Патогенез

дефицит цианокобаламина (его кофермента – метилкобаламина) > нарушается превращение фолиевой кислоты в её коферментную форму – тетрагидрофолиеву кислоту, без которой невозможен синтез тимидинмонофосфата, входящего в состав ДНК > нарушается клеточное деление и, прежде всего, страдают активно размножающиеся клетки кроветворной ткани > в костном мозге задерживается размножение и созревание эритрокариоцитов, эритробластический тип кроветворения заменяется мегалобластическим, возрастает неэффективный эритропоэз, укорачивается продолжительность жизни эритроцитов > нарушение кроветворения и гемолиз эритроцитов > развивается анемия, при которой клетки патологической регенерации и эритроциты с признаками дегенерации появляются не только в костном мозге, но и в крови > изменяется лейко- и тромбоцитопоэз, что проявляется уменьшением числа лейкоцитов и тромбоцитов, выраженной атипией клеток.

Возникновение атипичного митоза и гигантских клеток эпителия пищевого канала приводит к развитию воспалительно-атрофических процессов в слизистой оболочке его отделов (глоссит, стоматит, эзофагит, ахилический гастрит, энтерит). Это усугубляет первичное нарушение секреции и всасывания внутреннего фактора и, следовательно, усиливает дефицит витаминов (порочный круг).

В результате недостатка витамина В₁₂ развивается дегенерация задних и боковых столбов спинного мозга (фуникулярный миелоз), поражаются черепные и периферические нервы.

Классическим симптомом пернициозной анемии является глоссит Хантера (Гюнтера) – появление на дорсальных поверхностях языка болезненных ярко красных участков воспаления, распространяющихся по краям и кончику языка, иногда воспаление захватывает весь язык. После стихания воспаления наблюдается атрофия сосочков языка («лакированный язык») без налетов.

В₁₂- и фолиевоахрестическая анемии

Развиваются при нарушении использования этих витаминов костным мозгом в процессе кроветворения.

73 Лейкоз – заболевание опухолевой природы, возникающее из кроветворных клеток с первичным поражением костного мозга.

В основе лейкоза лежит неконтролируемая, безграничная пролиферация клеток с нарушением способности их к дифференцировки и созреванию.

Этиология:

Онкогенные вирусы- вирусное происхождение лейкоза доказано у человека в отношении злокачественной лимфомы Беркитта (ДНК-содержащий вирус Эпштейн-Барр) и Т-клеточного лейкоза (ретровирус).

Ионизующая радиация – является причиной радиационного лейкоза у животных. У людей повышается частота возникновения лейкозов после лечения рентгеновским облучением, радиоактивными изотопами, у рентгенологов, радиологов.

Химические канцерогены – вызывают развитие лейкозов у людей при профессиональном контакте (бензол), лечении лекарственными препаратами, обладающими мутагенным действием (цитостатические иммунодепрессанты, бутадион, левомецитин).

Генетические особенности кроветворения – об этом свидетельствует высокая заболеваемость лейкозом в некоторых этнических группах населения, семейный лейкоз. К лейкозам приводят нарушения расхождения соматических и половых хромосом, их мутация. У больных с хромосомными аномалиями увеличивается частота лейкозов (болезнь Дауна, синдром Клайдфельтера, Шерешевского-Тернера).

Общие свойства лейкозов и опухолей:

• нарушение способности клеток к дифференцировки;

• морфологическая и метаболическая анаплазия клеток;

• общие этиологические факторы.

Патогенез лейкозов.

Воздействие канцерогенного фактора. > Мутация клетки предшественницы гемопоэза II,III класса

(деполяризация молекулы ДНК, рекомбинация генов, «самосборка» новой ДНК с новыми свойствами, нарушение генетического кода). > Трансформация нормальной кроветворной клетки в опухолевую (лейкозную).> Образование клона опухолевых клеток с беспредельным ростом и пониженной способностью к дифференцировке. > Нарушение нормального гемопоэза того ростка, в котором возникла опухолевая трансформация. > Депрессия нормального грануло-, моноцито- и лимфоцитопоэза с нарушением иммунных реакций, снижением реакций клеточного и гуморального иммунитета. > Угнетение нормального эритро- и тромбоцитопоэза с развитием анемии и тромбоцитопении. > Развитие поликлоновости, опухоль становиться злокачественной. > Метастазирование лейкозных клеток, включая кроветворные органы, кровь, различные органы.

Лейкоз проходит 2 стадии своего развития:

• Моноклоновую (относительно доброкачественную).

• Поликлоновую (злокачественную, терминальную).

Переход одной стадии в другую является показателем опухолевой прогрессии – лейкозные клетки становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми, в кроветворных органах и крови увеличивается количество бластных клеток с дегенеративными изменениями ядра и цитоплазмы.

Классификация лейкозов.

По течению процесса различают следующие формы лейкозов:

- острый - субстратом опухоли являются бластные клетки II,III,IV классов гемопоэза, утратившие способность к созреванию.

- хронический - субстратом опухоли являются созревающие и зрелые клетки гемопоэза.

Основные признаки острого лейкоза:

• лейкоцитоз;

• появление в крови большого количества бластных клеток;

• «лейкемический провал» - отсутствие в крови переходных форм между бластными клетками и зрелыми сегментоядерными гранулоцитами, что свидетельствует об утрате способности опухолевых клеток к дифференцировке;

• анемия, вследствие угнетения нормального эритропоэза;

• тромбоцитопения, вследствие угнетения нормального тромбоцитопоэза.

По количеству лейкоцитов в периферической крови различают следующие формы лейкозов:

• Лейкопеническая форма, протекающая со сниженным по сравнению с нормой количеством лейкоцитов (менее 4000 клеток 1 мм³);

• Алейкемическая форма, при которой количество лейкоцитов находится в пределах нормы (4000-9000 клеток 1 мм³);

• Сублейкемическая форма – количество лейкоцитов от до 50 000 в 1 мм³;

• Лейкемическая форма, при которой количество лейкоцитов превышает 50 000 в 1 мм³.

74 В зависимости от цитохимических свойств клеток различают следующие формы лейкозов:

• миелобластные,

• лимфобластные,

• промиелоцитарный,

• монобластный,

• эритромиелоз,

• мегакариобластный,

• недифференцированный.

Гематологическая картина при различных формах лейкозов:

• Острый недифференцированноклеточный лейкоз:

• самый распространенный лейкоз (до 50% всех случаев лейкозов),

• лейкоз детей и молодых людей,

• в лейкограмме большое количество клеток одного из первых четырех классов современной схемы кроветворения;

• лейкемическая форма, при которой количество лейкоцитов превышает 50 000 в 1 мм³;

• «лейкемический провал»,

• быстрое прогрессирование лейкоза,

• хорошо поддается терапии цитостатиками и кортикоидами.

• Острый лимфобластный лейкоз:

• субстратом опухоли является лимфобласт,

• лейкемическая форма, при которой количество лейкоцитов превышает 50 000 в 1 мм³;

• «лейкемический провал».

• Острый миелобластный лейкоз:

• субстратом опухоли является миелобласт,

• «лейкемический провал»,

• не резко выраженная анемия.

Острый моноцитарный лейкоз:

- субстратом опухоли является монобласт,

• «лейкемический провал»,

• анемия,

• поражает людей старшего возраста.

• Хронический миелолейкоз:

• в лейкограмме большое количество нейтрофильных гранулоцитов- метамиелоцитов, палочкоядерных, сегментоядерных;

• лейкемическая форма (до 300 000 лейкоцитов в 1 мм³),

• сдвиг лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов и единичных миелобластов;

• эозинофильно- базофильная ассоциация;

• миеломная метаплазия лимфоидной ткани;

• увеличение селезенки и печени вследствие лейкозной инфильтрации и появление очагов миелоидного кроветворения в этих органах;

• бластный криз в терминальной стадии, при котором в крови резко увеличивается содержание бластных клеток – миелобластов и недифференцируемых бластов, прогрессирующая цитопения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), возникновение лейкемических инфильтратов в коже, миокарде и других органах;

• характерным является наличие в клетках миелоидного ряда так называемой филадельфийской хромосомы с укорочением одного плеча в 21 паре.

• Хронический лимфолейкоз:

• лейкоз людей зрелого и пожилого возраста, чаще болеют мужчины,

• в крови - лимфоцитоз до 80-98% с преобладанием зрелых лимфоцитов (чаще В-лимфоцитов), встречаются единичные пролимфоциты и лимфобласты, тени Боткина-Гумпрехта (разрушенные неполноценные лимфоциты);

• в начале заболевания сублейкемический (до 15 000 лейкоцитов в 1 мм³; затем лейкемический (до 250 000 лейкоцитов в 1 мм³);

• снижено количество гранулоцитов, эритроцитов, тромбоцитов вследствие тотального замещения лимфоцитами других гемопоэтических ростков (лимфоидная метаплазия миеломной ткани);

• разрастание лимфоидной ткани в лимфатических узлах, селезенке, печени;

• нарушение иммунологического гомеостаза, развитие аутоиммунных реакций;

• бластный криз развивается редко.

• Эритремия (полицитемия, болезнь Вакеза):

• эритроцитоз до 6-12х10¹²/л, повышение содержания гемоглобина до 200 г/л, гематокрита до 90%,

• лейкоцитоз, тромбоцитоз;

• уменьшение СОЭ;

• возрастание вязкости крови;

• относительно доброкачественное течение опухоли.

• Миеломная болезнь (плазмоцитома):

• увеличение в крови плазмоцитов и В-лимфоцитов;

• увеличение патологических иммуноглобулинов в крови.

Клинические синдромы при лейкозах:

Анемический синдром – встречается при большинстве лейкозов и обусловлен угнетением эритропоэза. Анемия приводит к развитию гемической гипоксии.

Геморрагический синдром – проявляется массивными кровотечениями и кровоизлияниями, возникновение которых связано со следующими причинами:

• появлением очагов экстрамедуллярного кроветворения в сосудистой стенке, что делает стенку сосуда хрупкой,

• понижением свертывания крови при лейкозах, связанным с нарушением синтеза плазменных прокоагулянтов,

• вследствие угнетения тромбоцитопоэза.

Тромбоэмболический синдром – при некоторых формах лейкозов (тромбоцитемия, полицитемия) повышается свертывание крови, что приводит к тромбозу и тромбоэмболиям.

Инфекционный синдром – проявляется при всех формах лейкозов и связан с резким снижением иммунитета вследствие функциональной неполноценности лейкоцитов при лейкозах (снижается способность к фагоцитозу, нарушаются ферментативные свойства, угнетается синтез антител). При этом у больных лейкозом снижается резистентность к инфекциям, очень тяжело протекают инфекционные процессы, вызываемые часто сапрофитной флорой организма.

Интоксикационный синдром – развивается вследствие накопления в организме нуклеопротеидов, образующихся при распаде лейкемических лейкоцитов.

Кахексия – часто сопровождает лейкозы, связана выше перечисленными причинами, особенностями метаболизма при опухолях, предположительно, выделением особого белка кахектина, накоплением избытка продуктов свободно- радикального перекисного окисления.

Метастатический синдром – перемещение опухолевых клеток и появлением очагов экстрамедуллярного кроветворения в различных органах и тканях и нарушение функции метастазированных органов.

75 Лейкопения – уменьшение общего количества лейкоцитов ниже 4х10⁹ /л.

Л ейкопении

Первичные вторичные

(врожденные) (приобретенные)

• при действии ионизующей радиации;

• при действии токсических доз различных химических соединений;

• действии цитостатиков, сульфаниламидов, антидепрессантов;

• действии вирусов, риккетсий, паразитов;

• избытке биологически активных веществ при шоках, стрессе.

Механизмы развития:

1. нарушение и (или) угнетение процесса лейкопоэза;

2. разрушение лейкоцитов в сосудистом русле и органах гемопоэза;

3. перераспределение лейкоцитов в сосудах;

4. повышенная потеря лейкоцитов организмом;

5. гемодиллюция.

1. Нарушение и (или) угнетение процесса лейкопоэза возникает при:

• аплазии костного мозга с исчезновением миелоидных элементов из ткани костного мозга;

• метаплазии костного мозга;

• токсическом и токсико-аллергическом воздействии на костный мозг химических веществ (бензол, золото, мышьяк) и лекарственных препаратов (салицилаты, сульфаниламиды, антибиотики);

• воздействии на костную ткань физических факторов (радиация, холод);

• гипотиреозе;

• гипокортицизме;

• недостатке компонентов, необходимых для лейкопоэза (дефиците белков, аминокислот, фолиевой кислоты и т.д);

• генетическом дефекте:

• при болезни Костмана – врожденная наследственная нейтропения грудных детей. Болезнь наследуется по рецессивному признаку и характеризуется врожденным дефектом утилизации серосодержащих аминокислот, что приводит к дефекту сульфгидрильных групп в миелобластах, вследствие чего созревание гранулоцитов обрывается на промиелоцирной стадии;

• при семейной нейтропении, вызванной недостатком выработки лейкопоэтинов;

• при циклической нейтропении – у больных регулярно через 2-4 недели развивается гранулоцитопения, которая продолжается 4-10 дней. Этиология и патогенез не изучены.

2. Разрушение лейкоцитов в сосудистом русле и органах гемопоэза возникает при:

• действии ионизирующей радиации;

• воздействии антилейкоцитарных антител, которые образуются при переливании лейкоцитарной массы (образующиеся против антигенов чужеродных лейкоцитов антитела могут оказать «перекрестное» повреждающее действие и на собственные клетки), под действием некоторых лекарственных препаратов;

• заболеваниях, сопровождающихся увеличением иммунных комплексов (аутоиммунные заболевания, лейкозы, опухоли).

2. Перераспределение лейкоцитов в сосудах наблюдается при:

• шоке, неврозах в результате скопления клеток в расширенных капиллярах органов-депо;

• феномене «краевого стояния», когда большое количество лейкоцитов адгезировано на стенке сосудов (при раннем этапе воспаления);

• выходе большого количества лейкоцитов из сосудистого русла в ткани при их массивном повреждении (при перитоните, плеврите, пневмонии).

2. Повышенная потеря лейкоцитов организмом возникает при:

• наличии свищей лимфатических сосудов;

• обширных ожогах;

• хронических гнойных инфекциях и обширных воспалительных процессах (обширное разрушение лейкоцитов в очаге воспаления).

2. Гемодилюционная лейкопения возникает при:

- гиперволемии.

В зависимости от вида лейкоцитов различают:

• эозинопенические,

• базофилопенические,

• нейтропенические,

• лимфопенические,

• моноцитопенические,

• смешанные.

76 лейкоцитоз – увеличение общего количества лейкоцитов свыше 9х10⁹/л (или их отдельных форм). Лейкоцитоз носит временный характер, это реакция кроветворной системы на соответствующую патологию.

Виды лейкоцитозов:

• Физиологический лейкоцитоз:

• пищеварительный лейкоцитоз – перераспределительный, развивается через 2-3 часа после приема пищи;

• лейкоцитоз новорожденных – истинный, в первые 2-е суток жизни количество лейкоцитов достигает 15-20 х10⁹ /л;

• лейкоцитоз беременных – истинный, до 15-20х10⁹/л, а во время родов и 30х10⁹/л;

• миогенный лейкоцитоз – перераспределительный, при интенсивной мышечной нагрузке.

• Патологический лейкоцитоз:

возникает при неадекватной реакции системы крови на раздражитель, либо при нарушении лейкопоэза. Развивается при лейкемоидных реакциях и лейкозах.

• Лейкоцитоз при патологических процессах:

• инфекционный,

• воспалительный,

• при травмах,

• токсогенный - при действии вредных веществ,

• постгеморрагический,

• при распаде опухолей.