- •Глава 1
- •Технология лекарственных форм как наука. Значение лекарственного лечения
- •1.3. Аптечное и промышленное производство
- •Глава 2
- •Изготовление лекарственных препаратов в древности (IV в. До н. Э. — середина 1 в. Н. Э.)
- •Изготовление лекарственных препаратов
- •Влияние алхимии и ятрохимии
- •Изготовление лекарственных препаратов
- •Изготовление лекарственных препаратов
- •Влияние переворота в химии и достижений
- •Изготовление лекарственных препаратов в России
- •Развитие технологии лекарственных форм
- •Глава 3
- •Фармацевтические факторы, влияющие
- •Измельчение
- •Вспомогательные вещества
- •Нормирование состава прописи
- •Нормирование качества лекарственных
- •Нормирование условий изготовления,
- •Условия изготовления
- •Глава 5
- •[С6н702 (он) з-*(осНзЬ] п,
- •Глава 7
- •Глава 8
- •Измельчение (pulveratio)
- •Смешивание (mixtio)
- •Частная технология порошков
- •37 № 10 Приготовил Проверил Отпустил
- •39 № 10 Приготовил Проверил Отпустил
- •1) Кислота аскорбиновая 0,1 2) папаверина гидрохлорид глюкоза 0,25 дибазол поровну
- •3) Цинка оксид 4) димедрол 0,03
- •Глава 10
- •Rp.: Solutionis Hydrargyri dichloridi 1:5000 500 ml d. S. Для дезинфекции (при лишае)
- •Глава 11
- •13.2.2. Нелетучие растворители
- •Глава 14
- •Глава 15
- •Технологические стадии изготовления суспензий
- •Глава 18
- •Глава 19
- •Глава 20
- •3. 1. Частные случаи изготовления пилюль
- •Глава 21
- •1.2. Паровая стерилизация
- •Глава 22
- •1.06 (0,53-0,2-10) Гипертонические растворы
- •Условия изготовления и технология
- •Упаковка
- •Несмешиваемость ингредиентов
- •Коагуляция коллоидных систем
- •Отсыревание и расплавление сложных порошков
- •Адсорбция лекарственных веществ
- •Образование осадков
- •Окислительно-восстановительные реакции
- •Глава 26
- •20 Капель на полстакана кипяченой воды для обмывания раны
- •Суммарные (галеновые) препараты
- •Жидкие лекарственные формы
- •Мягкие лекарственные формы
- •Глава 4. Государственное нормирование производства лекарственных препаратов. — т. С. Кондратьева .... 44 Глава 5. Лекарственные средства и вспомогательные вещества. — т. С. Кондратьева 70
- •Глава 6. Классификация лекарственных форм. — т. С. Кондратьева ... 110
- •Глава 7. Дозирование в технологии лекарственных форм. —
- •Глава 9. Жидкие лекарственные формы, их характеристика.
- •Глава 15. Растворы высокомолекулярных соединений
- •8 Пилюль (гранул)
- •I Цифры обозначают размеры стерилизационной камеры.
- •I гики — Государственный институт керамических изделий.
- •I Введение и 22.1—22,3 написаны т. С. Кондратьевой, 22.4—
Технологические стадии изготовления суспензий
Как правило, в состав прописи, помимо лекарственных веществ, вводимых по типу суспензий, входят также вещества, растворимые в воде. Поэтому, кроме стадий, характерных для технологии суспензий, следует учитывать стадии изготовления водных растворов — растворение и процеживание. Общая технология суспензий, изготовляемых дисперсионным методом, включает следующие стадии: измельчение, смешивание, упаковка, оформление. Стадий растворения и
Рис: 16.2. Расклинивающее действие вспомогательной жидкости. Объяснение в тексте.
процеживания может не быть, если пропись рецепта не содержит веществ, растворимых в воде.
Технология суспензий гидрофильных веществ. Изготовление суспензий гидрофильных веществ не требует введения стабилизатора, так как на поверхности частиц, имеющих сродство к дисперсионной среде, образуется сольватный (гидрат- ный) слой, обеспечивающий устойчивость системы.
Для получения тонко измельченных лекарственных веществ рекомендуется при растирании применять воду или другую вспомогательную жидкость в количестве '/г от массы измельчаемого лекарственного вещества (правило Б. В. Дерягина). Введение вспомогательной жидкости основано на эффекте Ребиндера. Частицы вещества имеют трещины, жидкость проникает в них и в этом случае на частицу действует расклинивающее (Рр) и стягивающее (Рл) (лапласов- ское) давление. Расклинивающее давление превосходит стягивающее действие, что и способствует измельчению (рис. 16.2).
После измельчения частиц используют прием взмучивания с целью фракционирования частиц. Взмучивание состоит в том, что при смешивании твердого вещества с жидкостью, в 10—20 раз по объему превышающей его массу, мелкие частицы находятся во взвешенном состоянии, крупные частицы оседают на дно. Тонкую взвесь сливают, осадок повторно измельчают и взмучивают с новой порцией жидкости. Операцию повторяют, пока весь осадок не перейдет в тонкую взвесь.
Rp.: Amyli
Bismuthi subnitratis ana 3,0 Aquae destillatae 200 ml M. D. S. Протирать кожу лица
В подставку отмеривают 200 мл воды дистиллированной. В ступке измельчают 3,0 г крахмала и 3,0 г висмута нитрата основного с 3 мл воды (правило Б. В. Дерягина), добавляют 60—90 мл воды, смесь взмучивают и оставляют в покое на 2—3 мин. Тонкую взвесь осторожно сливают с осадка во флакон. Влажный осадок дополнительно растирают пестиком, смешивают с новой порцией воды, сливают. Измельчение и взмучивание повторяют, пока все крупные частицы не превратятся в тонкую взвесь. Готовую взвесь не фильтруют. Поскольку суспензии являются агрега- тивно и кинетически неустойчивыми системами, они снабжаются дополнительной надписью «Перед употреблением взбалтывать».
Особенности изготовления суспензий гидрофобных веществ с резко и нерезко выраженными свойствами. Для получения устойчивых суспензий гидрофобных веществ необходимо введение стабилизаторов. Цель добавления стабилизаторов и механизм их действия указаны выше. Выбор стабилизатора и его количество обусловлены свойствами стабилизирующего вещества, степенью его гидрофобности. Для стабилизации лекарственных веществ с резко выраженными гидрофобными свойствами обычно в аптечной практике используют желатозу в соотношении 1:1, а с нерезко выраженными свойствами — 1:0,5.
Rp.: Solutionis Natrii bromidi 0,5 % 120 ml Camphorae 1,0 Cofteini-natrii benzoatis 0,5 M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день.
При изготовлении суспензий гидрофобных веществ с резко выраженными свойствами необходимо базироваться на материале главы 8, в которой объяснена цель добавления этанола при диспергировании трудно измельчаемых веществ.
В подставку отмеривают 112 мл воды дистиллированной, 5 мл раствора кофеина-натрия бензоата (1:10) и 3 мл раствора натрия бромида (1:5). В ступке растирают до растворения 1,0 г камфоры с 1 мл 90 % этанола, добавляют 1,0 г желатозы и 1 мл приготовленного раствора лекарственных веществ, смешивают до получения тонкой пульпы. Смывают пульпу в отпускной флакон раствором ко- феина-натрия бензоата и натрия бромида, добавляя его по частям. Оформляют флакон.
В настоящее время разработаны составы и технология 2 % суспензий сульфамоно- и сульфадиметок- сина — лекарственных веществ с нерезко выраженными гидрофобными свойствами. В качестве стабилизатора использованы твин-80 и поливинол. На 2,0 г сульфади- и сульфанометоксина их брали соответственно 0,2; 2,0 и 0,05 г; 1,0 г в 100 мл суспензии. Срок хранения — 3 мес.
Особого подхода требует изготовление суспензии серы. Применение для стабилизации серы общепринятых стабилизаторов нецелесообразно, так как они уменьшают фармакологическую активность серы. В качестве стабилизатора суспензии серы для наружного применения рекомендуют мыло медицинское в количестве 0,1—0,2 г на 1,0 г серы. С медицинской точки зрения добавление мыла целесообразно, так как оно разрыхляет поры кожи, являясь ПАВ, и способствует глубокому проникновению серы, которую используют при лечении чесотки и других кожных заболеваний. Следует иметь в виду, что мыло в качестве стабилизатора серы рекомендуется применять только по указанию врача. Провизор-технолог обязан дать рекомендации врачу о необходимости стабилизации суспензии серы с целью повышения устойчивости и фармакологического действия.
Медицинское мыло несовместимо с кислотами, солями щелочноземельных и тяжелых металлов, так как в результате реакции образуются нерастворимые соли. Для обеспечения устойчивости и эффективности суспензии серы с перечисленными выше веществами количество мыла увеличивают до 0,3—0,4 г на 1,0 г серы.
На основании инструкции по использованию массообъемных методов при изготовлении суспензий, содержащих лекарственные вещества в концентрации более 3%, их готовят по массе.
Rp.: Zinci oxydi Talci ana 5,0 Aquae destillatae 100 ml M. D. S. Протирать кожу лица
В ступке смешивают 5,0 г цинка оксида и 5,0 г талька сначала в сухом виде, затем добавляют приблизительно 5 мл воды дистиллированной (правило Б. В. Дерягина), растирают до образования кашицеобразной массы. К тонкой пульпе добавляют оставшуюся воду дистиллированную, перемешивая пестиком, переносят во флакон и оформляют. Общая масса суспензии 110,0 г.
Изготовление суспензий методом
конденсации
Для изготовления суспензий методом конденсации следует вспомнить главу 12. Необходимо знать, почему экстракционные препараты добавляют к водному раствору в последнюю очередь. Этот метод образования суспензий возможен в том случае, если к водному раствору добавляют этанольные растворы кислот борной, салициловой и др.
ТЕХНОЛОГИЯ ЭМУЛЬСИЙ ИЗ МАСЕЛ
Изготовление масляных эмульсий регламентируется общей статьей Emulsa, которая впервые введена в ГФ XII.
Эмульсии могут быть типа масло/вода и вода/масло. Для изготовления эмульсий используют масла персиковое, оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, а также бальзамы и другие не смешивающиеся с водой жидкости. При отсутствии обозначения масла в эмульсии используют персиковое, оливковое или подсолнечное. При отсутствии указаний о концентрации, для изготовления
г эмульсии берут 10,0 г масла. Выбор эмульгатора и его количество зависят от природы и свойств эмульгатора и масла, концентрации эмульсии и ее применения. В качестве эмульгаторов используют анионные ПАВ (мыла), неионогенные (твин-80), некоторые гидрофильные природные вещества (жела- тоза, пектин), полусинтетические (МЦ, Na-КМЦ), синтетические (эмульгатор Т-2) и другие ПАВ и
полимеры, разрешенные к медицинскому применению.
В случае необходимости в состав эмульсии вводят консерванты — нипагин. нипазол, кислоту сорбиновую и другие разрешенные к медицинскому применению.
Технология эмульсий включает следующие стадии: приготовление первичной эмульсии — измельчение масел (масляных растворов) и смешивание их с водой и эмульгатором; разбавление первичной эмульсии водой (водным раствором лекарственных веществ), процеживание, измельчение и смешивание с готовой эмульсией веществ, вводимых по типу суспензии, если они включены в пропись рецепта, упаковку и оформление.
Rp.: Emulsi ex oleis 200,0
D. S. По 1 чайной ложке 3 раза в день
Примеры расчетов приведены на эмульгатор — желатозу, которая наиболее приемлема в условиях аптек. Масла персикового 20,0 г, т. е. '/ю от массы эмульсии (ГФ XI). Желатозы 10,0 г, т. е. '/2 от массы масла. Воды для образования первичной эмульсии 15 мл, т. е. '/2 от суммы массы масла и желатозы:
Воды для разбавления первичной эмульсии: 200 — (20+10-{- 15) = 155 мл. Общая масса эмульсии
г.
В большой ступке смешивают 10,0 г желатозы с 15 мл воды для образования первичной эмульсии. По частям, при тщательном перемешивании добавляют 20,0 г масла персикового до характерного потрескивания или растекания капли воды по поверхности эмульсии, что свидетельствует о полном эмульгировании. Затем частями при тщательном перемешивании добавляют 155 мл воды, предназначенной для разбавления первичной эмульсии.
При изготовлении эмульсий может быть использована малая механизация — микроизмельчитель тканей (РТ-2), электрические мешалки, гомогенизаторы.
Смеситель для изготовления^эмульсий и суспензий СЭС-1 (рис. 16.3) предназначен для приготовления названных лекарственных форм в объеме до 3 л. Смеситель состоит из корпуса с расположенным в нем высокооборотным' двигателем и дезинтегратором,
Рис. 16.3. Смеситель для изготовления суспензий и эмульсий СЭС-1
съемного рабочего сосуда с крышкой и рассекателем. Дезинтегратор состоит из разъемной камеры, конусообразного зубчатого ротора и сливного диафрагменного крана. Последний посредством эластичной трубки соединен с внутренней поверхностью рабочего сосуда. Вертикальная ось ротора соединена с валом электродвигателя и проходит через уплотнительный элемент. Между коническими поверхностями ротора и камеры предусмотрен зазор, от величины которого зависит интенсивность смешивания и степень измельчения компонентов приготовляемой эмульсии (суспензии).
Если в эмульсии выписаны вещества, растворимые в маслах (камфора, ментол, тимол, жирорастворимые витамины, гормоны и др.), то их следует растворять в масле до изготовления первичной эмульсии, увеличивая количество эмульгатора (до '/г от массы масляного раствора). Например, в рецепте выписано 12,0 г масла подсолнечного и 2,0 г камфоры. Количество желатозы должно быть равно '/г массы масляного раствора, т. е. 7,0 г. Исключение представляет фенил- салицилат, который, несмотря на растворимость в масле, вводят в состав эмульсии по типу суспензии, так как антисептическое действие его основано на образовании продуктов гидролиза, которое в масляном растворе происходит медленно, а действие выражено слабо. Дополнительно для стабилизации фенилсали- цилата, вводимого по типу суспензии, добавляют '/г от его массы количество стабилизатора, используемого
для изготовления эмульсии (вещество гидрофобное с нерезко выраженными свойствами).
Если в состав эмульсии входят лекарственные вещества, не растворимые в маслах, то гидрофильные вещества измельчают с готовой эмульсией (1 /2 от их массы), добавляя затем -всю эмульсию по частям. Гидрофобные вещества (сульфаниламидные, фенил- салицилат) измельчают с прибавлением стабилизатора (‘/г от их массы) и затем смешивают с готовой эмульсией, добавляя ее частями.
В технологии эмульсий, помимо указаний ГФ, следует учитывать следующее: сироп сахарный и другие сиропы в рецепте выписывают по объему (миллилитры). Поскольку эмульсии готовят по массе, при расчете общей массы производят перевод миллилитров в граммы, для этого объем сиропа сахарного умножают на его относительную плотность — 1,3 г/мл.
Rp.: Emulsi ex oleis Ricini 160,0 Bismuthi subnitratis 1,0 Sirupi simplicis 20 ml Olei Menthae piperitae guttas V M. D. S. По 1 чайной ложке 3 раза в день
Расчеты, связанные с приготовлением эмульсии:
г масла касторового; 8,0 г желатозы; 12 мл воды для образования первичной эмульсии; 124 мл воды для разбавления первичной эмульсии; 1,0 г висмута нитрата основного; 26,0 г сиропа сахарного; 5 капель масла мяты перечной. Общая масса эмульсии 187,0 г (160+1+26).
В ступке растирают 8,0 г желатозы с 12 мл воды, рассчитанной для образования первичной эмульсии. Небольшими порциями при тщательном перемешивании добавляют 16,0 г масла касторового и 5 капель масла мяты перечной до характерного потрескивания и по частям 124 мл воды для разбавления первичной эмульсии, тщательно перемешивают. Эмульсию процеживают в подставку через двойной слой марли, доводят водой массу до 160,0 г.
В большой ступке измельчают 1,0 г висмута нитрата основного приблизительно с 0,5 г готовой эмульсии (гидрофильное вещество, не растворимое в воде и масле), добавляют частями всю эмульсию и 20 мл (или 26,0 г) сиропа сахарного.
Готовую эмульсию переносят во флакон оранжевого стекла вместимостью 200 мл (масла хранят хорошо укупоренными, предохраняя от действия света), закрывают и оформляют флакон.
Если аптека не располагает эмульгаторами, то можно использовать 10 % раствор крахмала.
Rp.: Olei Ricini 10,0
Aquae destillatae ad 100,0 M. f. emulsum
D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Крахмала берут в количестве '/2 от массы масла —
г, из него готовят 10 % раствор, который оказывает оптимальное эмульгирующее действие.
Amyli 5,0
Aquae destillatae f rigid a e 10 ml Aquae destillatae ebulentis 35 ml Olei Ricini 10,0 Aquae destillatae 40 ml
Общая масса эмульсии 100 г.
Изготовление раствора крахмала (см. главу 15).
К 50,0 г 10 % раствора крахмала, растертого в ступке и тщательно перемешанного, добавляют частями 10,0 г масла касторового до образования первичной эмульсии, которую разбавляют 40 мл воды, добавляя ее по частям до получения однородной эмульсии.
В аптечной практике часто готовят эмульсию бен- зилбензоата по прописи:
Rp.: Benzyli! benzoatis 20,0 Saponis viridis 2,0 Aquae destillatae 78 ml M.D. S. Смазывать кожу рук
Допускается замена 1,0 г мыла медицинского равным количеством эмульгатора Т-2. В фарфоровой чашке расплавляют эмульгатор Т-2, выливают в подогретую ступку, добавляют 1—2 мл горячей воды дистиллированной, размешивают до образования сметанообразной массы и частями добавляют остальное количество горячей воды с растворенным в ней 1,0 г мыла медицинского, интенсивно перемешивают. Затем при постоянном перемешивании добавляют 20,0 г бензилбензоата. Расслаивание эмульсии, возможное на четвертые сутки после изготовления, легко восстанавливается при взбалтывании. Эмульсия стабильна в течение 2 мес, поэтому возможна ее внутриаптечная заготовка.
ОЦЕНКА КАЧЕСТВА РАСТВОРОВ
ЗАЩИЩЕННЫХ КОЛЛОИДОВ, СУСПЕНЗИЙ
И ЭМУЛЬСИЙ
Оценка качества растворов защищенных коллоидов, суспензий, эмульсий проводится так же, как и всех жидких лекарственных форм.
Оценку качества суспензий и эмульсий проводят на основании материалов ГФ XI и ВФС по следующим показателям: однородность частиц дисперсной фазы, время расслаивания (отстаивания). Для суспензий также оценивают ресуспендируемость, сухой остаток; для эмульсий — термостойкость, вязкость.
Однородность частиц дисперсной фазы. Определяют при микроскопировании. В суспензиях и эмульсиях не должно быть неоднородных, крупных частиц дисперсной фазы. Размер частиц не должен превышать показателей, указанных в частных статьях на суспензии и эмульсии отдельных лекарственных веществ (ТУ, МРТУ). В нашей стране (на основании объяснительных записок к МРТУ) размер частиц дисперсной фазы большинства суспензий не должен превышать 50 мкм. Требования фармакопеи США, Британского Фармацевтического кодекса более высокие — размер частиц дисперсной фазы должен быть 10—20 мкм.
Время расслаивания (отстаивания). По величине отстоявшегося слоя при хранении судят об устойчивости суспензий. Чем меньше высота отстоявшегося слоя, тем устойчивость больше. Расслаивание эмульсий определяют центрифугированием. Эмульсию считают устойчивой, если не наблюдают расслаивания в центрифуге с числом оборотов 1,5 тыс/мин.
Ресуспендируемость. При нарушении агрегативной устойчивости суспензий и эмульсий они должны восстанавливать равномерное распределение частиц по всему объему после 24 ч хранения при взбалтывании в течение 15—20 с, после 3 сут хранения — в течение 40—60 с.
Сухой остаток. Определяют с целью проверки точности дозирования суспензий. Для этого отмеривают необходимое количество суспензии, высушивают и устанавливают массу сухого остатка.
Термостойкость эмульсии. Эмульсии — системы неустойчивые, легко расслаиваются при нагревании.
Эмульсия считается устойчивой, если выдерживает температуру нагревания без расслаивания — 50 °С.
Вязкость. В эмульсиях определяют также вязкость, как правило, с помощью специальных приборов — вискозиметров и др.
ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ СУСПЕНЗИЙ И ЭМУЛЬСИЙ
Общими направлениями развития этих форм являются: внедрение средств малой механизации (диспер- гаторы, гомогенизаторы и др.); расширение ассортимента стабилизаторов; внедрение инструментальных методов оценки качества.
Перспективным в развитии лекарственной формы суспензии является приготовление «сухих суспензий», которые представляют собой смесь лекарственных веществ со стабилизатором, иногда с добавлением консерванта, чаще всего заготавливаемую в виде гранул. По мере необходимости к сухим суспензиям добавляют воду дистиллированную в необходимом количестве. Сухие суспензии удобны для транспортировки, хранятся неограниченное время.
Контрольные вопросы
Каковы различия между растворами защищенных коллоидов, суспензиями и эмульсиями?
Каковы преимущества и недостатки растворов защищенных коллоидов, суспензий и эмульсий по сравнению с другими лекарственными формами?
Какова взаимосвязь между видами устойчивости растворов защищенных коллоидов, суспензий и эмульсий?
Как обосновать необходимость и целесообразность использования стабилизаторов в технологии растворов защищенных коллоидов, суспензий и эмульсий?
Чем объяснить большую устойчивость растворов защищенных коллоидов по сравнению с суспензиями и эмульсиями?
Чем объяснить различия в технологии растворов колларгола и протаргола?
Чем объяснить различия в технологии суспензий гидрофильных и гидрофобных веществ?
Чем вызвана необходимость стабилизации суспензии серы мылом медицинским?
В чем заключаются особенности изготовления суспензий с концентрацией лекарственных веществ более 4 %? Сравните с технологией микстур, содержащих сухие лекарственные вещества в той же концентрации.
Чем объяснить особенности введения лекарственных веществ в состав эмульсий?
Чем вызвана необходимость совершенствования технологии суспензий и эмульсий, методов оценки их качества?
НАСТОИ И ОТВАРЫ (INFUSA ЕТ DECOCTA)
ХАРАКТЕРИСТИКА ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ
Настои и отвары — официнальная лекарственная форма. Приготовление их регламентируется общей статьей ГФ XI. Настои и отвары — жидкие лекарственные формы, .представляющие собой водные извлечения из лекарственного растительного сырья, а также водные растворы сухих и жидких экстрактов (концентратов) .
Настои и отвары находят широкое применение как индивидуальная лекарственная форма, а также в составе сложных жидких лекарственных препаратов. Водные извлечения могут быть как для внутреннего (микстуры), так и наружного (полоскания, примочки, промывания и др.) применения. По физико-химической природе водные извлечения представляют собой комбинированные системы с жидкой дисперсионной средой. В большинстве случаев они являются сочетанием истинных, ВМС и коллоидных растворов веществ, извлеченных из растительного сырья, иногда содержащих в небольших количествах эмульгированные и суспендированные компоненты, не растворимые в воде. Состав водных извлечений очень сложен и не всегда поддается полной качественной и количественной характеристике.
Использование водных извлечений при различных заболеваниях началось в глубокой древности. Еще Клавдий Гален (около 1800 лет назад), отвергший мнение Гиппократа о существовании в природе лекарственных средств в готовом виде, утверждал, что в растениях наряду с действующими веществами есть и балластные, которые могут оказывать вредное влияние на организм. Уже в те времена стремились путем простейшей обработки растительного материала получить более удобную для применения форму. Особенно настойчиво защищал идею замены растительного материала извлечениями из них Парацельс, презрительно именовавший цельную траву «супной приправой».
Водные извлечения не потеряли своего значения и в настоящее время. В современной рецептуре аптек водные извлечения составляют 10—15 %.
В настоящее время существуют три направления переработки лекарственного растительного сырья:
выделение из растений чистых химически индивидуальных действующих веществ или их смесей, полностью освобожденных от сопутствующих им в растениях различных веществ. Эти чистые действующие вещества получают путем сложной обработки растительного сырья, очистки извлечений с применением адсорбентов, несмешивающихся растворителей, химических реакций и т. д. В результате получают алкалоиды, гликозиды, эфирные масла, дубильные и другие вещества. Это направление переработки растений принято называть фитохимическим;
получение из растений новогаленовых препаратов, т. е. продуктов, освобожденных от балластных веществ, но сложных по составу, содержащих комплекс действующих веществ, имеющихся в растении. Для приготовления новогаленовых препаратов используют мягкие бережные методы обработки растительного материала, стремясь сохранить действующие вещества растений в неизмененном состоянии;
приготовление галеновых препаратов — это наиболее старый прием переработки растений, при котором получают препараты, содержащие весь комплекс экстрактивных веществ, растворимых в данном растворителе. Наряду с ценными действующими веществами галеновые препараты всегда содержат большое количество балластных веществ. К галеновым препаратам (настойки, экстракты) по способу получения весьма близки экстемпоральные водные извлечения из растительных материалов, приготовляемые в условиях аптек.
Сохранение применения до настоящего времени галеновых препаратов, в частности водных извлечений, несмотря на большое количество химически индивидуальных, фитохимических препаратов, объясняете.-; следующими причинами.
Действующие вещества некоторых растений до сих пор еще не установлены. Например, неизвестно, какие вещества обусловливают лечебное действие коры калины, травы пастушьей сумки и др. Для других растений не разработаны технические способы выделения чистых действующих веществ или же способы выделения экономически невыгодны. В ряде случаев лечебное действие галеновых препаратов и водных извлечений зависит не от одного вещества, а от целого комплекса действующих веществ, содержащихся в растениях и переходящих в извлечения. Весьма важными моментами являются простота и дешевизна способов получения галеновых препаратов вообще, водных извлечений в особенности. Приготовление водных извлечений не требует сложного оборудования, доступно любой аптеке.
К недостаткам этой лекарственной формы следует отнести нестойкость при хранении. В водных извлечениях возможны явления химического превращения веществ — гидролиз, окисление или восстановление, которые протекают в 2—3 раза быстрее при повышении температуры. Наиболее легко гидролизуются сложные эфиры и амиды, особенно в слабощелочной среде. При хранении водные извлечения подвержены микробной порче (плесневые и дрожжевые грибы). Это приводит к активизации ферментативных процессов, причем активность их также зависит от температуры. Нестандартность водных извлечений объясняется особенностями лекарственного растительного сырья и несовершенством существующих аптечных методов изготовления. Это возлагает особую ответственность на фармацевта.
В качестве извлекателя для настоев и отваров используют воду дистиллированную, которая имеет ряд положительных сторон и недостатков. Вода дистиллированная достаточно хорошо извлекает большинство действующих веществ из лекарственного растительного сырья (кроме алкалоидов). Она фармакологически индифферентна. Обладает большой диффузионной способностью и хорошими десорбирующими свойствами. Вода дешева и доступна.
Недостатки: может вызвать гидролиз некоторых веществ (в присутствии ферментов), подвержена микробному загрязнению.
ПРОЦЕСС ИЗВЛЕЧЕНИЯ. ФАКТОРЫ,
ВЛИЯЮЩИЕ НА КАЧЕСТВО ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ
Процесс изготовления водных извлечений довольно сложен. Извлечение действующих веществ водой дистиллированной осуществляется из различных частей растений, которые имеют клеточную структуру. Клетки соединены друг с другом порами, размеры которых
достигают нескольких микрометров, между клетками имеются межклеточные пространства. В целом это губчатая структура. Поскольку в клетчатку оболочки вкраплены гидрофильные вещества, вода пропитывает, смачивает растительное сырье (т. е. имеется химическое сродство воды и растительного материала). Вещества, включенные в клетку, обладают различными физико-химическими свойствами: растворимостью, термоустойчивостью и т. д., что следует учитывать при изготовлении водных извлечений. Кроме того, растительное сырье может иметь различное гистологическое строение, на что также следует обращать внимание.
Исходным сырьем служат высушенные и измельченные части растений (травы, коры, корни, листья, цветки), т. е. материал, имеющий различную клеточную структуру и состоящий из растворимых и нерастворимых веществ.
Извлечение представляет собой сложный процесеж Оно затрудняется тем, что растворимые вещества закгв лючены в клетках, через оболочки которых должевм сначала пройти извлекатель, а затем должно выйти*'.' обратно образовавшееся извлечение.
Процесс извлечения проходит в три стадии.
Первая стадия — смачивание растительного материала и проникновение извлекателя внутрь него.
В связи с тем, что растительные материалы богаты гидрофильным».веществами, они хорошо смачиваются водой. Под действием капиллярных сил вода пропитывает растител'ьное сырье, заполняет межклеточные пространства, а затем через поры в клеточных стенках и отчасти сквозь стенки проникает внутрь клеток. Проникновение извлекателя внутрь клетки носит название эндоосмоса, т. е. движение воды через пористую перегородку. После проникновения воды внутрь растительной клетки первая стадия заканчивается.
Вторая стадия — образование «первичного сока». Внутри клеток извлекатель взаимодействует с находящимися в Hfix веществами: вещества, способные образовывать истинные растворы, растворяются; неограниченно набухающие ВМС набухают и пептизируются; ограниченно набухающие ВМС набухают, образуя гели. Процесс растворения осложняется тем, что некоторые растворимые соединения адсорбционно связаны с нерастворимыми компонентами внутриклеточного содержимого. Это было доказано еще опытами известного русского ученого, основателя хроматографического анализа М. С. Цвета, показавшего на примере хлорофилла, растворяющегося в бензине, но не извлекаемого им из растений, что экстрагент должен обладать свойствами десорбента. В опытах М. С. Цвета роль десорбента выполнял этанол, добавление которого в небольшом количестве к бензину помогал извлекать хлорофилл. Образованием внутри клеток концентрированного раствора растворимых веществ — «первичного сока» — заканчивается вторая стадия извлечения.
Третья стадия — переход веществ из растительного материала в жидкую среду — называется массооб- меном. В результате высокой концентрации «первичного сока» внутри клеток создается значительное осмотическое давление, вызывающее диффузионный обмен между содержимым клеток и окружающей их .чдкостью с меньшим осмотическим давлением, от обмен идет до момента уравнивания осмотичес-
jro давления по обе стороны клеточных оболочек. ^ первую очередь из клеток диффундируют вещества f с более подвижными молекулами, т. е. вещества, f имеющие меньшую молекулярную массу. Медленнее ) диффундируют более сложные высокомолекулярные вещества. Наименьшей скоростью диффузии обладают коллоидные компоненты.
Процессы экзо- и эндоосмоса пргтектют спонтанно (самопроизвольно), пока концентраци растворов сна- , ружи и внутри клетки не станут одинаковыми. При этом происходит молекулярная и конвективная диффузии. Молекулярная диффузия осуществляется за счет хаотического движения молекул и зависит от запаса кинетической энергии частиц (молекул). Скорость молекулярной диффузии зависит от температуры извлечения (при ее увеличении возрастает скорость движения молекул), величины поверхности разделяющей вещества, толщины слоя, через который проходит диффузия. Наконец, перемещение вещества требует определенного времени (чем дольше диффузия, -тем большее количество вещества переходит из одной среды в другую).
Этот процесс можно выразить уравнением Фика — Щукарева:
где скорость диффузионного процесса, м2-с ';
D — коэффициент молекулярной диффузии, м2/сек; F — площадь диффузного обмена (суммарная площадь измельченного растительного сырья), м2;
d с
градиент концентрации (изменение концентрации вещества на расстоянии cbt), (—) — диффузионный процесс направлен в сторону уменьшения концентрации.
Это явление было описано Фиком (1855), экспериментально проверено Щукаревым (1896). Формула приведена для диффузии, протекающей в одном направлении. В 1905 г. А. Энштейн вывел зависимость ко^эф- фициента диффузии от времени.
Конвенктивная диффузия — перенос вещества в результате причин, вызывающих перемещение жидкости: сотрясение, изменение температуры, перемешивание. Этот вид диффузии осуществляется значительно быстрее и происходит за счет конвенкции, т. е. переноса массы из одного места подвижной среды в другую.
Таким образом, извлечение действующих веществ из лекарственного растительного сырья проистекает за счет процессов диффузии, десорбции, растворения, диализа и вымывания, которые идут самопроизвольно и одновременно.
Качество извлечения из лекарственного растительного сырья зависит от ряда условий: стандартности растительного сырья; измельченности сырья; соотношения количества сырья и извлекателя; кинетики экстракции; химической природы лекарственных веществ; применяемой аппаратуры.
Стандартность сырья. Состав и концентрация водных извлечений, сила и характер их действия на организм зависят прежде всего от исходного сырья и, в частности, содержания в нем действующих веществ. Количество последних в растительных материалах колеблется в зависимости от условий и места произрастания растения, времени сбора, режима сушки и других причин. Поэтому большое значение имеет стан дартность сырья. Стандартным называется сырье, соответствующее требованиям нормативно-технической документации. Для приготовления водных извлечений должно использоваться только стандартное сырье или сырье повышенной кондиции.
Растительные материалы, поступающие на склады, Должны сопровождаться аналитическим паспортом, в котором имеются данные о количестве содержащихся в данном сырье действующих веществ. Эти сведения указываются или в процентном отношении (алкалоиды), или числом биологических единиц (ЕД) на ' ,0 г сырья. Растительные материалы, поступающие в аптеки, должны иметь соответствующие указания на этикетке. При использовании сырья с повышенным содержанием действующих веществ его следует брать в меньших количествах по формуле:
О.-*<" *■
_ а-с \ •
Ь '
где х — количество сырья с повышенной кондицией, которое следует взять вместо назначенного количества стандартного сырья; а — количество стандартного сырья, требуемое по рецепту, г; с — концентрация действующих веществ в данном сырье, выраженная в процентах или числом ЕД на 1 г; b — стандартная концентрация действующих веществ в тех же единицах.
Rp.: Infusi herbao Adonidis vernalis
ex 6,0 200 ml ■
D. S. По столовой ложке 3 раза в день
Согласно фармакопее, стандартная трава горицвета должна содержать не менее 50 ЕД в 1,0 г сырья. Травы, содержащей 70 ЕД в 1,0 г, следует взять меньше, а именно:
4,29= 4,3,
70
Обычно расчет упрощают, пользуясь заранее установленным соотношением между 1,0 г имеющимся и стандартным сырьем в пересчете на 1,0 г. В данном случае 1,0 г имеющейся травы горицвета содержит 70 ЕД, положенные 50 ЕД будут содержаться в ж г травы.
т. е. 0,71 г будет соответствовать 1,0 стандартной травы.
На этикетке делается надпись: «0,71 г соответствует 1,0 г стандарта».
Вместо 6.0 г стандартной травы горицвета, назначенных в рецепте, имеющейся травы нужно взять: 0,71 г-6= 4,28 г= 4,3 г.
Сырье с меньшим содержанием действующих веществ, чем положено по стандарту, для приготовления водных извлечений применять не разрешается.
Измельченность лекарственного растительного сырья. Необходимость измельчения растительного сырья, подлежащего извлечению, вызывается стремлением облегчить проникновение извлекателя в толщу материала, имеющего клеточную структуру. Клеточные оболочки являются тем более значительным препятствием для прохождения экстрагента, чем они толще и плотнее. Клеточные оболочки кор и корней толще и грубее, чем у цветков и листьев, поэтому коры и корни нуждаются в более тонком измельчении, чем травы, листья и цветки. Большое значение имеет состав клеточных оболочек. Основой клеточных оболочек является клетчатка — целлюлоза. Кроме целлюлозы, клеточная оболочка включает в себя пектиновые вещества, склеивающие между собой оболочки отдельных клеток.
Целлюлоза нерастворима в воде, но набухает в ней. Среди пектиновых веществ встречаются растворимые и нерастворимые. Последние в воде лишь набухают, образуя студни. Под действием горячей воды некоторые из пектинов гидролизуются и переходят в раствор. Наличие пектиновых веществ является препятствием для процесса извлечения, так как набухающие пектины связывают значительное количество воды, исключая ее из процесса экстракции, а растворимые — увеличивают вязкость раствора и ухудшают условия диффузионного обмена. Клеточные оболочки многих растительных материалов пропитаны лигнином, изменяющим механические свойства оболочки, увеличивающим ее твердость и уменьшающим способность набухать в воде. Иногда клеточные оболочки инкрус тированы суберином и кутином. Эти вещества не смачиваются водой и препятствуют ее проникновению внутрь клеток. Растительное сырье, клеточные оболочки которого содержат много лигнина, суберина или кутина, нуждается в более тонком измельчении.
Для различных видов сырья существует определенное оптимальное измельчение, ниже которого измельчать материал нежелательно, так как в противном случае в извлечение переходит много мелких обрывков
тканей и других нерастворимых веществ, делающих извлечение мутным, способствующим быстрой его порче.
По ГФ XI растительное сырье должно быть измельчено в соответствии с требованиями нормативно-технической документации (см. статьи на лекарственное растительное сырье). Как правило, в аптеки оно поступает в измельченном виде. Оптимальной измельчен- ностью для листьев, цветков, трав считают измельчение частиц не более 5 мм (сито № 50); исключение составляют'листья толокнянки, эвкалипта, брусники — не более 1 мм (сито № 10). Стебли, коры, корневища и корни измельчают до 3 мм (сито № 30), плоды и семена не более 0,5 мм (сито № 5).
Измельчение растительного сырья должно быть полным без остатка, так как в различных частях содержится различное количество действующих веществ (например, лист красавки). Сырье должно быть отсеяно от пыли, так как в воде балластные вещества набухают, масса будет склеиваться, обволакиваться воздухом и плохо смачиваться. Это создаст препятствия для проникновения извлекателя в клетку. ,
Соотношение количеств сырья и экстрагента. На качество извлечений большое влияние оказывает количественное соотношение между сырьем и извлекающей жидкостью. В рецепте обычно указывается количество растительного материала и количество готового водного извлечения. 4
Rp.: Infusi foliorum Uvae ursi ex 15,0 200 ml
D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день
Данный рецепт обозначает, что из 15 г листьев толокнянки должно быть изготовлено 200 мл настоя.
В соответствии с ГФ XI при отсутствии указаний в рецепте о количестве лекарственного растительного сырья настои и отвары готовят в соотношении 1:10; из травы горицвета, копыевиш с корнями валерианыГ^- 1:30. Извлечения из лекарственного растительного сырья, содержащего сильнодействующие вещества, готовят из экстрактов (концентратов) в соотношении 1:400. При изготовлении настоя или отвара с использованием экстракта (концентрата) последний берут в количестве, соответствующем количеству лекарственного растительного сырья.
Таким образом, для рецепта:
Rp.: Decocti corticis Quercus 150 ml D. S. Полоскание (2 раза в день)
должно быть взято 15 г коры дуба.
Действующие вещества, содержащиеся в растительном материале, имеют определенную растворимость, полнота перехода их в извлечение во многом зависит от количества жидкости, которой обрабатывают сырье, хотя строгой пропорциональности здесь нет. Большее количество экстрагента обеспечивает лучшую экстракцию исходного сырья. Поэтому для получения полноценных извлечений необходимо использовать максимально возможное при данных условиях количество воды. Рецептом предписывается количество готового извлечения, а не воды, необходимой для его получения. Часть жидкости после извлечения всегда удерживается экстрагированным сырьем. Количество экстрагированных веществ, извлеченных из растительного материала, обычно не перекрывает потерь извле- кателя. Поэтому извлечения получается меньше, чем было взято воды. Для получения требуемого количества извлечение обычно приходится доливать водой. При этом оно частично разбавляется.
Потеря воды происходит и в результате испарения, а также смачивания сосуда, в котором происходит настаивание. Если все потери принять за 100 %, то за счет абсорбции теряется 84 % воды, за счет испарения и смачивания сосуда — 16 %. Основная потеря воды зависит от свойств сырья и для различных видов является индивидуальной. Эти потери можно снизить путем увеличения в пределах возможного количества экстрагента. Поэтому для первичного заливания сырья при изготовлении водных извлечений целесообразно брать воды несколько больше, чем требуется готового извлечения. Увеличение количества воды улучшает условия извлечения действующих веществ и уменьшает их потери за счет абсорбции сырьем менее концентрированного извлечения. Для этого следует пользоваться коэффициентом водопоглощения. Коэффициентом водопоглощения Кв называется количество извлечения, удерживаемое 1 г растительного сырья после его отжатия в перфорированном стакане инфундирки. Кв для наиболее часто применяемых видов сырья представлены в ГФ XI.
Rp.: Infusi fo'iorum Mcnthae ex 20,0 200 mi D. S. Полоскание 3 раза в день
Воды дистиллированной для настаивания следует взять: 200+(20,0-2,4)=248 мл (2,4 —К» листьев мяты).
Установлено, что при учете К, содержание дубильных веществ в отваре коры дуба на 13 % больше, чем в отваре, приготовленном без учета Кв. Для корневища лапчатки разница составляла 21 %.
Если в ГФ XI К, не обозначен, то следует руководствоваться условно принятыми коэффициентами: для корней— 1,5; для коры, цветков и трав — 2,0; для се- 'мян — JJT
При изготовлении извлечений с учетом К. объем извлечения все равно получится несколько меньшим (испарение, смачивание). Поэтому ГФ XI требует после отжатия сырья объем извлечения измерить и добавить воду до предписанного объема извлечения. Количество воды для получения качественного извлечения нельзя уменьшать, так как это приведет к уменьшению извлечения действующих веществ из клетки, В связи с этим при изготовлении водных извлечений из растительного сырья нельзя пользоваться концентратами солей из бюреточной установки (приказ Минздрава СССР № 412 от 23.05.72 г.).
Кинетика извлечения. Режим настаивания играет важную роль при получении водных извлечений. Все водные извлечения (за небольшим исключением) получают путем настаивания на кипящей водяной бане или в инфундирном аппарате, причем настои в течение 15 мин, отвары — 30 мин. При этом повышается растворимость дубильных веществ, алкалоидов, крахмала, пектиновых веществ и др., увеличивается диффузия. Воздействие температуры приводит к гибели микроорганизмов. Растительное сырье значительно обсеменено ими, а водное извлечение является хорошей питательной средой. Очень важно, что при настаивании температура в инфундирке повышается постепенно. Это приводит к тому, что пектиновые вещества, камеди, протеины успевают раствориться и продиф- фундировать раньше, чем свернутся или набухнут. Но длительное нагревание имеет и отрицательные стороны: возможно разрушение термолабильных веществ (гликозидов, эфирных масел) и увеличение выхода балластных веществ.
Для изготовления водных извлечений используют
несколько способов экстрагирования, отличающихся режимом настаивания. Это изготовление настоев, отваров и слизей.
Как правило, из рыхлого растительного сырья (листья, трава, цветки) готовят настои, т. е. настаивают в инфундирке 15 мин. Исключение составляет лист толокнянки. Из более плотного растительного сырья (корни, корневища, коры, а также лист толокнянки) готовят отвары (30 мин), так как диффузия идет медленно. Исключение составляют корни с корневищами валерианы (эфирное масло); из них готовят настой. После настаивания на кипящей водяной бане следует продолжить настаивание при комнатной температуре. Настой настаивают не менее 45 мин, отвары — 10 мин. При охлаждении происходит дальнейшее извлечение. В это время настои и отвары обогащаются веществами с крупными молекулами, которые медленно диффундируют (ВМС). Гликозиды наперстянки коагулируют при нагревании и растворяются при охлаждении.
Разное время охлаждения у настоев и отваров определено экспериментально. Считают, что отвары, длительно настаиваемые при нагревании, очень загустевают при продолжительном охлаждении, поскольку извлекаются ВМС (крахмал, пектин), поэтому их процеживают горячими, после 10 мин охлаждения. Исключением служат отвары из растений, содержащих дубильные вешесгаа (кора дуба, корневище змеевика, 7ПТСТ толокнянки), которые процеживают горячими, без охлаждения, так как растворимость дубильных веществ резко зависит от температуры.
При изготовлении водных извлечений в больших объемах от 1 до 3 л увеличивают настаивание на водяной бане для настоев до 25 мин, для отваров до 40 мин. Готовить водные извлечения объемов более 3 л нерационально, так как не происходит полного извлечения действующих веществ.
Таким образом, для изготовления настоев и отваров измельченное лекарственное растительное сырье заливают водой комнатной температуры, взятой с учетом Кв (см. ГФ XI), настаивают в инфундирном аппарате или в соответствующей емкости на кипящей водяной бане при частом помешивании: настои — в течение 15 мин, отвары — в течение 30 мин; затем охлаждают при комнатной температуре: настои — не
менее 45 мин, отвары — 10 мин; процеживают в мерный цилиндр, отжимая растительное сырье, и добавляют воду до требуемого объема извлечения (схема 17.1).
СХЕМА
17.1. Стадии технологии настоев и отваров
из растительного сырья
При необходимости к водным извлечениям добавляют консерванты: нипагин, нипазол, кислоту сорбино- вую и др., разрешенные к медицинскому применению (см. ГФ XI). Лекарственные вещества, выписанные в рецепте, растворяют в настое или отваре и снова процеживают. Сиропы, настойки и экстракты жидкие прибавляют к полученному настою или отвару.
Оценку качества водных извлечений проводят в соответствии с приказами Минздрава СССР № 382 от 02.09.61 г. и № 582 от 30.04.85 г.
Водные извлечения быстро портятся под влиянием микроорганизмов. Их отпускают в простерилизованных флаконах бесцветного или оранжевого стекла, укупоренных полиэтиленовыми пробками и навинчивающимися пластмассовыми крышками. Хранят настои и отвары в соответствии с физико-химическими свойствами веществ, входящих в их состав, при температуре не выше 25 °С или в холодильнике (3—5°С). Водные извлечения, не указанные в приказе Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г., имеют срок годности не более 2 сут.
СПЕЦИФИКА ПРОЦЕССА ИЗВЛЕЧЕНИЯ,
ОБУСЛОВЛЕННАЯ ХИМИЧЕСКОЙ ПРИРОДОЙ
ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ
Определяющими факторами процесса экстракции являются химический состав действующих веществ, их растворимость, устойчивость к нагреванию. Следовательно, необходим индивидуальный способ обработки лекарственного растительного сырья.
Сырье, содержащее алкалоиды. При изготовлении настоев из такого сырья к воде добавляют кислоту лимонную или хлороводородную. При этом достигается образование из трудно растворимых оснований и таннатов алкалоидов, находящихся в растениях, хорошо растворимых солей. Кислота берется в количестве, равном количеству алкалоидов, содержащихся в выписанном количестве сырья, кислоту хлороводородную берут в пересчете на чистый водорода хлорид.
Rp. Infusi herbae Thermopsidis 200 ml Natrii hydrocarbonatis 2,0 Liguoris Ammonii anisati 4 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Трава термопсиса относится к группе сильнодействующего лекарственного растительного сырья, поэтому в соответствии с указанием ГФ XI настой готовят в концентрации _i :400, т. е. берут 0,5 г травы термопсиса. Трава термопсиса должна содержать не менее 1 % алкалоидов. При использовании сырья с большим количеством действующих веществ (в нашем примере 1,4 % алкалоидов) навеска нестандартного сырья составляет:
Кислота рассчитывается следующим образом. В 0,36 г травы термопсиса- содержится 0,005 г алкалоидов, а именно:
Кислоты лимонной следует взять 0,005 г или 0,5 мл (10 капель) 1 % раствора.
Раствора кислоты хлороводородной (1:10) надо взять:
83—100 мл „ с „ .
ппп- х— 0,о мл (12 капель).
00о—х ' ’
Воды для настаивания берут 200 мл (Кв не учитывают, так как травы меньше 1,0 г).
В инфундирный стакан помещают 0,36 г измельченной до 5 мм травы термопсиса, добавляют 200 мл воды дистиллированной и 12 капель раствора кислоты хлороводородной (1:10). Настаивают в инфундирном аппарате 15 мин и охлаждают 45 мин при периодическом помешивании. В охлажденном и процеженном настое растворяют 4,0 г натрия гидрокарбоната. Полученный раствор вновь процеживают и доводят водой до требуемого объема. Добавляют капли нашатырно-анисовые в центр флакона, осторожно взбалтывают. Оформляют флакон.
Сырье, содержащее дубильные вещества. К данной группе сырья относятся: кора дуба (Cortex Quercus), корневище лапчатки (Rhizoma Termentillis), змеевика (Bistortae), листья толокнянки (Folia Uvae Ursi). Особенностью изготовления отваров из сырья, содержащего дубильные вещества, является процеживание непосредственно после нагревания, минуя охлаждение. Листья толокнянки содержат не менее 6 % арбутина, который, гидролизуясь, образует гидрохинон, обладающий антисептическими и диуретическими свойствами. Гликозиду сопутствуют дубильные вещества, которые адсорбируют на своей поверхности гликозид. При охлаждении в течение 10 мин вместе с дубильными веществами осаждается и арбутин, который отцеживается вместе с листьями.
Сырье, содержащее сапонины. Из сырья, содержащего сапонины — корни сенеги (Radix Senegae) и синюхи (Polemonium) — всегда готовят отвары.
Некоторые исследователи считают, что извлечение сапонинов более полно проходит в щелочной среде. Поэтому предлагают добавлять натрия гидрокарбонат. По другим данным, сапонины извлекаются полностью без подщелачивания. Установлено, что настаивание корня солодки более 30 мин приводит к существенной потере глицирризина в отваре.
Сырье, содержащее антрагликозиды. К этой группе сырья относятся корни ревеня (Radix Rhei), кора кру^ шины (Cortex Frangulae) и лист сенны (Folium Sen- пае). Из них готовят отвары. Отвары из листьев сенны процеживают после полного охлаждения, чтобы освободиться от смолистых веществ, оказывающих побочное действие (рези). В корне ревеня содержатся фармакологические антагонисты: антрагликозиды (которые определяют послабляющее действие), танногли- козиды, обусловливающие закрепляющее действие. Отвары корня ревеня следует процеживать немедленно после снятия с водяной бани, иначе происходит уменьшение количества оксиметилантрахинонов.
Действующие вещества крушины (глюкофрангулин и франгулин) хорошо растворяются в воде и отвары готовят по общим правилам.
Лекарственное растительное сырье, содержащее слизистые вещества. Слизи (mucilagines) — безазо- тистые вещества, близкие к полисахаридам. Настои из данного растительного сырья применяют как мягчительные и обволакивающие лекарственные средства для наружного и внутреннего применения, например в микстурах от кашля при заболеваниях верхних отделов дыхательных путей. Наиболее часто используют слизь корня алтея, реже семян льна и клубней салепа.
Корень алтея (Radix Althaeae) содержит до 10 % слизи и 38 % крахмала. Основным действующим веществом является слизь, которая обладает отхаркивающим и противовоспалительным действием. Необходимо получить извлечение с максимальным содержанием слизи и минимальным количеством крахмала, который в данном случае является балластным веществом.* При извлечении крахмала настои становятся очень вязкими, служат хорошей средой для размножения микроорганизмов и быстро подвергаются сине- резису. Кроме того, вязкость среды мешает извлечению слизи в процессе настаивания. Учитывая, что слизь корня алтея представляет собой неограниченно набухающие ВМС и хорошо растворима в холодной воде, а крахмал — ограниченно набухающее ВМС и растворяется только в горячей воде, настой готовят особым способом — настаиванием при комнатной температуре. С целью предотвращения механического перехода зерен крахмала сырье после настаивания не отжимают, как это делают при извлечениях из других видов растительного сырья. Поэтому при добавлении воды до заданного объема происходит значительное разбавление настоя. Отсюда возникла необходимость использования не Кв, а расходного коэффициента, что следует из приведенного ниже примера.
При отсутствии указания в рецепте количества корня алтея на основании ГФ IX готовят 5 % настой, т. е. берут 5 частей корня алтея и 100 частей воды дистиллированной. Изрезанный корень заливают холодной водой, настаивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего жидкость сливают, не выжимая остатка и процеживают. Экспериментально установлено, что при настаивании 5,0 г корня алтея со 100 мл воды получается всего 77 мл извлечения (без отжатия корня), т. е. необходимо добавить 23 мл воды. Это приведет к сильному разбавлению извлечения. Отсюда следует, что 5,0 г корня алтея удерживают
23 • 1
23 мл воды, а 1,0 г корня — 4,6 мл (х = —-— =
= 4,6 мл). В данном случае необходимо использовать не Кв, а расходный коэффициент. Расходный коэффициент — это отношение выписанного объема извлечения к объему полученного извлечения, и для 5 % настоя
корня алтея составляет = 1,3. Расходный коэффициент (Кр) можно рассчитать и на основании коэффициента водопоглощения, полученного экспериментально:
у _ 100 100
р 100—(5-4,6) “ 77 “ 1Д
Расходный коэффициент показывает, во сколько раз следует увеличить количество корня и воды, чтобы получить требуемое количество извлечения.
Таким образом, для получения 5 % настоя корня алтея сырья необходимо взять 6,5 г (5,0 • 1,3) и воды 130 мл (100-1,3).
Расходный коэффициент 1,3 может быть использован только для настоев корня алтея с концентрацией 1:20. При других концентрациях извлечений, например 2,0—100 мл, 3,0—100 мл и т. д., указанный расходный коэффициент не приемлем, так как при его определении учитывалась потеря извлечений на 5 % сырья от объема настоя. При меньших количествах сырья потеря извлечения будет меньшей. Кр для других концентраций представлены в приказе Минздрава СССР № 412 от 23.06.72 г.
Rp.: Infusi radicis Althaeae 120 ml Natrii hydrocarbonatis 0.6 Elixiris pectoralis 2 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день
По данной прописи готовят (концентрация не указана) 5 % настой корня алтея. В подставке 7,8 г (6,0-1,3) корня алтея, измельченного до 3 мм и отсеянного от пыли через сито с отверстиями 0,2 мм, заливают 156 мл (120-1,3) воды дистиллированной и настаивают при комнатной температуре в течение 30 мин, периодически помешивая. Извлечение процеживают (не отжимая остатка) через двойной слой марли в мерный цилиндр. Сырье промывают водой дистиллированной и извлечение доводят до объема 120 мл. В полученном настое растворяют 0,6 г натрия гидрокарбоната и вновь процеживают во флакон. Затем отмеривают 2 мл эликсира грудного. Взбалтывают. Флакон оформляют.
Слизь из семян льна (mucilago seminis Lini) готовят в концентрации 1:30. Семена льна помещают в подставку, быстро обмывают холодной водой от пыли, затем добавляют горячую воду (около 95 °С) и взбалтывают в течение 15 мин. Слизь процеживают через холст во флакон. Семена льна не измельчают, так как слизь находится в эпидермисе семенной оболочки и быстро извлекается. Измельченные семена использовать нельзя, поскольку в извлечение будут переходить жирное масло, белковые и красящие вещества.
Слизь клубней салепа (mucilago Salep) готовят в концентрации 1:100 (клубни салепа содержат 50 % слизи). Среднекрупного порошка клубней салепа 1,0 г смачивают в сухой подставке 1 мл этанола с целью вытеснения воздуха из массы порошка и лучшей его смачиваемости. Добавляют 10 мл холодной воды и немедленно прибавляют 88 мл кипящей воды. Взбалтывают до охлаждения. Слизь процеживают через марлю во флакон.
Слизь клубней салепа готовят только ex tempore, поскольку она быстро подвергается микробной порче и синерезису.
Сырье, содержащее эфирные масла. С целью полного извлечения и сохранения эфирных масел настои готовят в инфундирках, тщательно закрытых крышками. В процессе настаивания перемешивание не рекомендуется. Процеживают после полного охлаждения настоя.
АППАРАТУРА ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ
ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ
Для изготовления водных извлечений используют закрытые сосуды — инфундирки (от лат. infundio — обливать, заваривать). Инфундирки могут быть эмалированные, из нержавеющей стали и фарфоровые. Материал инфундирок не должен взаимодействовать с растительным материалом. Он должен обладать достаточной теплопроводностью и механической прочностью. Фарфоровые инфундирки плохо прогреваются, поэтому необходимо их предварительно подогреть в течение 15 мин. Инфундирка должна находиться на высоте 5—8 см над поверхностью воды, температура внутри инфундирки должна составить 97—98 °С.
Нагревание инфундирок проводится на специальных водяных (паровых) банях — инфундирных аппаратах, рассчитанных на 2 — 3 инфундирки. В настоящее время промышленность выпускает несколько марок инфундирных аппаратов, отличающихся по конструкции, емкости и количеству инфундирных стаканов.
Аппарат инфундирный с электрическим нагревом АИ-3 состоит из корпуса, в нижней части которого расположены электронагреватели, а на крышке находятся 3 конфорки для размещения фарфоровых "инфундирных стаканов (рис. 17.1). Инфундирные стаканы снабжены сетчатыми корзинками с подвижно смонтированным внутри них отжимным диском. Вместимость большого инфундирного стакана 500 мл, а
малых — по 300 мл. Быстрый нагрев воды на водяной бане осуществляется при установке ручки переключателя в положение 1000 Вт. После закипания воды в водяной бане ручку переключателя устанавливают в положение 500 Вт и устанавливают инфундирные стаканы в соответствующие конфорки. Запрещается включать аппарат в сеть при незаполненной водой дистиллированной водяной бане. В процессе работы уровень воды не должен опускаться ниже уровня нижней контрольной риски водомерного стекла. Аппарат может быть использован во всех аптеках.
Рис.
17.1. Инфундирный
аппарат с электроподогревом АИ-3 (а),
инфундирка
с магнитными мешалками (б); 1 —крышка;
2 — сетчатая корзинка; 3 — отжимный
диск; 4 — ручка.
В настоящее время промышленность выпускает аналогичный аппарат типа АИ-2-250. Он отличается от АИ-3 количеством инфундирных стаканов (2 по 250 мл), размером и потребляемой мощностью.
Аппарат инфундирный АИ-3000 (рис. 17.2) предназначен для приготовления из лекарственного растительного сырья настоев и отваров объемом до 3000 мл. Аппарат состоит из цилиндрического корпуса, сделанного в виде водяной бани с водомерным стеклом и электронагревателями с максимально потребляемой мощностью 1200 Вт. Корпус закрыт металлическим кожухом, на котором укреплена панель управления с переключателем электронагревателей, сигнальными
лампами и предохранителями. В инфундирном сосуде размещен перфорированный стакан с отжимным устройством, которое представляет собой перфорированный диск со штоком и рукояткой, подвижно смонтированной в крышке инфундирного сосуда. С помощью отжимного устройства можно осуществлять перемешивание настоя (отвара) и отделять жидкую фракцию путем отжатия содержимого.
В перфорированный стакан помещают отвешенное лекарственное растительное сырье. Водяную баню наполняют водой дистиллированной до метки на водомерном стекле, конфорку закрывают крышкой и включают аппарат в сеть, установив переключатель мощности в положение «3», соответствующее максимальной мощности (1200 Вт). После закипания воды в водяной бане в конфорку устанавливают инфундир- ный сосуд с лекарственным растительным сырьем, помещенным в перфорированный стакан и залитым рассчитанным количеством воды дистиллированной. После повторного закипания в водяной бане переключают мощность аппарата на режим поддержания кипения (положение переключателя «2» или «1», соответствующее 600 или 300 Вт). По истечении регламентированного времени настаивания аппарат отключают от сети, инфундирный сосуд вынимают из конфорки водяной бани, а настой или отвар охлаждают, после чего отжимают содержимое перфорированного стакана. По окончании работы детали аппарата очищают от остатков растительного сырья, промывают водой с применением моющего средства, затем ополаскивают водой дистиллированной и сушат. Необходимо постоянно следить за уровнем воды дистиллированной в водяной бане и доливать ее до метки на водомерном стекле. При эксплуатации инфундирного аппарата следует соблюдать требования электробезопасности, изложенные в инструкции.
Аппарат выпускается серийно и рекомендуется для использования в межбольничных, крупных больничных и хозрасчетных аптеках.
Аппарат инфундирно-стерилизационный с огневым нагревом предназначен для получения водных извлечений из растительного лекарственного сырья, а также стерилизации текучим паром лекарственных препаратов. Основной частью аппарата является водяная баня с крышкой, имеющей отверстия для инфундир- ных стаканов вместимостью 0,25 и 0,5 л. Внутри бани находится сетка для размещения стерилизуемых предметов. Водяная баня изготовлена из алюминия. Ее нагрев можно проводить на газовой плите, электроплитке и т. д. В комплект аппарата входят инфундир- ные стаканы. Конструкция аппарата устаревшая, но он используется еще во многих аптеках.
Промышленность выпускает также аппарат ин- фундирно-стерилизационный с электрическим нагревом. Он отличается от описанного выше наличием встроенных теплоэлектронагревателей.
ТЕХНОЛОГИЯ ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ
С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЭКСТРАКТОВ (КОНЦЕНТРАТОВ)
Проблема ускорения технологии и повышения качества водных извлечений решается путем внедрения в аптечную практику готовых экстрактов (концентратов). В процессе изготовления водных извлечений экстракты разводят водой. В настоящее время экстракты (концентраты) из лекарственного растительного сырья находят широкое применение в аптеках. Готовят экстракты (концентраты) путем экстрагирования растительного сырья слабым этанолом (20— 40%) специальными способами, дающими возможность полного извлечения действующих веществ. После приготовления экстракты (концентраты) стандартизуют химическими или биологическими методами по действующим веществам. Сухие экстракты получают путем сгущения жидкого извлечения в вакууме с последующим разбавлением сахаром молочным до соотношения 1:1 или 1:2. От обычных экстрактов они отличаются полной растворимостью в воде. Экстракты (концентраты) сухие — extracta sicca standartisata (тёрмопсиеа, алтея и горицвета) — изготавливаются с молочным сахаром в соотношении 1:1, экстракты (концентраты) жидкие — extracta fluida standartisata (горицвета, валерианы и пустырника) — в соотношении 1:2. Разработана технология получения экстрактов травы пустырника сухого и листьев толокнянки жидкого.
Изготовление настоев из экстрактов концентратов жидких и сухих не отличается от изготовления жидких лекарственных препаратов из сухих и жидких лекарственных средств. В данном случае лекарственные вещества, выписанные в рецепте, можно использовать и в виде концентрированных растворов.
Применение экстрактов (концентратов) способствует значительному ускорению изготовления препарата, повышает производительность труда фармацевта. На изготовление настоя из растительного сырья требуется минимум 11 /г ч. Разведение же экстракта (концентрата), включая необходимые отвешивания и процеживание лекарственного препарата, может быть осуществлено в течение 5—10 мин. Еще быстрее может быть изготовлен лекарственный препарат при использовании бюреточной системы. Стандартизованные экстракты (концентраты) обеспечивают изготовление лекарственных препаратов с точной концентрацией действующих веществ, в то время как при изготовлении водных извлечений из сырья возможны некоторые неточности вследствие нарушений режима его хранения и некоторых отклонений в технологических операциях.
Водные извлечения из концентратов более устойчивы к воздействие ряда микроорганизмов. Настой из концентратов портится на 7-е сут, в то время как настои, изготовленные из растительного сырья — на 2—3-и сут.
Использование концентратов имеет некоторые и слабые стороны. Настои, изготовленные из концентратов и непосредственно из растительного сырья, часто различаются внешне по цвету и интенсивности окраски, степени прозрачности и т.. д. У больных эти различия вызывают сомнения в правильности изготовления лекарственного препарата. Поэтому при изготовлении настоев из концентратов рекомендуется делать соответствующую пометку, чтобы при следующем изготовлении лекарственного препарата он мог быть сделан таким же способом, как и в первый раз. Сухие концентраты довольно гигроскопичны. При хранении они часто отсыревают, что затрудняет взвешивание. В связи с этим выпуск сухих концентратов в настоящее время весьма ограничен. Для преодоления этого недостатка необходима большая научно-исследовательская работа. Например, для стабилизации сухих экстрактов предложен метод микрокап- сулирования с использованием в качестве оболочек различных пленкообразующих веществ (производных целлюлозы и др.). Для некоторых экстрактов предложено применение аэросила.
ТЕХНОЛОГИЯ СЛОЖНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ВОДНЫЕ ИЗВЛЕЧЕНИЯ
Настои и отвары часто назначают в составе сложных лекарственных препаратов вместе с другими лекарственными веществами. Последние должны вводиться в совершенно готовые процеженные и охлажденные извлечения. При введении в настои и отвары растворимых веществ полученные растворы должны быть еще раз процежены. При экстемпоральном изготовлении настоев и отваров из растительных материалов использование бюреточной системы становится невозможным, так как в этом случае извлечение нужно было бы готовить на уменьшенном количестве воды, что является недопустимым. Изготовление микстур с настоями на бюреточных установках возможно только при наличии соответствующих концентратов. При этом концентрат сначала следует разбавлять водой и лишь после этого смешивать с концентрированными растворами солей. В случае непосредственного смешивания концентрированных растворов солей с концентратами настоев возможно выпадение осадков или образование мути. Настойки, экстракты, жидкие сиропы прибавляют к микстурам, содержащим настои или отвары, в последнюю очередь, обычно непосредственно во флакон. Нерастворимые вещества вводят в микстуры путем суспендирования или эмульгирования. Некоторые водные извлечения обладают свойствами защитных ПАВ. Настои, содержащие сапонины, обладают выраженными эмульгирующими свойствами.
Изготовление многокомпонентных водных извлечений из сырья, содержащего одну и ту же группу биологических активных веществ, независимо от гистологической структуры готовят одновременно в соответствии с ГФ XI. Например, микстуру Кватера:
Rp.: Infusi rizomatis cum radicibus Valerianae ex 10,0 Infusi foliorum Menthae ex 4,0 200 ml Coffeini-natrii benzoatis 0,4 Amidopyrini 0,6 Natrii bromidi 3,0 Magnii sulfatis 0,8
M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Извлечения из корневищ и корней валерианы (Кв= 2,9) и листьев мяты (Ко = 2,4) готовят одно
временно. Воды в данном случае берут 200+(10,ОХ Х2,9) -|-(4,0-2,4) = 238,6 мл. После доведения настоя до заданного объема (200 мл) растворяют выписанные ингредиенты и настой процеживают во флакон.
Если прописано извлечение из лекарственного растительного сырья, требующего различного режима настаивания, извлечения готовят раздельно с максимальным количеством воды, не меньшим 10-крат- ного количества по отношению к сырью с учетом коэффициента водопоглощения. Например:
Rp.: Infusi radicis Althaeae ex 10,0 Infusi herbae Leonuri Infusi foliorum Farfarae ana 20,0 Decocti corticis Viburni ex 2,5 1000 ml M. D. S. По 2 столовые ложки 4 раза в день
17.7 СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ
ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ
Водным извлечениям, изготовленным из растительного сырья, присущ ряд недостатков: длительность изготовления (около 2 ч), непостоянство состава (зависимость процесса извлечения от многих факторов), химическая неустойчивость и склонность к микробной контаминации при хранении. Поэтому проблема совершенствования водных извлечений является актуальной.
Водные извлечения по своей природе подвержены интенсивному микробному обсеменению, поскольку являются хорошей средой для микроорганизмов. В связи с этим предложены различные способы их антимикробной стабилизации: асептический способ изготовления с последующей (при возможности) стерилизацией; добавление к извлечениям безвредных для организма консервирующих веществ (10% этанола, 0,1 % натрия бензоата, 0,05—0,1 % кислоты сорбиновой, 0,1 % нипагина и нипазола, эфирных масел). В общую статью «Настои и отвары» ГФ XI включен ряд консервантов.
Большое значение для повышения качества водных извлечений будет иметь разработка современных методов физико-химического анализа.
Важным условием при изготовлении водных извлечений является аппаратура, обеспечивающая опроде- ленную мощность нагрева инфундирного аппарата, что влияет на температуру жидкости в инфундир- ке и, следовательно, полноту извлечений действующих веществ. Это особенно важно для технологии больших объемов извлечений до 1000—3000 мл. Целесообразно иметь универсальный аппарат с переключателем мощности нагрева в соответствии с получаемым объемом извлечения.
Исследования в области совершенствования водных извлечений направлены на расширение ассортимента экстрактов (концентратов), используемых вместо лекарственного растительного сырья. В последние годы в лабораторных условиях получены экстракты (концентраты) пустырника сухой и толокнянки жидкий. Уменьшение гигроскопичности сухих экстрактов решается путем покрытия пленками из гидрофобных веществ (микрокапсулирование).
Перспективным направлением повышения качества водных извлечений является замена их новой лекарственной формой — суммарным легко растворимым «чаем» (содержащим полную сумму биологически активных веществ в их природной композиции) промышленного производства, получаемым методом распылительной сушки, «Чай» особенно удобен при длительном применении. В настоящее время разработаны «чаи» желчегонного, противоязвенного, вяжущего, слабительного действия и др. Создание таких лекарственных форм позволит не только повысить качество водных извлечений, но и более рационально использовать ценное лекарственное растительное сырье.
Контрольные вопросы
Как используется лекарственное растительное сырье?
Какие преимущества и недостатки настоев и отваров как лекарственной формы?
Какие процессы лежат в основе технологии настоев и отваров?
Чем объясняется различие в технологии настоев и отваров?
Чем обусловлена необходимость использования Кв при получении водных извлечений? Ответ подтвердите расчетами.
Каковы особенности технологии водных извлечений в зависимости от химической природы действующих веществ?
Назовите особенность технологии настоя из корня алтея.
Что представляют собой экстракты (концентраты)? В чем заключается особенность их технологии?
По каким показателям оценивается качество водных извлечений?
Каковы направления совершенствования лекарственных форм — настоев и отваров?
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ