреватель в камере испарения отключается. Производительность аппарата — 4 л/ч.
АВЭС-25 (дистиллятор электрический с водопод- готовкой для получения апирогенной воды) представляет собой стационарную установку. Аппарат состоит из следующих основных частей: испарителей и II ступеней (2), конденсатора (1), сборника воды для инъекций (3) (рис. 22.2).
На линии подачи водопроводной воды в испарителе вмонтировано противонакипное магнитное устройство, предназначенное.для предварительной очистки исходной воды. Одновременно с подачей воды в испаритель по специальному трубопроводу водопроводная вода подается в охлаждающую рубашку сборника. Образующийся в испарителе I ступени пар проходит через сепаратор и затем по паропроводу поступает в нагревательную камеру испарителя II ступени.
Пароводяная смесь из нагревательной камеры и пар, прошедший через сепаратор испарителя II ступени, поступают по трубопроводам в сборник. В сборнике благодаря его водяной охлаждающей рубашке проходит конденсация пароводяной смеси и собирается вода для инъекций.
Аппарат АЭВС-60 представляет собой аквадистиллятор с водоподготовкой для получения воды, апирогенной стационарного типа (производительность 60 л/ч). Принцип работы его тот же, что и у аппарата АЭВС-25.
Вода деминерализованная (Aqua demineralisata) в медицинской практике применяется наряду с водой для инъекций, для изготовления инъекционных растворов. Вода деминерализованная для инъекционных растворов получается путем пропускания исходной воды через стерилизующий фильтр и свежерегенери- рованные иониты: пористые сильнокислотные катиониты и высокоосновные аниониты в Н- и ОН-формах, так как они после тщательной отмывки не выделяют в воду никаких примесей. В качестве катионита используют КУ-23 или его аналог КУ-2-8пч, в качестве анионита АВ-171 или АВ-17-8пс. Ионообменные смолы перед употреблением и периодически по мере истощения обменной емкости подвергают регенерации. В качестве стерилизующего фильтра используют фильтр Сальникова («СФ-5»). Можно использовать и другие, гарантирующие стерильность пропущенной через них воды фильтры: пористые стеклянные, фарфоровые, керамические, миллипоровые.
В процессе получения воды осуществляют постоянное наблюдение за показаниями кондуктометра для определения электросопротивления воды, т. е. осуществляют контроль за глубиной обессоливания воды.
Воду деминерализованную для инъекционных растворов контролируют в соответствии со статьями ГФ XI «Вода дистиллированная» и «Вода для инъекций». Срок хранения — не более 24 ч.
Большое значение для качества воды имеет способ ее сбора и хранение (см. 9.2).
Хранить воду для инъекций необходимо в закрытых
сосудах, защищенных от попадания углерода диоксида и пыли. Сосуды необходимо часто мыть и стерилизовать.
Для этой цели рекомендованы сборники воды для инъекций, которые предназначены для сбора, хранения и стерилизации воды в аптеках и стационарных лечебных учреждениях. Вместимость сборников 40 л (СИ-40) и 100 л (СИ-100). Сборники воды для инъекций (рис. 22.3) сделаны из нержавеющей стали, снабжены трубчатыми электронагревателями, фильтром воздуха, устройством для наблюдения за уровнем воды, питающим патрубком, сливным краном и температурным датчиком, отключающим электронагреватели при повышении температуры стенок сборника выше 100°С. Сборники могут присоединяться к одному или нескольким аппаратам для получения воды для инъекций, работающим одновременно.
Для сохранения стерильности воды апирогенной в ряде аптек осуществляют подачу ее от аквадистиллятора к рабочему месту ассистента по стерильному стеклянному трубопроводу. На пути следования по трубопроводу вода стерилизуется ультрафиолетовой радиацией с помощью увиолевых бактерицидных ламп. Хранение в сборниках воды для инъекций и подача ее на рабочее место ассистента осуществляется в соответствии с приказом Минздрава СССР № 581 от 30.04.85 г. Вода для инъекций применяется свежепере- гнайной. Хранится в асептических условиях. Годна к употреблению не более 24 ч.
Контроль качества воды для инъекций. На основании приказа Минздрава СССР № 573 от 30.11.62 г. вода для инъекций контролируется ежедневно в соответствии со статьями ГФ XI «Вода дистиллированная»
и «Вода для инъекций». СЭС два раза в квартал проверяет воду на стерильность и один раз в квартал на пирогенность.
Неводные растворители
В ГФ XI отмечено, что наряду с водой для инъекций могут использоваться и неводные растворители. Это масла жирные, разрешенные к медицинскому применению, и этилолеат. В качестве комплексного растворителя могут быть использованы этанол, глицерин, пропиленгликоль, ПЭ0400, спирт бензиловый, бензилбензоат и др., разрешенные к медицинскому применению. Неводные растворители обладают различной растворяющей способностью, антигидролизны- ми, стабилизирующими, бактерицидными свойствами и способностью удлинять или усиливать действие лекарственных веществ.
Для изготовления инъекционных растворов применяют неводные растворители, как индивидуальные, так й'Т1^ш1Гнные~: водно-глицериновые, спирто-водно- глицериновые и др. Весьма широко применяются смеси растительных масел с бензилбензоатом, этилолеатом. Смешанные растворители обладают большей растворяющей способностью, чем каждый растворитель в отдельности. В настоящее время сорастворители широко используют для получения инъекционных растворов веществ, труднорастворимых в индивидуальных растворителях (гормонов, витаминов, антибиотиков, барбитуратов и др.).
Масла жирные (Olea pinguia). Для этой цели пригодны маловязкие, легкоподвижные масла, которые легко проходят через узкий канал иглы. Обычно используют следующие масла: миндальное, персиковде. ИЛИ Пц,т представляют собой прозрач
ные маслянистые жидкости, маловязкие, без запаха или со слабым характерным запахом, не растворимые в воде, малорастворимые в этаноле, легкорастворимые в эфире, хлороформе.
ГФ XI требует, чтобы масла для инъекций были получены методом холодного прессования из свежих семян, хорошо обезвожены, не содержали белка, количество мыла должно быть не более 0,001 %. Особое значение имеет кислотность масла. Обычно масло жирное содержит липазы, которые в присутствии ничтожно малого количества воды вызывают омыление масла с образованием свободных жирных кислот. Кислые масла раздражают нервные окончания и могут вызывать болевые ощущения. Масло для инъекций должно иметь кислотное число менее 2,5. К недостаткам масляных растворов следует отнести их высокую вязкость, болезненность инъекций, трудное рассасывание масла и возможность образования гранулем в месте введения. Для уменьшения вязкости в некоторых случаях добавляют этиловый или этил- гликолевый эфир.
Растворимость некоторых веществ в маслах увеличивают путем добавления сорастворителей (спирт бензиловый, бензилбензоат и др.).
Наиболее широко испольауется масло персиковое (Oleum persicorum), получаемое холодным прессованием семян персика, абрикоса, сливы, алычи. Масло персиковое — прозрачная жидкость светло- желтого цвета, без запаха или со слабым своеобразным запахом, приятного маслянистого вкуса. На воздухе не высыхает, растворимо в абсолютном этаноле, легко растворимо в эфире, хлороформе. При температуре —10 °С масло не должно застывать, оставаясь жидким и прозрачным; допускается лишь появление тонкой пленки на поверхности масла. Применяется для приготовления инъекционных растворов камфоры, дезоксикортикостерона ацетата, диэтилстильбэстрола пропионата, ретинола ацетата, синэстрола.
Менее распространенным является масло оливковое (Oleum olivarum), которое получают холодным прессованием свежих плодов оливкового дерева. Прозрачная, светло-желтого или золотисто-желтого цвета маслянистая жидкость, без запаха или со слабым своеобразным запахом, непрогорклого вкуса. На воздухе не высыхает, не дает осадка даже при продолжительном отстаивании при 15 °С, образуя прозрачные растворы. Применяется для изготовления 20 % раствора камфоры и 2 % раствора синэстрола.
Для инъекционных растворов применяют и другие невысыхающие масла жирные, разрешенные к медицинскому применению.
Другим неводным растворителем является этило- леат (Ethylii oleas). Это сложный эфир ненасыщенных жирных кислот с этанолом:
СНз — (СН2)7 — СН = СН — (СН2)т — СО — О — С2Н5
Он представляет собой светло-желтую жидкость, не растворимую в воде, смешивается с этанолом и маслами жирными во всех отношениях. Этилолеат имеет преимущества перед маслами растительными: обладает большей растворяющей способностью, меньшей вязкостью, имеет постоянный химический состав, легко проникает в ткани, хорошо рассасывается, сохраняет однородность при пониженной температуре. В этилолеате хорошо растворяются витамины, гормональные вещества. Этилолеат применяется, гак же как добавка к масляным растворам, для увеличения растворимости лекарственных веществ и понижения вязкости растворов.
Используются также комплексные растворители. Этанол (С2Н5ОН) — Spiritus aethylicus — прозрачная бесцветная подвижная летучая жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом, смешивается во всех соотношениях с водой и глицерином. Для приготовления инъекционных растворов используют только этанол-ректификат. Его применяют для улучшения растворимости труднорастворимых в воде соединений и используют как антисептик и сорастворитель при изготовлении растворов сердечных гликозидов: конвал- лятоксина, строфантина К, для улучшения растворимости гликозидов травы желтушника и гликозидов из листьев олеандра и др. Этанол может использоваться в технологии инъекционных растворов в качестве промежуточного растворителя. Этот технологический прием используют для приготовления инъекционных растворов некоторых противоопухолевых веществ, не растворимых ни в воде, ни в маслах. С этой целью вещества растворяют в минимальном количестве этанола, смешивают с маслом оливковым (образуется эмульсия), затем этанол отгоняют под вакуумом и получают масляный раствор.
Глицерин (С3Н803) — Glycerinum — прозрачная бесцветная гигроскопичная жидкость. Он смешивается с водой и 95 % этанолом во всех соотношениях, практически не растворим в маслах жирных. Глицерин применяют в инъекционных растворах в концентрации до 30 %. В больших концентрациях он обладает местным раздражающим действием вследствие нарушения осмотического равновесия в клетках. Глицерин улучшает растворимость в воде сердечных гликозидов. В составе трехкомпонентной системы вода — этанол — глицерин используется для получения раствора целанида и лантозида. В качестве сорастворителя глицерин используют при изготовлении инъекционных растворов мезатона, фетанола, дибазола и др.
Спирт бензилов ы й (С6Н5—СН2ОН) — Spiritus benzylicus — бесцветная легко подвижная нейтральная жидкость, растворимая в воде 4:100, в 50 % этаноле 1:1. Спирт бензиловый может использоваться в качестве сорастворителя в концентрации
— Ю % при изготовлении масляных растворов для инъекций. Бензиловый спирт обладает бактериоста- тическим действием, оказывает кратковременный анестезирующий эффект.
П р о п и л е н г л и ко л ь (СН3—СНОН—СН2ОН) — Propylenglycolum — прозрачная, бесцветная вязкая жидкость, смешивается с водой, этанолом, не смешивается с маслами жирными. Используют как сораст- воритель и стабилизатор в смеси с водой и добавкой этанола или спирта бензилового. Пропиленгликоль является хорошим растворителем для сульфаниламидов, барбитуратов, антибиотиков, витаминов А и D, оснований алкалоидов и других лекарственных веществ. Примером может служить смешанный растворитель: спирт бензиловый — пропиленгликоль — вода для приготовления растворов барбитуратов.
Полиэтиленгликоль НО—СНг— (СН2— —О—СН2)п—СН2ОН — Polyaethylenglycolum — применяют в качестве растворителя для инъекций (м.м.400). Это умеренно вязкая, бесцветная, гигроскопичная жидкость без вкуса и запаха, устойчивая к действию света, тепла. Полиэтиленгликоль растворяется в воде, спиртах, не растворяется в маслах жирных. Применяется чаще всего в смеси с другими растворителями. ПЭГ являются хорошими растворителями и стабилизаторами для многих лекарственных веществ (барбитураты, эритромицин, анестезин, камфора, резерпин, сульфаниламидные препараты и др.).
Бензилбензоат (Benzylii benzoas) — бензиловый эфир бензойной кислоты СбН5СОО—СН2—СбН5. Это бесцветная маслянистая жидкость, не растворяется в воде и глицерине, смешивается с этанолом и маслами жирными. Бензилбензоат значительно увеличивает растворимость в маслах некоторых труднорастворимых веществ, главным образом стероидных гормонов. Кроме того, бензилбензоат предотвращает кристаллизацию веществ из масел в процессе хранения.
ТРЕБОВАНИЯ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ
ВЕЩЕСТВАМ
Лекарственные вещества, используемые для изготовления инъекционных растворов, должны отвечать требованиям -ГФ, ФС, ВФС, ГОСТ, квалификации х.ч. («химически чистый») и ч.д.а. («чистый для анализа»). Некоторые вещества подвергают дополнителной очистке и выпускают повышенной чистоты, квалификации «годен для инъекций». Примеси в последних могут оказывать или токсическое воздействие на организм больного, или снижать стабильность инъекционных растворов.
Токсичные примеси. В глюкозе и желатине (благоприятные среды для размножения микроорганизмов) могут содержаться пирогенные вещества. Поэтому для них определяют тест-дозу на пирогенность в соответствии со статьей ГФ «Проверка пирогенности». Глюкоза не должна давать пирогенный эффект при внутривенном введении 5 % раствора из расчета 10 мг/кг массы кролика, желатин — 10 % раствора. Бензилпенициллина калиевую соль также проверяют на пирогенность (тест-доза не должна превышать 5000 ЕД в 1 мл воды на 1 кг массы кролика) и испытывают на токсичность.
Исследование на чистоту. Пригодность некоторых лекарственных веществ для инъекционных растворов определяют на основании дополнительных исследований на чистоту. Кальция хлорид проверяют на растворимость в этаноле (органические примеси) и содержание железа; гексаметилентетрамин — на отсутствие аминов, солей аммония и хлороформа; кофеин-бензоата натрия — на отсутствие органических примесей (раствор не должен мутнеть или выделять осадок при нагревании в течении 30 мин). Магния сульфат для инъекций йе должен содержать марганца и других веществ, что отмечено в нормативной документации.
Примеси, влияющие на стабильность. Например, натрия гидрокарбонат квалификации х.ч., ч.д.а., отвечающий требованиям ГОСТа 4201—66, а также «годен
для инъекций», должен выдерживать дополнительное требование на прозрачность и бесцветность 5 % раствора. Ионов кальция и магния должно быть не более 0,05 %, иначе в процессе термической стерилизации раствора будет появляться опалесценция карбонатов этих катионов. Эуфиллин для инъекций должен содержать повышенное количество этилендиамина (18—
22 %) как стабилизатор этого вещества вместо 14—18%, при использовании его для пероральных растворов и выдерживать дополнительное испытание на растворимость. Натрия хлорид (х.ч.), выпускаемый по ГОСТу 4233—77, должен соответствовать требованиям ГФ, калия хлорид (х.ч.) должен отвечать требованиям ГОСТа 4234—65 и ГФ. Натрия ацетат квалификации ч.д.а. должен отвечать требованиям ГОСТа 199—68. Натрия бензоат не должен содержать более 0,0075 % железа. Раствор тиамина бромида для инъекций должен выдерживать дополнительное испытание на прозрачность и бесцветность.
Лекарственные вещества, используемые для приготовления инъекционных растворов, хранят в отдельном шкафу в стерильных небольших штангласах, закрытых притертыми пробками. Штангласы перед каждым заполнением лекарственными веществами моют и стерилизуют в соответствии с приказом Минздрава СССР № 581 от 30.04.85 г.
СТАБИЛИЗАЦИЯ ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ
Инъекционные растворы (наряду с другими качествами) должны обладать стабильностью. Это обусловлено тем, что в процессе изготовления инъекционных растворов, особенно термической стерилизации (при повышении температуры на 10 °С скорость химических реакций возрастает в 2—4 раза), и последующем • хранении возможно разложение некоторых лекарственных веществ. Последние подвергаются изменениям, в основе которых лежат различные химические процессы: гидролиз, окисление — восстановление, омыление, декарбоксилирование и др. Это вызывает необходимость стабилизации инъекционных растворов. Если растворы не стабилизировать, то в них могут появиться муть, осадок, изменение цвета. При этом продукты разложения часто бывают более токсичны, чем исходные вещества. Стабильность инъекционных
растворов зависит от физико-химических свойств лекарственных веществ; значения pH раствора; ионов тяжелых металлов, попадающих в раствор из лекарственных веществ, воды или стекла; кислорода, содержащегося в воде и в воздухе над раствором; температуры (стерилизация).
Выбор стабилизатора в первую очередь зависит от природы веществ. Несмотря на многообразие и чрезвычайную сложность процессов разложения лекарственных веществ в инъекционных растворах, при рассмотрении вопросов стабилизации их ориентировочно можно разделить на три группы:
растворы солей слабых оснований и сильных кислот;
растворы солей сильных оснований и слабых кислот;
растворы легкоокисляющихся веществ.
В основу деления растворов на группы положен химический процесс, который приводит к изменениям лекарственных веществ, хотя этот принцип выдержан не до конца. В первой группе растворов имеют место различные химические процессы, но общим для них является введение для стабилизации раствора кислоты хлороводородной. Изменение лекарственных веществ второй группы происходит за счет гидролитических процессов, третьей — за счет окисления.
Стабилизация растворов солей слабых оснований и сильных кислот
К этой группе относятся растворы солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований, которые занимают значительное место в ассортименте инъекционных растворов. В зависимости от силы основания раст- щ воды имеют нейтральную или слабокислую реакцию. Последняя объясняется гидролизом соли, сопровождающимся образованием слабодиссоциированного основания и сильнодиссоциированной кислоты, т. е. образующимися ионами гидроксония ОН+з. Это усиливается при стерилизации. Прибавление к этим растворам свободной кислоты, т. е. избытка ионов ОН+з, понижает степень диссоциации воды и подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево:
А1с • НС1 + Н20 А1с| + ОН+з + С1 НС1 + Н20 ОН+з + С1-
Уменьшение концентрации ионов ОНЙ" в растворе, например вследствие щелочности стекла, сдвигает равновесие вправо. Нагревание раствора во время стерилизации, увеличивающее степень диссоциации воды и повышение pH раствора за счет выщелачивания стекла, вызывает в значительной степени усиление гидролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого азотистого основания.
В растворах солей очень слабых оснований, малорастворимых в воде, даже незначительное повышение pH приводит к образованию осадка. Это наблюдается в растворах стрихнина нитрата, папаверина гидрохлорида, дибазола и др. При значительном увеличении pH раствора (щелочное стекло) иногда наблюдается выделение даже сравнительно сильных свободных оснований, например, новокаина, констатируемого по замасливанию стенок сосуда.
Если основания алкалоидов являются относительно сильными или достаточно хорошо растворимыми в воде, то при повышении pH выделения осадка не происходит (эфедрин, кодеин, пилокарпин — основания) . Иногда свободное основание не выпадает в осадок вследствие способности реагировать со щелочью с образованием растворимых продуктов. Примером могут служить вещества с фенольными гидроксилами, образующие в щелочной среде растворимые феноляты (морфин, апоморфин, адреналин и др.). Последние в слабощелочных растворах подвергаются также окислению, обычно сопровождающемуся изменением окраски растворов (раствор мпрфина желтеет. апомооФина^зе- ленеет, ялпеналиня позовеет).
Если алкалоид или синтетическое азотистое основание имеют сложноэфирные или лактонные группировки (атропин, скополамин, новокаин, дикайн), то при нагревании слабощелочных, а иногда и нейтральных растворов происходит омыление сложного эфира или лактона, сопровождающееся изменением фармакологического действия. Так, после стерилизации paci' воров новокаина появляется свободная пара-амино- бензойная кислота, благодаря чему pH раствора смещается в кислую сторону. Количество разложившегося новокаина в растворе с нейтральной или слабощелочной средой достигает 2,28 %, а при pH 8 увеличивается до 11 %. Имеются сообщения о присутствии анилина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется декарбоксилированием парааминобен- зойной кислоты. Применение растворов новокаина с примесью анилина вызывает болезненность. Аналогичные процессы декарбоксилирования с образованием анилиновых производных отмечены также для дикаи- на, который в водных растворах гидролизуется с об- разованием пара-п-бутил-аминобензойной кислоты и 6- д и м ет и л а м и н эт а н о л аНа более глубоких стадиях, особенно при. высокой температуре, возможно декар- боксилирование и отщепление n-бутильной группы с образованием конечного продукта распада — анилина. Наиболее активный гидролиз протекает в щелочных растворах.
Вышеуказанные изменения вызывают необходимость стабилизации растворов многих солей алкалои-! дов и азотсодержащих оснований. Большинство из них по ГФ XI стабилизируют добавлением 0,1 н. раствора кислоты хлороводородной. Роль последней заключается в нейтрализации щелочи, выделяемой стеклом, и смещении pH раствора в кислую сторону. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных и альдегидных групп. Количество кислоты хлороводородной, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств лекарственного вещества. Наиболее часто добавляют 10 мл 0,1 н. раствора кислоты хлороводородной на один литр стабилизируемого раствора, что соответствует образованию 0,001 н. раствора кислоты (pH 3—4). Указанное количество 0,1 н. кислоты хлороводородной по ГФ XI и таблице стерилизации (приказ Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г.) рекомендуется для растворов атропина сульфата, стрихнина нитрата, апоморфина гидрохлорида, кокаина гидрохлорида, _дй5азола21дйкайна^идрГ^В зависимости от свойств лекарственного вещества для достижения оптимальных для устойчивости границ pH могут добавляться меньшие или большие количества 0,1 н. раствора кислоты хлороводородной. Для получения устойчивого раствора новокаина для инъекций 0,5— 1—2 % по ГФ XI необходимо добавление 0,1 н. раствора кислоты хлороводородной до pH 3,8—4,5, что соответствует 3,4 и 9 мл!0,1 н. кислоты на 1 л раствора. Для приготовления*стабильного раствора новог
А
каина (1—2%) на изотоническом растворе натрия хлорида следует добавлять 5 мл 0,1 н. раствора кислоты хлороводородной на 1 л.
Растворы морфина гидрохлорида 1—5% по ГФ XI стабилизируют добавлением 10—20 мл 0,1 н. раствора кислоты хлороводородной на 1 л. Как отмечалось выше, морфина гидрохлорид и другие алкалоиды с содержанием фенольных гидроксилов при нагревании, особенно в слабощелочной среде, окисляются. Так, при окислении морфина гидрохлорида образуется более ядовитый продукт оксидиморфина. Поэтому для получения устойчивых растворов морфина гидрохлорида, по мнению ряда авторов, необходимо добавление веществ, препятствующих окислению (антиоксидантов). Добавлением антиоксидантов стабилизируются растворы следующих фенолсолержаших алкалоидов: адреналина гидротартра_т^_и_^вдро£дбрида, нор- адреналина гидротартрата, этилморфина гидрохлорида. * “
При добавлении указанных количеств кислоты хлороводородной (стабилизатора) получаются растворы с содержанием минимального количества водорода хлорида. Введение такого раствора практически не оказывает воздействия на организм, так как происходит быстрая нейтрализация. Так, на нейтрализацию 1 мл 0,0002 н. раствора кислоты хлороводородной расходуется около '/4 капли крови.
Для стабилизации растворов веществ со сложноэфирной группировкой (атропина сульфат, новокаин и др.) предложено уменьшение количества 0,1 н. раствора кислоты хлороводородной до 3—4 мл на 1 л раствора. Это связано с тем, что подкисление растворов местных анестетиков приводит к падению их фармакологической активности. При снижении pH раствора с 8,0 до 3,2 активность новокаина падает в 8 раз.
При изготовлении растворов папаверина гидрохлорида на практике возникают трудности в связи с выпадением в осадок слабодиссоциированного основания при незначительном увеличении pH (7,5—7,8). Кроме того, под влиянием кислорода папаверин окисляется с образованием физиологически неактивных продуктов папаверинола и папаверальдина. В результате экспериментального изучения установлено, что оптимальное значение pH растворов папаверина находится в пределах 2,0—2,8.
Практическое значение имеет изготовление и хранение раствора кислоты хлороводородной (стабилизатора). В аптеках для удобства дозирования и хранения целесообразно готовить 0,01 н. раствор кислоты хлороводородной по прописи: 0,42 мл кислоты хлороводородной, разведенной на 100 мл раствора. Приготовленный раствор разливают по 10 мл во флаконы нейтрального стекла и стерилизуют насыщенным паром под давлением при температуре 120±2°С в течение 8 мйн. Этот раствор используют в 10-кратном количестве. Срок хранения данного стабилизатора не более 5 сут.
Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных оснований
В водных растворах соли слабых кислот и сильных оснований легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов. Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода диоксида (pH воды для инъекций — 5,0—6,8). Для подавления реакции гидролиза необходимо добавление 0,1 н. раствора натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.
В—качестве
примера может служить раствор "натрия
нитрита, который по ГФ X готовят с
добавлением
мл 0,1 н. раствора натрия гидроксида на 1 л (pH
7,5—8,2).
В слабощелочной среде более устойчивы растворы натрия тиосульфата, кофеин-бензоата натрия и тео- филлина.
Раствор натрия тиосульфата имеет среду, близкую к нейтральной, при незначительном понижении pH разлагается с выделением серы:
Na2S203 + 2Н20— H2S2O3 + 2NaOH 1
Н2О + S + SO2
Для получения стабильных растворов добавляют
г натрия гидрокарбоната на 1 л (pH 7,8—8,4).
Стабильные растворы кофеин-бензоата натрия по
лучают добавлением 4 мл 0,1 н. раствора натрия гидроксида на 1 л (pH 6,8—8,5).
Эуфиллин, являясь комплексной солью очень слабой кислоты (теофиллин) и слабого основания (эти- лендиамин), легко разлагается в кислой среде. Добавление сильной щелочи к раствору эуфиллина■также приводит к разложению соли. Получение стойкого раствора эуфиллина решается применением лекарственного вещества для инъекций с повышенным содержанием этилендиамина (18—22% вместо 14— 18%). Вода для инъекций должна освобождаться от углерода диоксида путем кипячения.
Изменение pH среды — не единственный способ защиты лекарственных веществ от гидролиза. В последнее десятилетие появилось много работ по изучению влияния ПАВ на кинетику химических реакций. Показано, что неионогенные и анионоактивные ПАВ тормозят, а катионоактивные ПАВ ускоряют процесс гидролиза ряда лекарственных веществ. Установлено, что в присутствии ПАВ увеличение или уменьшение скоростей реакции обусловлено образованием мицелла-ассоциатов молекул ПАВ. Мицеллы ПАВ имеют большие коллоидные размеры и обладают большой объемной емкостью, т. е. имеют пустоты. В пустоты мицелл под влиянием сил межмолекулярного притяжения могут проникать относительно небольшие молекулы лекарственного вещества. Молекула с гидрофобными свойствами проникает в глубь мицеллы. Например, ингибирующий эффект 0,5 % твина 80 связан с внедрением молекул дикаина в мицеллы ПАВ, при этом анестезирующая активность дикаина соотве'тствует исходному веществу. Гидрофильная молекула занимает положение между отдельными молекулами мицеллы. Гидрофильная молекула лекарственного вещества присоединяется к внешней, наиболее гидрофильной части мицеллы. Образующиеся комплексные соединения обладают большей устойчивостью, чем лекарственные вещества. В связи с этим используют ПАВ для подавления гидролиза лекарственных веществ, например анестетиков, антибиотиков и др. При этом необходимо учитывать и возможные изменения терапевтического действия комплексных соединений. В каждом конкретном случае использование стабилизаторов требует тщательного изучения при введении их в состав лекарственного препарата.
За рубежом стабильные растворы теофиллина получают путем добавления аминопропиленгликоля или диметиламинпропиленгликоля (на 1,0 г теофиллина берут 0,75—1,5 г стабилизатора). Высокополи- меры используют также для стабилизации натриевых солей, производных кислоты барбитуровой, последние, являясь солями сильного основания и слабой кислоты, в водном растворе легко гидролизуются с увеличением pH среды. Для стабилизации фенобарбитала натриевой соли, эмитал-натрия применяется полиэтиленгликоль в количестве 600 мл на 1 л раствора. Растворы барбамила предлагают стабилизировать добавлением 5 % твина 80.
Стабилизация растворов легкоокислякнцихся веществ
К легкоокисляющимся веществам относятся кислота аскорбиновая, адреналина гидротартрат, этил- морфина гидрохлорид, викасол, новокаинамид, производные фенотиазина и некоторые другие лекарственные вещества, содержащие карбонильные, фенольные, этанольные, аминные группы с подвижными атомами водорода. В процессе изготовления инъекционных растворов этих веществ в присутствии кислорода, содержащегося в воде и над раствором, происходит окисление перечисленных групп (особенно во время термической стерилизации). В результате в растворах образуются продукты окисления, часто более токсичные или физиологически неактивные. Окисление в значительной степени усиливается под влиянием света, тепла, значения pH, кислорода и др.
Механизм окислительно-восстановительного процесса раскрыт в перекисной теории А. Н. Баха и И. О. Энглера и теории разветвленных цепей акад.
Н. Н. Семенова. Согласно теории цепных реакций, окисление развивается путем взаимодействия молекул исходных веществ со свободными радикалами, которые образуются под влиянием иницирующих факторов. Свободный радикал начинает цепь окислительных превращений. Он реагирует с кислородом, образуя пероксидный радикал, который с другими молекулами легкоокисляющихся веществ образует первичный промежуточный продукт — гидропероксид и новый свободный радикал. Гидропероксид распадается с об- J3 WV разованием свободных радикалов. Процесс принимает характер цепных реакций.
Упрощенно процесс окисления можно представить в виде схемы:
первичный процесс окисления:
RH R- +Н-
(свет, температура)
r- + о2—.r — о — о-
пероксидный радикал
R — О — O' + RH ,R — О — О — Н + R-
гидропероксид
*
где R' — алкильный радикал
В ходе процесса окисления может происходить разветвление цепной реакции, в результате чего образуется сложная смесь продуктов окисления:
ROOH -RO' -(- ОН'
RO- + RH .ROH + R-
ОН" + RH ►НгО + R'
Исходя из представленной схемы, процесс окисления можно замедлить следующими способами: ввести вещество, быстро реагирующее с алкильными радикалами в результате чего в R'Oj будет превращаться только часть R‘; ввести соединение, быстро реагирующее с пероксидными радикалами RO2, что снизит скорости образования гидропероксидов и генерирование радикалов; ввести вещества, разрушающие гидропероксиды ROOH с образованием молекулярных продуктов, не образующих свободные радикалы. Для стабилизации легкоокисляющихся веществ к их растворам необходимо добавлять антиоксиданты, которые являются сильными восстановителями. Механизм стабилизирующего действия различных антиоксидантов весьма сложен и не во всех случаях одинаков, что обусловлено не только природой антиоксидантов и лекарственных веществ, но .и наличием в растворах микропримесей тяжелых металлов, действием света и тепла, содержанием кислорода и др.
В фармацевтической технологии ингибиторы, прерывающие цепную реакцию, не применяются, так как они эффективны только в отсутствие кислорода. Как правило, используются антиоксиданты, замедляющие окисление, препятствующие образованию яи-тмвчыу радикалов из гидропероксидов. К наиболее эффек- тйвньш” средствам этой группы относятся фенолы, аминофенолы, анальгин и др. Они реагируют с перок- сидными радикалами по реакции: &/&ЛЬ UUf
ROj + InH—►ROOH + In,
где InH — антиоксидант с подвижным атомом водорода; In* — малоактивный радикал антиоксиданта.
_ Эффективными антиоксидантами являются вещества, разрушающие гидропероксиды. Они не останав- ливают цетн0Й~ТТроцесс' окисления, но, снижая скорость разветвления цепей, замедляют окислительный процесс. Это — соли кислоты сернистой, а также органические соединения серы. Реакция протекает по следующей схеме:
ROOH + R-SR* ► ROH + R1SO
ROOH + R5SO gOH + RjSCb
Тормозящее действие антиоксидантов, разрушающих гидропероксиды, тем сильнее, чем выше скорость реакции этих веществ с гидропероксидами.
В настоящее время имеется много антиоксидантов неорганических и органических соединений, содержащих серу низкой валентности:
N02SO3—натрия сульфит, ЫагЗгОз—натрия метабисульфит,
NaHS03—натрия сульфит кислый, NH2 — С — Г\1Нг—тиомочевина,
И
ОН S
I
Н2С — S02Na - ронгалит (натрия формальдегидсульфоксилат),
Н2С —SH I
Н —С —SH I
НгС — БОзЫа — унитиол (2, 3-димеркаптопропансульфонат натрия).
Это прямые антиоксиданты, сильные восстановите- ли, обладающие более высокой способностью к окис- лению. Действие их оснйвЯ"НО На быстром окибЗТбТши серы. Например, окисление ронгалита:
он
НгС — O-S-ONa СН20 + NaH$04 s+2 s+6
Применяют в качестве антиоксидантов и другие органические вещества, содержащие альдегидные, этанольные и фенольные группы: парааминофенол, кислота аскорбиновая и др
Стабилизирующее действие некоторых антиоксидантов заключается в том, что они обладают большей интенсивностью окислительно-восстановительных процессов (низкий редокс-потенциал) и поэтому окисляются быстрее, чем лекарственные вещества, связывая кислород в растворе и в воздушном пространстве над ним. В качестве антиоксидантов для стабилизации легкоокисляющихся веществ могут использоваться вещества с более низкими редокс-потенниалами. Например, редокс-потенциал натрия сульфита равен 0,19, а кислоты аскорбиновой — 0,34. Поэтому натрия сульфит может использоваться для стабилизации кислоты аскорбиновой, а последняя сама может использоваться как антиоксидант для веществ с меньшей способностью к окислению.
Однако многие работы последних лет подвергли сомнению этот механизм действия антиоксидантов. Все же современное представление о механизме действия ингибиторов окисления связывают с их способностью реагировать со свободными радикалами или препятствовать разложению гидропероксидов на радикалы.
Известно, что окислительно-восстановительные процессы усиливаются под влиянием ряда таких факторов, как присутствие ионов тяжелых металлов, значение pH, количество кислорода, температура и др.
Большое влияние на процесс окисления лекарственных веществ оказывает присутствие следов тяжелых металлов (Fe3+, Cu2+, Мп2+ и др.), которые являются катализаторами процессов окисления. Установлено, что изменение цвета растворов салицилатов обусловлено окислением фенольного гидроксила в присутствии следов ионов марганца. Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной окислительно-восстановительной реакции, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы:
Cu2+ + ROOH *R-
Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом с образованием пероксидного радикала, который далее будет участвовать в цепной реакции по разобранной ранее схеме. Частично восстановленный при этом ион тяжелого металла может легко окисляться кислородом в первоначальную форму, после чего процесс повторяется:
Cu+-2! Си2+
Именно цепным характером реакции объясняется, что каталитическое действие ионов тяжелых металлов проявляется при наличии их в растворах в ничтожно малых количествах. Например, каталитическое действие ионов меди проявляется в долях микрограм- ма.
Ионы тяжелых металлов часто переходят в растворы из стекла, аппаратуры или могут присутствовать в лекарственном веществе в качестве производственной примеси. Для получения стабильных растворов легкоокисляющихся веществ необходимо избавиться от следов ионов тяжелых металлов. В настоящее время предложены методы очистки от тяжелых металлов воды и растворов лекарственных веществ путем фильтрования через слой активированного угля и натриевой формы окисленной целлюлозы.
Для стабилизации легкоокисляющихся веществ используют комплексоны: ЭДТА — этилендиаминтет- рауксусная ‘"кислота” трилон Б — динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций; кальций-динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Общим свойством комплексонов является способность образовывать прочные внутрикомплексные водорастворимые соединения с большим числом катионов, в том числе и тяжелых металлов. Устойчивость комплексных соединений ЭДТА с ионами тяжелых металлов настолько велика, что в растворах невозможно обнаружить соответствующий катион. Механизм стабилизирующего действия комплексонов связан с переводом имеющихся в растворе лекарственных веществ следов катионов тяжелых металлов, способных катализировать окислительные процессы, в комп-
лексные, практически недиссоциируемые соединения, неактивные по отношению к гидроперекиси. Комплек- соны являются косвенными антиоксидантами.
Скорость реакции окисления в значительной степени зависит от значения j)H раствора, поскольку ионы гидроксила могут оказыват!Г1<атШШТйческое действие на процесс окисления. Это объясняется тем, что ион гидроксила под влиянием следов тяжелых металлов может превращаться в радикал, который затем участвует в цепной реакции окисления:
Си2+ + ОН'--.Си+ + ОН'
ОН- + RH-^H20 + R- r- +o2^R —о-о- Н2О^ОН“ + Н+
Поэтому для замедления процессов окисления во многие растворы легкоокисляющихся веществ (для создания оптимальных границ pH) добавляют кислоту хдисрводородную или буферные смеси. Например, к раствору викасола, кроме антиоксиданта, добавляют кислоту хлороводородную; к растворам аминазина —• кислоту аскорбиновую, которая является одновременно и антиоксидантом, и создает необходимые значения pH.
Возможность окисления лекарственных веществ понижается с уменьшением концентрации кислорода в растворителе и над раствором. Поэтому вода "для инъекций при изготовлении растворов 'Дегкоокисля- ющихся веществ должна освобождаться от кислорода путем кипячения с последующим быстрым охлаждением или насыщением углерода диоксидом или азотом. В воде дистиллированной, обычно содержащей до 9 мг кислорода на 1 л, после кипячения количество кислорода снижается до 1,4 мг/л, после насыщения углерода диоксилом — до 0,2 мг/л. f Для стабилизации легкоокисляющихся веществ / предложено использовать^аысокомолекуляпные веще- j ,ства (полиглюкин, пропиленгликоль^ полиэтШгйТгли- ’ коль с низкомолекулярной массой и др.). В среде этих ! веществ замедляется окисление и другие реакции. ; . Объясняется это, возможно, проникновением низкомо
лекулярных лекарственных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их реакционной способности.
Окисление лекарственных веществ может быть уменьшено также за счет устранения действия све- та, температуры. Иногда растворы некоторых лекарственных веществ (например, фенотиазина) готовят при красном свете, некоторые растворы хранят в упаковке из светозащитного стекла.
Большое
значение им
сильное тормозящее действие нескольких веществ, когда тормозящий эффект смеси превосходит сумму эффекта каждого. Синергизм может быть при совместном введении ингибитора, обрывающего цепь, и ингибитора, разрушающего гидропероксиды. Два ингибитора, обрывающие цепи, также усиливают действие друг друга. Возможна полифункциональность ингибитора, который может тормозить окисление как за счет возникновения пероксидного радикала, так и путем разложения гидропероксида.
Примером комплексного подхода к стабилизации лекарственных препаратов может служить создание устойчивого в процессе тепловой стерилизации и длительного хранения 1 % раствора апоморфина гидрохлорида для инъекций. Наличие двух фенольных гидроксидов в молекуле апоморфина приводит к тому, что он очень легко окисляется кислородом. Водные растворы при этом приобретают сине-зеленую окраску, а фармакологическая активность вещества значительно снижается. Для получения устойчивого раствора апоморфина используют комплекс стабилизаторов, состоящий из _а н ал ь ги на, обрыв a южехо... це ния путем связывания пероксипных ряпикялод и цис-, Теина — вещества, разрушающего гидропероксиды. Для устранения каталитического действия ионов гидроксила раствор готовят с добавлением кислоты хло- роводородной. Заполнение^ампул в~~Токе—инертного газа позволяет получить растворы, устойчивые при термической стерилизации и хранении в течение нескольких лет.
Стабилизация растворов глюкозы. Инъекционные растворы глюкозы применяют часто. Их в значительных количествах готовят в аптеках. При стерилизации растворов глюкозы, особенно в щелочном стекле, происходит ее окисление и карамелизация. При этом
наблюдается пожелтение, а иногда и побурение растворов.
При выборе стабилизатора для раствора глюкозы необходимо учитывать полифункциональный характер этого вещества. Глюкоза неустойчива в щелочной среде, под влиянием кислорода образуются оксикислоты: гликолевая, левулиновая, муравьиная и другие кислоты и оксиметилфурфурол. Для предотвращения этого процесса растворы глюкозы стабилизируют 0,1 н. раствором кислоты хлороводородной до pH 3,0—4,0. Доказано, что при pH 3,0 происходит минимальное образование 5-оксиметилфурфурола, обладающего нефрогепатоксическим действием.
Глюкоза неустойчива и в кислой среде — образуется D-глюконовая кислота и ее лактоны в результате их окисления, особенно в процессе стерилизации, образуется 5-оксиметилфурфурол, вызывая пожелтение раствора, что связано с дальнейшей кара- мелизацией. Для предотвращения деструкции глюкозы растворы после стерилизации необходимо охдаждать искусственно.
Кроме того, при стерилизации растворов глюкозы — термолабильного вещества — образуются диены, фуран-карбоновые кислоты, полимеры, до 12 продуктов фенольного характера. Соли К , Na+, Mg2+ увеличивают скорость образования диенов.
В настоящее время ведутся исследования по изучению кинетики деструкции глюкозы в нейтральной и кислой средах. Растворы глюкозы по ГФ XI стабилизируют добавлением 0.2 г(натрия хлопила. на 1 л раст- вора и 0,1 н. раствором кислоты хлороводородной до pH 3,0—4,0. В настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глкжозы^а в сочетании с кислотой хлороводородной создает буферную систему для глюкозы, нестабильной в нейтральной и кислых средах.
Известно, что в растворе глюкозы устанавливается динамическое равновесие между открытой (альдегидной) и циклическими (полуацетальными) формами. В твердом состоянии глюкоза находится в циклической форме, но при переходе в раствор происходит явление мутаротации, устанавливается равновесие между различными формами глюкозы. Высокий устойчивостью характеризуются пиранозные (а и (3) формы глюкозы.
В условиях аптеки для удобства работы стабилизатор готовят по следующей прописи.
Натрия хлорид 5, 2 г
Кислоты хлороводородной разбавленной 4, 4 мл
Воды для инъекций до 1 л
При изготовлении растворов глюкозы, независимо от ее концентрации, добавляют 5 % этого стабилизатора.
В заключение следует отметить, что теоретические вопросы процесса стабилизации глюкозы сложны и еще недостаточно изучены. Например, из глюкозы, полученной на Верхне-Днестровском крахмально-па- точном комбинате, готовят 5 % раствор для инъекций (без стабилизатора) со сроком годности 3 года, используя стерилизующую фильтрацию вместо термической стерилизации.
Большое значение имеет качество глюкозы. В соответствии с ФС 42-2419-86 производится глюкоза безводная, содержащая 0,5% воды (вместо 10%). Она отличается растворимостью, прозрачностью и цветом раствора. Срок годности 5 лет.
Стабилизация растворов кислоты аскорбиновой. К легкоокисляющимся веществам относится кислота аскорбиновая, имеющая ендиольную группу с подвижными атомами водорода. Она при воздействии кислорода переходит в 2,3-дикетогулоновую кислоту, лишенную С-витаминной активности, т
I О 1 н н он н н
I I I I 0, III
0=:С — С — С — С — С — С — ОН—0 = С — С — С — С — С — С — ОН I Г I I I I II II I I I
он он н он н он о о н он н
Для стабилизации применяют антиоксидант н^три^ метабисульфит в количестве 2,0 г на 1 л 5 % расгво- раТХГ целью снижения болезненности инъекций (кислота аскорбиновая сильная) к раствору добавляют натрия гидрокарбонат в эквивалентных количествах.
Стабилиз'Яция растворов новокаина высокой концентрации. Помимо 0,25; 0,5; 1 и 2 % растворов новокаина для поверхностной анестезии (чаще в оторино- лариногологии), используют 5, 10 и 20% растворы. Для стабилизации этих растворов является недостаточным доведение их значений pH до 3,8—4,5 0,1 н. раствором кислоты хлороводородной, поскольку в процессе стерилизации происходит интенсивное окисление новокаина. Поэтому используют антиоксиданты, часто их комбинации. Например, 5 % и 10 % растворы новокаина для оториноларингологической практики готовят следующего состава.
Новокаина 50 г, 100 Натрия метабисульфита или Калия метабисульфита "5 г Диопты днипниай 0,2 г
0,1 И. рягтнпря jfni-ijnTM уппроволпполной 10 МЛ Воды для инъекций до 1 л pH раствора 3,8—4,5
Раствор стерилизуют при температуре 120+2 °С в течение 8 мин или при 100 °С — 30 мин. Срок хранения растворов до 30 дней.
В связи с тем что при подкислении растворов происходит резкое падение анестезирующей активности, для спинномозговой анестезии 5 % растворы новокаина готовят асептически. Для этого новокаин (порошок) стерилизуют при температуре 120-f2°C в течение 2 ч. Значение pH данного раствора составляет 5,0—5,3. Предложена технология данного раствора на нитратном буферном растворителе с добавлением в качестве" стабилизатора 1,5% поливинола. Раствор новокаина (5 %) этого состава-выдерживает термическую стерилизацию и стабилен в течение 30 дней. Такое совершенствование технологии не только повысило качество раствора навокаина для спинномозговой анестезии, но и оказало положительное влияние на работу больничных аптек.
Таким образом, устойчивость растворов легкоокисляющихся веществ зависит от многих факторов,t а их стабилизация осуществляется путем использования различных технологических приемов, соблюдением ряда условий. Это — введение антиоксидантов для прерывания цепной реакции окисления и для связывания кислорода, добавление к раствору комплексонов ' для связывания ионов тяжелых металлов, создание оптимальных границ pH (обычно не менее 7,0, чтобы устранить каталитическое действие иона гидроксила),
уменьшение количества кислорода в растворителе и в воздухе над раствором (насыщение СОг, заполнение в токе инертного газа), введение в раствор высокомолекулярных соединений для замедления реакций окисления, а также использование флаконов из светозащитного стекла для уменьшения сенсибилизирующего влияния света.
22.4 ФИЛЬТРОВАНИЕ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
Одним из требований, предъявляемых к лекарственным формам для инъекций, является отсутствие механических включений. Следует обратить внимание на более высокие требования, предъявляемые к чистоте растворов для инъекций. Наличие механических включений недопустимо, оно может при внутрисосу- дистом введении привести к эмболии.
Учитывая, что производительность фильтрования с помощью воронки крайне низкая и составляет 2—
л/ч, в аптеках внедряются более производительные устройства, чаще, всего с использованием стеклянных фильтров, работающих под вакуумом — фильтровальные установки.
Аппарат стационарного типа (рис. 22.4) состоит из
Рис.
22.4. Аппарат
стационарного типа. а
— схема установки; б
—
вид сбоку. Объяснение в тексте.
чугунных стоек (1), соединенных траверзой (2). На стойках закреплена металлическая панель (3) с четырьмя вмонтированными вакуумными камерами (4). Корпус каждой камеры имеет отверстие с впаянной защитной трубкой, на которую надевается соединительная трубка фильтра (10). В центр крышки вмонтирован штуцер с резиновой прокладкой и затяжной гайкой (6) для создания герметичности при закреплении соединительных трубок фильтров. В крышке камеры имеется кран (5), который служит для отключения вакуумной системы. Фильтрование производят через стеклянные фильтры (9), помещенные в 3—5- литровые бутыли (12), содержащие фильтруемый раствор. Бутыли закрывают крышками и соединяют с вакуумными камерами полиэтиленовыми трубками (10). На задней стороне панели проходит распределительная вакуумная трубка (7), соединенная с насосом (8) и вакуумными камерами. Размещение флаконов для сбора профильтрованного раствора производят на регулируемых по высоте подъемных столиках с эксцентриковыми зажимами (13) и съемной пружиной (11), которые плотно поджимают флаконы к вакуумным камерам.
Разработаны установки для фильтрования и розлива жидкостей УФЖ-1, УФЖ-2.
Установка для фильтрования жидкостей, хранения и розлива растворов в аптеке состоит из ротационного вакуумного насоса, устанавливаемого в отдельном помещении, вакуумной линии, щита управления и приемников (стеклянный сборник с тубусом).
Вакуумная линия установки соединяется с вакуумной магистралью или непосредственно со штуцером вакуумного насоса с помощью вакуумной резиновой трубки. На щите управления смонтированы двухходовые и трехходовые стеклянные краны. Двухходовые краны служат для слива профильтрованного раствора и соединены резиновой трубкой с тубусом стеклянного сборника. Трехходовые краны предназначены для регулирования вакуума в стеклянных сборниках. Верхний отвод трехходового крана при помощи вакуумной трубки соединен со штуцерами вакуумной линии, а нижний — с одной из стеклянных трубок в пробке сборника. На третьем отводе крана установлен воздушный фильтр, изготовленный из органического стекла в виде патрона (фильтрация происходит через ватно-марлевый тампон) с навинчивающейся крышкой, имеющей отверстие для воздуха. Сборниками отфильтрованных растворов служат бутыли с тубусом вместимостью 25 л. Горловину приемников герметично закрывают резиновой пробкой с двумя стеклянными трубками, одна из которых посредством резиновой трубки соединена с фильтрующей воронкой, а другая — с вакуумной линией.
Работа на. установке проводится в следующем порядке. В сосуд, содержащий фильтруемый раствор, погружают стеклянную воронку для фильтрования, включают вакуумный насос, а трехходовой кран устанавливают в положении «Вакуум». Через 15—20 с в системе создается необходимое разряжение и раствор через фильтр поступает в сборник. По окончании фильтрования трехходовой кран переводят в положение «Закрыто».
С помощью установки можно производить фильтрование одного или нескольких (до шести) растворов одновременно. Производительность — до 100 л/ч.
Установка УФЖ-2 по конструкции аналогична УФЖ-1, но отличается лишь тем, что имеет два сборника. Производительность — 50—60 л/ч.
Для фильтрования растворов с помощью установок типа УФЖ-1 стеклянные воронки цилиндрической формы с патрубком для соединения с вакуумной линией заполняют фильтровальным пакетом (шелковая ткань в два слоя, фильтровальная бумага в три слоя, ватно-
4
Рис.
22.5. Фильтр
«гриоок». Объяснение в тексте.
марлевая прокладка и шелковая ткань в два слоя). Полностью заполненную воронку обвязывают сверху парашютным шелком артикула 1235. Для фильтрования можно использовать и фильтровальную воронку Бюхнера диаметром 55 мм, которую заполняют аналогичным фильтровальным пакетом.
Одним из простейших фильтров, применяемых для фильтрования небольших количеств инъекционных растворов, является фильтр «грибок» (рис. 22.5). Особенностью фильтра является то, что воронка (1) закрыта слоем фильтрующего материала (ткань, вата, марля). Раствор по трубопроводу (2) поступает в бак (3) и под действием разрежения, создаваемого через вакуумную линию (4), фильтруется и попадает в бутыль (5). Для предотвращения переброса капель в вакуумную линию устанавливается бутыль (6), улавливающая их.
В процессе изготовления растворы для инъекций подвергают первичному и вторичному контролю. Первичный контроль осуществляют после фильтрования и фасовки раствора. При этом просматривают каждый флакон с раствором. Для просмотра инъекционных растворов выпускается устройство УК-2 для контроля растворов на механические включения (рис. 22.6). Устройство УК-2 состоит из корпуса с осветителем
(1), отражателем (2) и экраном (3), которые смонтированы на основании со стойкой (4). Экран может поворачиваться вокруг вертикальной оси и фиксироваться в необходимом положении. Одна рабочая поверхность экрана окрашена эмалью черного, другая — белого цвета.
При обнаружении механических включений раствор повторно фильтруют, вновь просматривают, маркируют и стерилизуют.
Вторичному контролю подлежат также все флаконы с растворами для инъекций, прошедшие стерилизацию или изготовленные в асептических условиях.
МОЙКА И СТЕРИЛИЗАЦИЯ ПОСУДЫ.
УПАКОВКА И УКУПОРКА РАСТВОРОВ
ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
-«<*»• Растворы для инъекций следует отпускать во флаконах из нейтрального стекла марки НС-1 (для медицинских препаратов, антибиотиков) и НС-2 (сосуды для крови). В порядке исключения (после освобождения от щелочности) используют флаконы из стекла марки АБ-1 и МТО. Срок хранения растворов в них не должен превышать 2 сут.
При обработке флаконы из щелочного стекла заполняют водой дистиллированной, стерилизуют при температуре 120 °С 30 мин или при температуре 100 °С 60 мин. Процедуру повторяют дважды. При этом происходит и стерилизация флаконов. После обработки проводят контроль ее эффективности (потенциометрическим или ацидиметрическим методом). Изменение значения pH воды до и после стерилизации во флаконе не должно быть более 1,7.
Новую посуду снаружи и внутри обмывают водопроводной водой, замачивают на 20—25 мин в моющих растворах, подогретых до температуры 50—60 °С. Используют также взвесь горчицы 1:20, 0,25 % раствор «Дезмола», 0,5 % растворы «Прогресса», «Лотоса», «Астры», 1 % раствор СПМС (смесь сульфанола с натрия триполифосфатом 1:10) . При сильном загрязнении посуду на 2—3 ч замачивают в 5 % взвеси горчицы или растворе моющих средств в соответствии со специальной инструкцией. Вымытую посуду стерилизуют горячим воздухом при температуре 180 °С 60 мин или насыщенным па-
ром под давлением при температуре 120±2°С 45 мин. Посуду, бывшую в употреблении, дезинфицируют:
% раствором активированного хлорамина — 30 мин;
% свежеприготовленным раствором водорода пероксида с добавлением 0,5 % моющих средств — 80 мин или 0,5 % раствором «Дезмола» — 80 мин.
Для укупорки флаконов с инъекционными растворами используют пробки специальных сортов резины: ИР-21 (силиконовая), 25 П (натуральный каучук), 52-369, 52-369/1, 52-369/П (бутиловый каучук), ИР-119, ИР-119А (бутиловый каучук). Новые резиновые пробки обрабатывают с целью удаления с их поверхности серы, цинка и других веществ в соответствии с инструкцией.
Пробки, бывшие в употреблении, промывают водой дистиллированной и кипятят в ней 2 раза по 20 мин, стерилизуют при температуре 121 ±2 °С 45 мин.
Флаконы с растворами для инъекций, укупоренные резиновыми пробками, «обкатывают» металли-
Рис.
22.7. Приспособление
ПОК для обжима крышек и колпачков. Рис.
22.8. Полуавтомат
ЗП-1 для закатки колпачков.
ческими колпачками. Приспособление для обжима колпачков на флаконах предназначено для флаконов вместимостью от 10 до 50 мл. Устройство состоит из корпуса, в котором смонткрован зажим цангового или пружинного типа ручного привода. С помощью струбцины приспособление закрепляют на столе. На флакоч, укупоренный резиновой или пластмассовой пробкой, надевают алюминиевый колпачок, вводят его в гнездо корпуса приспособления и поджимают вверх до упора. При нажатии-на рукоятку ручного привода зажим надежно обжимает кромку алюминиевого колпачка вокруг венчика флакона. Этим обеспечивается герметическая укупорка. Производительность устройства — до 250 флаконов в час.
Приспособление ПОК для обжима крышек и колпачков (рис. 22.7) предназначено для обжима алюминиевых колпачков и крышек при укупорке сосудов для крови вместимостью от 50 до 500 мл, а также флаконов вместимостью от 10 до 20 мл. Производительность приспособления 200—300 флаконов в час.
Полуавтомат типа ЗП-1 для закатки колпачков (рис. 22.8) предназначен для закатки алюминиевых колпачков и крышек при укупорке сосудов для крови вместимостью от 50 до 500 мл. Производительность его до 500 флаконов в час.
ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИЕ РАСТВОРЫ
(SOLUTIONES PLASMOSUBSTITUENTES)
За последние годы медицина достигла значительных успехов в развитии хирургии. Почти обычными стали сложнейшие операции на сердце и крупных кровеносных сосудах, широко применяются аппараты «искусственная почка», «сердце-легкие». Этот комплекс операций требует больших количеств донорской крови. Велика потребность в крови и при таких состояниях, как ожоги, кровопотери, отравления, травмы и др. Переливание крови не всегда возможно и доступно (отсутствие донорской кроаи, ее старение, несовместимость групп крови и т. д.). Поэтому в ряде случаев, помимо донорской крови, применяют плазмозамещающие растворы, ранее называемые физиологическими растворами и кровезамещающими жидкостями. Плазмозамещающие растворы, близкие по составу к плазме крови, вводимые в больших количествах, называют инфузионными. Эти растворы способны некоторое время поддерживать жизнедеятельность организма или изолированных органов, не в'ызывая физиологических сдвигов.
Требования, предъявляемые
к плазмозамещающим растворам. Классификация
Помимо общих требований, предъявляемых к растворам для инъекций (апирогенность, стерильность, стабильность, отсутствие механических включений), к плазмозамещающим растворам предъявляют и специфические требования. Растворы должны быть изо- тоничны, изоионичны, изогидричны. Их вязкость должна соответствовать вязкости плазмы крови. В зависимости от цели действия некоторые из этих требований могут быть не реализованы.
Первым из плазмозамещающих растворов применили изотонический раствор натрия хлорида (1831) при обезвоживании организма, вызванного холерой.
Изотонические растворы — это растворы, осмотическое давление которых равно осмотическому давлению жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости и др. Осмотическое давление плазмы крови равно 72,82-104na. Оно регулируется специальными осморегуляторами, находящимися в организме. Кровь, помимо форменных элементов, содержит плазму (50—60 %), состоящую на 90—92 % из воды и 8— 10% сухого вещества (белков, минеральных солей — Na'+, К1+, Са2+, Cl!~, HPO't, HCOi- и др.). Значение pH плазмы крови 7,36—7,47, вязкость 0,0015— 0,0016 Н-с/м2 (1,5—1,6 сантипуаз).
При введении большого количества растворов в виде инъекций (особенно внутрисосудистых) осмотическое давление жидкостей организма нарушается. Объясняется это тем, что клеточные оболочки, обладая свойством полупроницаемости, пропускают воду и препятствуют проникновению многих растворенных в ней веществ. В связи с этим, если клетка снаружи окружена раствором с иным осмотическим давлением, чем осмотическое давление внутри клетки, то происходит движение воды в клетку или из клетки до выравнивания концентрации, т. е. наблюдается явление осмоса.
При введении в кровь гипертонического раство- рЭ (Рраствора Рвнутри клетки) ВОДЭ ВЫХОДИТ ИЗ КЛвТКИ.
Клетка обезвоживается, наступает явление плазмолиза, эритроциты сморщиваются. Явление плазмолиза иногда необходимо для снятия отеков. Для этого внутривенно вводят 10-*-12 мл 10% гипертонического раствора натрия хлорида. Гипертонические (3%, 5%, 10%) растворы натрия хлорида применяют наружно для оттока гноя при лечении гнойных ран. Гипертонические растворы оказывают также противомикроб- ное действие.
При введении в кровь гипотонического раствора (Рраствора Рвнутри клетки ) жидкость пойдет внутрь клетки до выравнивания концентрации. Клетка разбухает, клеточная оболочка при этом может лопнуть, а клетка погибнуть. Это явление носит название лизис, а для эритроцитов — гемолиз. Поэтому гипотонические растворы не применяют при введении в кровяное русло. При внутрисосудистом введении больших количеств жидкостей необходимо из изотонирование. Это делается для выравнивания осмотического давления раствора и внутриклеточной жидкости. Внутримышечное и подкожное введение неизотонированных растворов вызывает боль, жжение.
Изотонические растворы готовят по всем правилам изготовления растворов для инъекций. Однако врач может выписать рецепт, где не будет указана изотоническая концентрация выписанного лекарственного вещества. В этом случае провизор-технолог должен рассчитать изотоническую концентрацию. Существует три способа расчета изотонической концентрации: с использованием изотонического эквивалента лекарственных веществ по натрия хлориду; расчет, основанный на законе Вант-Гоффа; криоскопический метод, основанный на законе Рауля. В аптечной практике расчет изотонической концентрации проводят с использованием эквивалентов по натрия хлориду (ГФ XI). Изотоническим эквивалентом (Е) по натрия хлориду называют то количество натрия хлорида, которое в растворе создает (в тех же условиях) осмотическое давление, равное осмотическому давлению 1,0 г лекарственного ВеЩеСТВа. Например, £"гексаметиле1петрамина по
натрия хлориду равен 0,22. Это значит, что 0,22 г натрия хлорида и 1,0 г гексаметилентетрамина создают одинаковое осмотическое давление в равных условиях (объем, температура). Из определения изотони-
ческого эквивалента следует, что натрия хлорида требуется в 4,5 раза меньше, чем гексаметилентетрами- на. Это объясняется тем, что натрия хлорид хорошо диссоциирующее вещество, а осмотическое давление, как известно из курса физики, зависит от количества частиц в растворе.
Пример расчета изотонической концентрации.
Rp.: Solutionis Hexamethylentetramini 2,0 100 ml Natrii chloridi q. s. ut fiat solutio isotonica D. S. По 10 мл внутривенно
Расчет проводят по следующей схеме:
— определяют количество натрия хлорида, необходимое для изотонирования выписанного объема раствора, не обращая внимания на то, что часть раствора изотонируется лекарственным веществом, т. е. для изотонирования 100 мл раствора необходимо 0,9 г натрия хлорида;
— затем, учитывая количество лекарственного вещества, в приведенном примере (оно равно 2,0 г гекса- метилентетрамина) находят, какая часть выписанного •объема им изотонируется. При расчете исходят из определения изотонического эквивалента по натрия хлориду. Зная, что ■£гексаметилентетрамина по натрия хлориду равен 0,22, определяют, что 1,0 г гексаметилен- тетрамина соответствует 0,22 г натрия хлорида, а
г гексаметилентетрамина, выписанного в рецепте, — 0,44 г натрия хлорида; 3 — далее определяют, какое количество натрия хлорида необходимо добавить для изотонирования 0,9—0,44 = 0,46 г натрия хлорида.
В некоторых случаях (несовместимость) для изотонирования используют не натрия хлорид, а другие вещества, например глюкозу. По приведенному рецепту, если раствор необходимо изотонировать глюкозой, расчет проводят по приведенной схеме, а далее от рассчитанного количества натрия хлорида переходят к глюкозе на основании определения эквивалента по натрия хлориду.
Глюкозы по натрия хлориду равен 0,18, это значит, что 0,18 г натрия хлорида соответствует 1,0 г глюкозы, а рассчитанные 0,46 г натрия хлорида — 2,6 г глюкозы. /
Таким образом, по приведенному^ рецепту, для изо- ■тонирования требуется 0,46 г натрия хлорида или 2,6 г глюкозы.
В том случае, когда неизвестен Е по натрия хлориду, необходимо пользоваться другими методами рас чета и, в частности, методом, основанным на законе Рауля. Закон Рауля определяет зависимость температуры замерзания растворов от концентрации электролитов в нем. Следствие из этого закона устанавливает зависимость между концентрацией растворенного вещества и температурой замерзания раствора. Понижение точки замерзания или повышение точки кипения раствора прямо пропорционально количеству вещества, растворенного в данном количестве растворителя.
Л/ = К’с,
где Д/ — депрессия (понижение температуры замерзания раствора, °С; С — концентрация вещества, моль/л; К — криоскопическая константа растворителя.
Известно, что изотонические растворы различных веществ замерзают при одной и той же температуре, т. е. имеют одинаковую температуру депрессии, например, температура депрессии сыворотки крови — 0,52 °С. Следовательно, если приготовленный раствор какого-либо вещества будет иметь депрессию, равную 0,52 °С, то он будет изотоничен сыворотке крови.
Зная депрессию 1 % раствора любого вещества (температура депрессии имеется в справочниках) можно определить его изотоническую концентрацию.
Рассмотрим способ расчета, обозначив температуру депрессии 1 % раствора лекарственного вещества через а °С. Необходимо определить, какое количество вещества должно быть в растворе, чтобы его температура депрессии была равна 0,52 °С, т. е.:
% концентрации соответствует а °С х% » » 0,52 °С,
Таким образом, для того чтобы определить процент изотонической концентрации, достаточно 0,52 разделить на температуру депрессии 1 % раствора данного лекарственного вещества. Например, температура депрессии 1 % раствора глюкозы равна 0,1 °С,
0 52
изотоническая концентрация х = -yj— = 5,2 % •
Для изотонирования любого объема раствора можно вывести общую формулу расчета, т. е., если коли-
0,52 ,
чество вещества необходимо для изотонирования
100 мл раствора, х необходимо для изотонирования
любого объема v мл. Отсюда х—
100-а
Пример расчета: необходимо изотонировать 100 мл раствора натрия хлорида. Известно, что его температура депрессии равна 0,576 °С. Подставив значения в только что выведенную формулу, находим, что
52-100 „ п „
Х 100-0,576
Раствор натрия хлорида поддерживает жизнедеятельность некоторых органов, но при значительных кровопотерях введение больших объемов изотонического раствора натрия хлорида плохо переносится организмом вследствие изменения ионного соотношения. Возникают симптомы так называемой «солевой лихорадки» (повышение температуры тела, лихорадочное состояние). Таким образом, изотоничность
раствора является необходимым, но не единственным требованием, которому должны отвечать плазмозамещающие растворы. Они должны быть изотоничны —• содержать необходимый солевой комплекс, воссоздающий состав плазмы крови. Поэтому в состав плазмозамещающих раствооов входят ионы К1 + , Са2+, Mg2+, Na1+, Cl1", SO?", PO4- и др.
В настоящее время разработаны методы изготовления плазмозамещающих растворов, обогащенных микроэлементами, поскольку в крови содержится более 40 элементов, выполняющих важную физиологическую роль.
Плазмозамещающие растворы должны быть изо- гидричны, т. е. соответствовать значению pH плазмы крови, как отмечалось ранее в пределах 7,36—7,47. Изогидричность — это способность сохранять постоянство концентрации водородных ионов. В процессе жизнедеятельности клеток и органов образуются кислые продукты обмена, нейтрализуемые в норме за
счет буферных систем крови, таких как карбонатный, фосфатный и др. Изогидричность физиологических растворов достигают введением натрия гидрокарбоната, натрия гидрофосфата и натрия ацетата. Если в крови образуется небсЫьшое количество кислоты, то значение pH почти не изменяется при введении растворов вследствие реакции:
*NaHC03 -f HCl — NaCl + C02f + Н20
ИЛИ
Na2HPO< + НС! .NaCl + NaH2P04
Кроме того, углерода диоксид дает возможность при введении в кровяное русло вызывать возбуждение дыхательных и сосудодвигательных центров и тем самым улучшать дыхание и кровообращение.
Наблюдения за изолированными органами показали наличие в организме активных обменных процессов. Для их поддержания и создания необходимого окислительно-восстановительного потенциала в физиологические растворы вводят легко усваивающиеся вещества, например глюкозу.
В медицинской практике применяют более двухсот плазмозамещающих растворов и существует около 20 их классификаций. Чаще всего плазмозамещающие растворы делят на 6 групп, согласно основным функциям крови, осуществляющим направленность их действия:
— регулятооы водно-солевого баланса и кислотно-основного состояния: солевые растворы, осмодиуретики. Растворы осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании, вызванном диареей, отеках мозга, токсикозах (происходит увеличение почечной гемодинамики);
— гемодинамические (противошоковые) растворы предназначены для лечения шока различного происхождения и восстановления нарушений гемодинамики, в том числе микроциркуляции, при использовании аппаратов искусственного кровообращения для разведения крови во время операций и т. д.;
— дезинтоксикационные растворы, способствующие выведению токсинов при интоксикациях различной этиологии;
— препараты для парентерального питания. Служат для обеспечения энергетических ресурсов организма, доставки питательных веществ к органам и
тканям;
— переносчики кислорода — восстанавливают дыхательную функцию крови;
— комплексные (полифункциональные) растворы, обладающие широким диапазоном действия, могут комбинировать несколько вышеперечисленных групп плазмозамещающих растворов.
Последние две группы растворов находятся в стадии разработки.
Из всех перечисленных групп плазмозамещающих растворов в условиях аптеки готовят главным образом растворы 1 группы — регуляторы водно-солевого и кислотно-основного равновесия. Остальные растворы готовят на фармацевтических предприятиях, но провизор-технолог должен знать их назначение, состав, условия и сроки хранения, взаимозаменяемость.
Растворы — регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-основного состояния
К этой группе относится раствор Рингера — Локка, имеющий состав:
Rp.: Natrii chloridi 9,0 Kalii chloridi Calcii chloridi
Natrii hydrocarbonatis ana 0,2 Glucosi 1,0
Aquae pro injectionibus ad 1000 ml Sterilisetur!
D. S. Для инъекций, внутривенно капельным методом
В асептических условиях готовят отдельно два раствора. Приблизительно в половинном количестве воды для инъекций растворяют натрия гидрокарбонат сорта «х. ч.» или «ч.д.а.». В остальном объеме воды для инъекций растворяют глюкозу, калия, кальция и натрия хлориды (последний депирогенизирован- ный). Растворы стерилизуют при температуре 120 + + 2 °С 15 мин и сливают в асептических условиях после полного охлаждения (не ранее чем через 2 ч). Совместная стерилизация растворов недопустима вследствие возможного образования осадка кальция карбоната.
В медицинской практике, кроме раствора Рингера —
Локка, применяют другие инфузионные солевые раст воры: раствор Рингера, ацесоль, дисоль, трисоль, хло- соль, квартасоль, раствор Филлипса. Растворы применяют при лечении больных острыми желудочно-ки- шечными инфекциями, сопровождающимися обезвоживанием, интоксикацией, ацидозом, дефицитом электролитов крови. Составы солевых растворов, разработанных по ВНИИФ В. В. Карчевской, представлены в табл. 22. 3.
Таблица
22.3.
Составы солевых растворов
Название
раствора
Содержание
входящих солей, г
натрия
хлорид
калия
хлорид
натрия
гидро-
карбо-
нат
натрия
ацетат
Трисоль
(Trisolum)
5
1
4
_
Ацесоль
(Acesolum)
5
1
2
Дисоль
(Disolum)
6
—
—
2
Хлосоль
(Chlosoium)
4,75
1,5
—
3,6
Квартасоль
(Quartasolum)
4,75
1,5
2,6
Вода
для инъекций до 1000 мл
Примечание.
— натрия хлорид должен быть
депирогенизирован- ный (разрушение
пирогенных веществ перед изготовлением
растворов осуществляют нагреванием
в суховоздушном стерилизаторе при
температуре 180 °С в течение 2 ч); — натрия
гидрокарбонат следует использовать
сорта «х.ч.» или «ч.д.а.»; — натрия ацетат
— сорта «ч.д.а.».
В аптечной практике готовят солевой инфузионный раствор «Квартасоль», срок хранения которого 1 мес.
В подставку (мерник-смеситель) загружают натрия и калия хлориды, натрия ацетат, натрия гидрокарбонат, добавляют воду для инъекций приблизительно 2/3 нужного количества и перемешивают с помощью мешалки до полного растворения, затем добавляют остальную воду до нужного объема, перемешивают. Во избежание потери углерода диоксида, образующегося при гидролизе натрия гидрокарбоната, растворение проводят при температуре не выше 20°С в закрытом сосуде, избегая взбалтывания. Раствор стерилизуют при температуре 120+2 °С 8 мин (объем до 100 мл) и 12—15 мин (объем более 100 мл). Во избежание разрыва флаконов из-за выделения углерода диоксида разгрузку стерилизатора следует производить не ранее чем через 20—30 мин после того, как давление внутри стерилизационной камеры упадет до нуля. Натрия ацетат действует раздражающе на кожные покровы, слизистые оболочки глаза и верхних дыхательных путей. При попадании на кожу его следует смывать обильной струей воды. При работе с натрия ацетатом необходимо применять индивидуальные средства защиты (респиратор, резиновые перчатки, защитные очки), соблюдать меры личной гигиены. Производственные помещения оборудуют приточно-вытяжной вентиляцией.
При применении инфузионных растворов часто возникает необходимость в длительной их циркуляции при введении в кровяное русло. С этой целью добавляют вещества, повышающие вязкость растворов, приближая ее к вязкости плазмы крови человека. Для повышения вязкости растворов добавляют: кровь человека, продукты белкового происхождения, синтетические вы- сокополимеры. Плазмозамещающие растворы, содержащие вещества, повышающие вязкость, используют в качестве противошоковых и дезинтоксикационных.
К этой группе растворов относится жидкость И. Р. Петрова, содержащая натрия, калия, кальция хлориды, воду для инъекций и 10 % консервированной крови человека. Кровь к солевому раствору добавляют в асептических условиях перед введением больному, нагревая раствор до температуры 38°С. Часто к противошоковым растворам добавляют этанол, бромиды, барбитураты, наркотические вещества, нормализующие возбуждение и торможение ЦНС, глюкозу, активизирующую окислительно-восстановительные процессы.
Из числа синтетических высокополимеров наиболее часто используют декстран — водорастворимый высо- кополимер глюкозы, который получают из свекловичного сахара путем ферментативного гидролиза, т. е. воздействием микроорганизмов, а именно — Leuconos- ton mesenteroydes. При этом сахароза превращается в декстран с м. м. 50 000+10 000, из которого готовят полиглюкин, реополиглюкин рондекс, реоглюман.
Многие заболевания и патологические состояния сопровождаются интоксикацией организма (отравление различными ядами, инфекционные заболевания, ожоги, острая почечная и печеночная недостаточность и др.). Для их лечения необходимы целенаправленные дезинтоксикационные растворы, компоненты которых должны связываться с токсинами и быстро выводить их из организма. К таким соединениям относятся поливинилпирролидон и спирт поливиниловый.
Плазмозамещающие растворы, содержащие белки, используют как средства для парентерального питания: раствор гидролизина, гидролизат казеина, амино- пептид, аминокровин, фибриносол, амикин, полиамин.
Применение плазмозамещающих растворов имеет огромное значение для медицинской практики, так как их использование позволяет уменьшить количество донорской крови, они совместимы со всеми группами крови человека, по сравнению с кровью более стабильны при хранении, введение их в кровяное русло проще.
7. ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ
ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
Изготовление растворов по приведенной схеме 22. 1 проводят на основании требований, изложенных в действующих приказах Минздрава СССР и представленных в соответствующих разделах настоящей главы. Следует обратить внимание на контроль качества изготовленных растворов для инъекций. с
После изготовления растворы для инъекций подвергают химическому анализу, заключающемуся в определении подлинности (качественный анализ) и количественного содержания лекарственных веществ, входящих в состав лекарственной формы (количественный анализ). Количественному и качественному анализам провизоры-аналитики подвергают первично все серии инъекционных растворов, которые готовят в аптеке (до стерилизации). В аптеках, где нет провизора-ана- литика, количественному анализу подвергают растворы атропина сульфата, новокаина, глюкозы, кальция хлорида и изотонический раствор натрия хлорида. Контроль путем опроса провизора-технолога проводят немедленно после изготовления инъекционного раствора.
При обнаружении механических включений при первичном контроле раствора его перефильтровывают.
После стерилизации проводят вторичный контроль
СХЕМА
22.1. Производство и постадийный контроль
растворов для инъекций
на отсутствие механических включений и качественный и количественный анализ.
Раствор во флаконах считают забракованным при его несоответствии физико-химическим показателям, содержанию видимых механических включений, несте- рильности и пирогенности, нарушении герметичности укупорки, недостаточности объема заполнения флакона.
22.8. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ФОРМ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
Совершенствование лекарственных форм для инъекций осуществляется по всем направлениям (в соответствии с требованиями, предъявляемыми к ним). Это внедрение приборов, аппаратов и средств малой механизации: дистилляторов, сборников воды для инъекций, мерников-смесителей и мешалок для изготовления инъекционных растворов, аппаратов для фильтрования растворов, устройств для контроля инъекционных растворов, приспособлений для обжима колпачков на флаконах, стерилизаторов; расширение ассортимента стабилизаторов; внедрение современных методов физико-химического анализа, а также упаковки и укупорки материалов и т. д.
Значительному повышению качества инъекционных растворов, изготовляемых экстемпорально, будет способствовать создание специализированных аптек, построенных по специальным проектам и оснащенных современными аппаратами, приборами и средствами малой механизации.
Контрольные вопросы
Какой процент в рецептуре аптек составляют растворы для инъекций?
Какие дисперсионные среды используют для инъекционных лекарственных форм?
Каковы условия получения воды для инъекций в аптеках?
Какие аквадистилляторы используются для получения воды для инъекций?
Цель использования сепарирующего устройства. Его разновидности.
Какие неводные и комплексные растворители используются для инъекционных растворов? Их номенклатура.
Каковы требования, предъявляемые к лекарственным веществам для инъекционных растворов?
Чем обусловлена стабилизация растворов для инъекций?
Каков принцип стабилизации растворов солей слабых оснований и сильных кислот? Приведите примеры.
Каков принцип стабилизации растворов солей слабых кислот и сильных оснований? Приведите примеры.
Как используется перекисная теория окисления академика Н. Н. Семенова при стабилизации инъекционных растворов?
Каков основной механизм действия антиоксидантов?
Каков механизм стабилизирующего действия ПАВ?
В чем заключается отличие стабилизации растворов новокаина низких и высоких концентраций?
Какова технология стабильного раствора глюкозы?
Какие факторы и технологические приемы способствуют стабилизации инъекционных растворов?
Чем объяснить необходимость тщательного фильтрования растворов для инъекций и контроля их чистоты?
Какова взаимосвязь между использованием средств малой механизации и требованиями, предъявляемыми к растворам для инъекций при их фильтровании?
Чем объяснить особенности и цель мойки и обработки посуды из стекла марок НС-1, НС-2 и АБ-1, МТО?
Как обосновать необходимость обработки пробок по приведенной схеме?
Чем объяснить необходимость тщательности упаковки и укупорки растворов для инъекций?
Какова взаимосвязь между требованиями, предъявляемыми к плазмозамещающим растворам, и их составом в зависимости от классификации и применения?
Каковы особенности способов расчета изотонических концентраций с использованием эквивалентов по натрия хлориду и с учетом закона Рауля?
Как объяснить возможность применения гипо- и гипертонических растворов для инъекций?
Чем объяснить различие в составах растворов, регулирующих водно-солевое равновесие и кислотно-основное состояние, противошоковых, дезинтоксикационных препаратов и препаратов для парентерального питания?
Г л а в а 23
ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ (FORMAE MED1CAMENTORUM PRO OCULUS)
ХАРАКТЕРИСТИКА ГЛАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Глазные лекарственные формы выделяются в особую группу в связи со способом их применения.
Известный советский офтальмолог академик
В. П. Филатов (1875—1956) писал: «Можно без преувеличения сказать, что среди органов чувств человека самым драгоценным является орган зрения». По современным данным 90 % информации об окружающем мире человек получает с помощью зрения. В эпоху научно-технической революции нагрузка на зрение еще больше возрастает.
Слизистая'оболочка глаза является самой чувствительной из всех слизистых организма. Она резко реагирует на внешние раздражители — механические включения, несоответствие осмотического давления и значения pH вводимых в глаз лекарственных препаратов осмотическому давлению и значению pH слезной жидкости. Слезная жидость является защитным барьером для микроорганизмов, У здорового глаза она бактерицидна, что объясняется наличием лизоцима. Но при патологических состояниях глаза содержание ли-
зоцима в слезной жидкости значительно снижается. Другим защитным барьером для микроорганизмов служит- эпителий роговой оболочки. Если же этот барьер поврежден, то некоторые микроорганизмы быстро размножаются, вызывая тяжелые заболевания.
Таким образом, для приготовления глазных лекарственных форм высокого качества необходимо учитывать анатомические, физиологические и биохимические особенности органа зрения, а также факторы, влияющие на терапевтическую активность этой группы лекарственных форм.
В настоящее время при лечении и профилактике заболеваний глаз для местного применения используются капли, растворы, мази, пленки. Самой распространенной глазной лекарственной формой являются капли.
ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ.
ОБЕСПЕЧЕНИЕ ИХ КАЧЕСТВА
Глазные капли — жидкая лекарственная форма, предназначенная для инстилляции в глаз. Они представляют собой водные или масляные растворы или тонкие взвеси лекарственных веществ.
:>|М'
Фармацевтическая промышленность выпускает
глазные капли пока еще в недостаточном ассортименте. В основном глазные капли готовят в аптеках.
К середине нашего столетия многие свойства глазных капель, такие как нестерильность; нестойкость, возникновение дискомфортных явлений при использовании многих растворов, короткий срок терапевтического действия, а также нерациональная упаковка, стали рассматриваться как серьезные недостатки. В результате многочисленных исследований разработаны показатели качества глазных капель, способы обеспечения этих показателей, соответствующая регламентация включена в фармакопеи. В нашей стране общая статья «Guttae ophthalmicae» впервые появилась в ГФ X. Статья была составлена на кафедре технологии лекарственных форм I ММИ им. И. М. Сеченова.
Основные взаимосвязанные требования, которым должны соответствовать глазные капли (показатели качества): стерильность, отсутствие механических включений, комфортность (изотоничность, оптимальное значение pH), химическая стабильность, пролонгирование действия.
23. 2.1. Обеспечение стерильности
Стерильность — одно из главных требований, предъявляемых к глазным каплям. Введение (инстилляция) нестерильных глазных капель представляет большую опасность. Особенно опасна загрязненность глазных капель синегнойной палочкой и золотистым стафилококком. В зарубежной литературе описан ряд случаев слепоты, которая наступила в результате инстилляции нестерильных глазных капель. Микробная контаминация обусловливает также нестойкость глазных капель при хранении. Через несколько Дней после изготовления в нестерильных глазных каплях обнаруживаются видимые признаки микробной контаминации — муть, плесень, осадок.
Стерильность глазных капель достигается такими же методами, как и стерильность растворов для инъекций, — приготовлением в асептических условиях и использованием того или иного способа стерилизации, принятого ГФ.
Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости лекарственных веществ в растворах к
температурному воздействию. Номенклатура лекарственных веществ, применяемых в офтальмологии в форме глазных капель, примерно на две трети совпадает с номенклатурой веществ, которые применяются в виде инъекционных растворов. Поэтому для обеспечения стерильности глазных капель во многих случаях могут быть использованы способы стерилизации, принятые для одноименных инъекционных растворов ГФ, ФС, ВФС, приказами и инструкциями Министерства здравоохранения СССР. По аналогии с инъекционными растворами глазные капли можно разделить на 3 группы.
В 1-ю группу входят глазные капли, которые могут быть простерилизованы паром под давлением в течение 8—12 мин или текучим паром в течение 30 мин без добавления стабилизаторов. Это — растворы амидопирина, атропина сульфата, кислоты борной, дикаина, калия йодида, кальция хлорида, натрия хлорида, кислоты никотиновой, пилокарпина гидрохлорида, прозе- рина, рибофлавина, сульфопиридазин-натрия, фураци- лина, цинка сульфата, эфедрина гидрохлорида, а также глазные капли, содержащие рибофлавин в комбинации с кислотой аскорбиновой и глюкозой, и др.
Во 2-ю группу входят глазные капли с добавлением стабилизаторов, которые могут быть простерилизованы паром под давлением или текучим паром. Приготовление глазных растворов этой группы рассматривается ниже, в разделе «Обеспечение химической стабильности глазных капель».
Последняя 3-я группа включает глазные капли, содержащие термолабильные вещества, которые не могут стерилизоваться термическими методами (бен- зилпенициллин, стрептомицина сульфат, колларгол, протаргол, резорцин и др.). Для стерилизации таких глазных капель может быть использовано фильтрование через микропористые стерильные фильтры.
Проверка стерильности глазных капель, изготовляемых в аптеках, возлагается на санитарно-эпидемиологические станции (СЭС).
Глазные капли, изготовленные асептически, или капли стерильные, могут загрязняться микроорганизмами в процессе использования. В связи с этим возникает необходимость добавления к глазным каплям консервантов, которые препятствуют росту и размножению микроорганизмов, попавших в глазные капли, и способствуют сохранению их стерильности в течение всего времени применения. В настоящее время широко проводят консервирование глазных лекарственных форм. Без консервантов глазные капли за рубежом готовят только в том случае, если имеется специальное указание врача (например, при глазных операциях).
Для офтальмологических лекарственных средств предложены следующие консерванты: хлорбутанола гидрат (0,5%), спирт бензиловый (0,9%), сложные эфиры параоксибензойной кислоты (нипагин и нипа- зол, 0,2 %), соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, 0,01 %), кислота сорбиновая (0,05 — 0,2 %) и др.
Группой ленинградских офтальмологов предложено в качестве консерванта для глазных капель добавление смеси, состоящей из 0,2 % левомицетина и 2 % кислоты борной (от общего объема).
Обеспечение отсутствия механических включений
Для тех глазных капель, которые представляют собой водные растворы лекарственных веществ, это требование реализуется такими же способами, как для инъекционных растворов, т. е. фильтрованием через стеклянные (№ 3), бумажные или-мембранные фильтры с одновременной стерилизацией. При серийном изготовлении глазных капель в аптеке целесообразно использовать прибор для фильтрования глазных капель с последующей фасовкой. Этот прибор состоит из баллона с тубусом, который соединяется с бюреткой-дозатором; баллон закрывается пробкой с двумя отверстиями, в одно из них вставляют воронку с пористой пластинкой, в другое — трубку для водоструйного насоса. Прибор монтируется на обычном лабораторном штативе. Прибор легко и быстро разбирается для ежедневного мытья и стерилизации. Каждая воронка имеет метку — для фильтрования какого конкретного раствора она предназначена. Использование прибора обеспечивает чистоту растворов, повышает производительность труда в 2,5—
раза.
При изготовлении глазных капель по рецептам объемом 5—10 мл в процессе фильтрования могут происходить относительно большие потери растворов на фильтровальных материалах, особенно бумаге. Во избежание этих потерь рекомендуется применять способ фильтрования, который описан в главе «Капли».
На точность концентрации лекарственных веществ в глазных каплях влияет точность отвешивания вещества, особенно в том случае, когда выписанное количество его менее 0,05 г. Выход из этого положения — использование концентрированных растворов. Требования к изготовлению, фасовке, укупорке и хранению концентрированных растворов аналогичны требованиям к глазным каплям. Для изготовления глазных капель используют: 0,02 % раствор рибофлавина, 4 % раствор кислоты борной, 2 % раствор цинка сульфата, 2 % или 10 % раствор кислоты аскорбиновой и др. Перечень концентратов и сроки их хранения указаны в приказе Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г. При использовании концентрированных растворов необходимо обращать внимание на их качество. Изменившиеся растворы к использованию не допускаются.
Обеспечение комфортности
Многие глазные капли вызывают при инстилляции неприятные ощущения, которые в литературе обозначают термином «дискомфорт» — неудобство. В большинстве случаев дискомфортные явления обусловлены несоответствием осмотического давления и значения pH глазных капель таковым в слезной жидкости. В норме слезная жидкость имеет осмотическое давление, такое же как плазма крови и как изотонический (0,9 %) раствор натрия хлорида. Поэтому желательно, чтобы и глазные капли имели такое осмотическое давление. Однако показано, что глазные капли не вызывают неприятные ощущения, если их осмотическое давление соответствует осмотическому давлению натрия хлорида в концентрации от 0,7 % до 1,1 % раствора, т. е. если глазные капли приблизительно изото- ничны.
Офтальмологи выписывают как изотонические, так и гипо- и гипертонические глазные капли. Примерами изотонических, гипертонических и гипотониче-
Пропись |
Эквивалентная кон |
Количество натрия |
|
центрация натрия |
хлорида, необхо |
|
хлорида, % |
димое для изото |
|
|
нирования, г |
Riboflavinum 0,002 Solutio Kalii iodidi 3 % 10 ml Solutio Zinci sulfatis 0,25 % 10 ml Acidum boricum 0,2
Изотонические растворы
1.05
(0,35-0,3-10)