7. Пути введения лекарственных средств в организм. Энтеральные, парэнтеральные способы введения лекарств в организм. Примеры. Фармакокинетика .Всасывание.

Очевидно, что для того, чтобы лекарство могло начать действовать, оно должно тем или иным путем быть введено в организм. Пути введения разделяют на:

- энтеральные (оральное (через рот), сублингвальное (под язык) и ректальное (через прямую кишку)

- парэнтеральные(подкожный, внутримышечный и внутривенный).

Энтеральные — это способы, при которых лекарствен­ный препарат, прежде чем попасть в общин кровоток, поступает в желудочно-кишечный тракт и парэнтеральные — всасывание, минуя желудочно-кишечный тракт.

К энтеральным способам введения относятся оральное (через рот), сублингвальное (под язык) и ректальное (через прямую кишку).

Лекарства, всасывание которых произошло в ротовой полости и прямой кишке, в значительной степени поступают в общий кровоток, пройдя через примыкающие капиллярные сети, и не подвергаются действию многих ферментов, например ферментов печени. Например, нитроглицерин, быстро и полно всасывается в ротовой полости (сублингвальное введение) и его действие существенно сильнее в этом случае, чем при приеме внутрь. В случае оральных препаратов всасывание происходит (за счет простои диффузии), как правило, в тонкой кишке, реже — в желудке. Два активных (биохимически) барьера находятся на пути таких лекарств в общий кровоток. Это кишечник и печень, где активно действуют соляная кислота (в желудке), гидроли­тические (пищеварительные) ферменты и микросомальные ферменты печени и где большинство лекарств, в той, или иной мере подвергаются метаболизму. Основные пути всасывания — пассивная диффузия (для липофильных веществ), транспорт с участием переносчиков, включая активный транспорт, пиноцитоз и фагоцитоз (см. 1-1.Б.2). Поскольку системное действие вещества развивается только после его поступле­ния в общий кровоток, необходима характеристика, которая бы определяла в какой степени такое поступление реализуется. Такой количественной характеристикой яаляется биодоступность, характеризующая количество неизменного вещества, достигшее плазмы крови, относи­тельно исходной дозы лекарственного средства. Другими словами, био­доступность — это оценка потерь препарата при преодолении различ­ных барьеров, ферментативной деградации и депонировании (см. 1-1.В). Для получения информации о биодоступности измеряют площадь под кривой, отражающей зависимость изменения концентрации вещества в плазме крови от времени. По этой же кривой определяют время до­стижения максимальной концентрации вещества в плазме крови.

Парэнтеральные пути введения — подкожный, внутримышечный и внутривенный. Наиболее быстрый эффект достигается при внутривенном введении, медленнее эффект развивается при введении под кожу и в мышцу.

Биодоступность при внутривенном введении принимают за 100%. В некоторых случаях, при необходимости, вещества, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер (см. 1-1.В) вводят под оболочки мозга, в настоящее время все большее распространение получают трансдермальные (действующие при нанесении на кожу) лекарственные формы, которые обеспечивают медленное и постоянное вса­сывание и, соответственно, возможность поддерживать стационарную концентрацию в плазме крови. Например, в наше время применяется трансдермальная форма нитроглицерина — препараты, наносимые на кожу оказывают резорбтивное действие — так называется действие вещества после его всасывания, поступления в общий кровоток и за­тем в ткани. Как видно из вышеизложенного, для воздействия на орга­низм лекарство должно преодолеть целый ряд биологических мембран и скорость и эффективность всасывания, равно как и распределение лекарств по органам и тканям, находятся в зависимости от тех физико-химических свойств соединений, которые определяют их способность проникать через мембраны, от свойств самих мембран, защищающих те или иные клетки организма и от свойств целого ряда систем, обес­печивающих (или предотвращающих) такое проникновение.

7. Проблемы ионизации и липофильности биологически активных соединений. Гипоксантин, урацил, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил.

Как видно из вышесказанного, проблемы ионизации и липофильности — весьма важные проблемы для проникновения веществ через различные мембраны и, конечно, они существенны не только для неорганических катионов, но и для всех молекул соединений, рассмат­ривающихся как биологически активные. Очевидно, что степень ионизации органических молекул в растворах определяется их струк­турой. Четвертичные соли, например, ионизированы полностью, вне зависимости от рН окружающей среды. Сильные кислоты и щелочи в растворах также ионизированы стопроцентно. Это, однако, совершен­но нехарактерно для органических (не четвертичных) соединений, являющихся, как правило, достаточно слабыми кислотами и основаниями. Степень ионизации этих соединений характеризуется их константой ионизации Ка: для равновесий типа

рассмотрение проводится одинаково и величина константы ионизации вычисляется для ионизации оснований А, Как

[АН*] для ионизации кислот АН, как

Четвертичные соли-

Липофильность-

Ионизация-

Кислотность-

Основность-

Электронодоноры-

Для удобства кислотность и основность характеризуется величиной

и из приведенных уравнений следует, что чем в большей степени кислота АН диссоциирует на ионы в выбранной среде, тем боль­ше величина Ка и тем меньше величина рКа. В таблицах даны приме­ры величин рКя для различных кислот и оснований и из приведенных данных следует ряд выводов, позволяющих оценить, какие структурные изменения приводят к увеличению (уменьшению) кислотности и ос­новности органических соединений Как видно из таблиц, введение в молекулу органической кислоты электроноакцепторных заместителей приводит к увеличению се кислотности, а электронодонорных — к снижению этого параметра. Для оснований картина соответственно обратная — электроноакцепторы дают снижение, а электронодоноры — повышение основности, Таким образом,

варьируя заместители в кислотах и основаниях, можно управлять степенью их ионизации, т.е. количеством ионизированных форм в растворах, что, зачастую, весьма важно для проявления биологической активности, в частности, за счет изменения проникновения веществ через мембраны и за счет различного взаимодействия с мембранами нейтральных И ионизированных молекул.

Как уже указывалось, молекулы испытывают затруднения при про­никновении через липофильные мембраны, и в тех случаях, когда био­логическое действие осуществляется за мембраной, липофильность молекулы играет весьма значительную роль. Максимальная липофильность особенно важна для наркоза, общих анестетиков. Для веществ, обладающих низким уровнем гидрофильности, например, для сульфамидов при небольшом повышении липофильности активность возрастает, а при дальнейшем повышении падает. Напротив, для пенициллинов и цефалоспоринов активность сначала усиливается при снижении липофильности и падает при дальнейшем ее умень­шении. Понятно, что если бы липофильность была единственным параметром, от которого зависело бы биологическое действие, изыска­ние новых лекарств являлось бы не такой уж сложной проблемой. Од­нако это не так. Существует множество факторов, определяющих био­логическое действие. К ним относятся и электронные свойства заместителей, и стерические характеристики молекулы в целом.

Следует отметить, что изменение липофильности веществ, то есть повышение возможности проникновения через мембраны первого типа (простая диффузия) и поиск соединений, способных к переносу через мембраны с использованием переносчиков — важные пути изыскания биологически активных соединений. Так, информация о транспорте в клетку таких соединений, как гипоксантин, урацил — необходимых блоков для синтеза ксантина и нуклеиновых кислот, явилась основой для получения известных противоопухолевых препаратов 6-меркаптопурина и 5-фторурацила.

Здесь уместно также отмстить, что способность некоторых поверх­ностно активных соединений повреждать цитоплазматические мембра­ны бактерий использована для создания антибактериальных средств в ряду четвертичных аммониевых солей, имеющих гидрофобные замес­тители с длинной алкильной цепью (обычно С12 и более). Например, цетилтриметиламмоний бромид:

Механизм действия подобных соединений связан, по-видимому, с образованием больших пор в мембранах, через которые из клеток вы­ходят крупные молекулы и клетки перестают функционировать.

Необходимо отметить, что при исследовании производных акридина было установлено, что именно максимально ионизированные соединения в этом ряду обладают максимальной бактериостатической активностью. Так, показано, что из исследованных аминоакридинов наивысшей активностью обладает 9-аминоакридин, который при рН 7,3 ионизирован на 99%. Именно концентрация катиона (а не общее количество соединения) определяет бактериостатическое действие производных акридина. Сейчас уже ясно, что производные акридина интеркалируют в ДНК и ингибируют ДНК-полимеразу бактерий путем связывания с матричной ДНК. Оба этих механизма обусловлены возможностью связывания производных акридина с ДНК, которое усиливается ионным взаимодействием, характерным именно для катионов.

13. Депонирование, выведение, метаболизм. Зависимость депонирования от структуры соединения. Способность альбумина связывать лекарственные препараты. Лекарственные средства выводятся из организма в основном тремя главными механизмами: путем метаболизма, депонирования и выведения наружу (экскреция). Значение исследования кинетики веществ с терапевтической точки зрения значительно возросло за последние десять лет. Если раньше на исследования смотрели лишь как на излишество, на роскошь, то:  они представляют собой неотъемлемый элемент при изучении го нового лекарства. Однако на результаты исследования лекарственной кинетики надо смотреть как на нож: с двумя остриями. При разумном использовании они могут иметь исключительное значение и содействовать углубленному толкованию и научному объяснению вызываемых лекарствами биологических реакций. При неправильном использовании фармакокинетические данные могут стать причиной легкомысленного и поверхностного толкования вопросов, которые занимали умы исследователей в этой области в течение десятилетий. Очень легко предположить, что полураспад данного лекарства у человека почти такого же порядка, как и установленный в опытах на крысах, и что печень женщины производит такие же метаболиты (и в тех же количествах!), как и печень крысы. Но как часто это встречается? Это же можно сказать и о резорбции и выведении лекарств. Основным путем элиминирования диазепама и его метаболитов у человека и собаки являются почки. Человек выделяет приблизительно 71% его с мочой и 10% с калом, а собака - 61 % с мочой и 34% с калом. С другой стороны, при внутрибрюшинном введении диазепама онвыделяется через почки крысы только в 22% и 57% с калом. Большинство лекарств подвергается метаболитным трансформациям в организме. Главным местом биотрансформации лекарств являются микросомы печени. Особенность почти всех метаболитных реакций с лекарствами заключается в том, что продукты метаболизма отличаются большей полярностью, чем исходные лекарства. Это имеет значение для ренальной и билиарной экскреции. Вещества с высоким водно-жировым коэффициентом распределения, легко проходящие через мембраны, также легко принимаются обратно канальцевой мочой через клетки канальцев почек, ввиду чего у таких веществ устанавливают низкий почечный клиренс, и они долго задерживаются в организме. Если такое лекарство биотрансформируется в более полярное соединение, его канальцевая реабсорбция сильно редуцируется. Хотя обычно биотрансформация лекарств приводит к сокращению их действия, неправильно ставить знак равенства между метаболизмом и «детоксикацией» лекарств. Нередко продукты метаболизма, в которые превратилось какое-нибудь лекарство, могут быть биологически более активными, чем само лекарство. Часто желательный фармакологический эффект лекарства в сущности является эффектом того или иного его метаболита, а оно само по себе биологически инертно. Подобно этому токсические побочные эффекты некоторых лекарств могут обусловливаться полностью или отчасти их метаболитными продуктами. Основные метаболитные реакции, которым подвергаются лекарства в организме, следующие: окисление, редукция, гидролиз и синтез (конъюгирование). Окислительные реакции включают в себя: алифатическое окисление, ароматическое окисление, N-деалкилирование, О-алкилирование, S-деметилирование, деаминирование, сульфоксидирование, десульфирование, N-окисление и N-гидроксилирование. Окислительный метаболизм многих лекарств, а также и стероидных гормонов осуществляется посредством энзимов, расположенных в микросомной фракции печеночных клеток, а в некоторых случаях принимают в этом участие и энзимные системы, расположенные в митохондриях (каков, например, случай с энзимом моноаминоксидазой). Реакции редуцирования происходят обычно в микросомах печени. Реакции гидролиза протекают как в нервной ткани (например, специфическая холинэстераза), так и в плазме, печени и других тканях (например, неспецифическая холинэстераза). Реакции связывания осуществляются главным образом в микросомах печеночных клеток, но также и в других тканях. Ниже приведем факторы, которые могут изменять активность метаболизирующих лекарства энзимов печени: индивидуальные вариации, генетические факторы, возраст, пол, диета и состояние питания, температура, состояния стресса, беременность, эндокринные заболевания, болезни печени, энзимная индукция, энзимная ингибиция, кровоток в печени, лекарственная доза, суточные колебания и т. д.. Так например, метаболизм лекарств может быть ненормально замедленным в течение первых нескольких недель или месяцев жизни ввиду незрелости некоторых важных энзимных систем. Можно стимулировать метаболизм лекарств под воздействием агентов окружающей среды, включающих в себя известные и повсюду распространенные вещества, как например: кофеин, этанол, табак и хлорированные гидрокарбоновые инсектициды. Установлено, что курение табака во время беременности вызывает видимое индуцирование плацентарной бензипиреновой гидроксилазы, а профессиональное подвержение действию инсектицидов, как ДДТ, стимулирует энзимную активность микросом. Установлено, что средняя поддерживающая доза пентазоцина, необходимая для дополнения N20-миорелаксантной анестезии, значительно выше у курящих, чем у некурящих. Вторым основным путем элиминирования лекарств является депонирование их в определенных тканях. Отложение лекарств в жировых депо, в ретикуло-эндотелиальной системе и в костях играет важную роль в устранении жирорастворимых и коллоидальных веществ, а также и тяжелых металлов. Экскреция почками, желчной системой, кишечником и легкими играет важную роль в выведении многих лекарств из организма. Самое значительное место в выведении лекарств занимают почки. Преобладающее число лекарств претерпевают частичный метаболизм и выводятся из организма в основном неизмененными. Так, с мочой выводятся из организма в большей части неизмененными амфетамин (30%), ампициллин (40%), атропин (20-50%), гванетидин (50%), неостигмин (40%), прокаинамид (50%). Очень важно знать факторы, влиящие на способ выведения лекарств. Их можно распределить в две большие группы. С одной стороны, это физико-химические факторы (молекулярный вес, полярность, структурные и стереохимические факторы) и, с другой, биологические факторы вид, пол, генетические факторы, возраст, метаболизм, связывание с плазменными и тканевыми макромолекулами). Молекулярный вес соединений очень важный фактор. Вообще можно сказать, что лекарства с относительно низким молекулярным весом выводятся в основном через почки, тогда как соединения с более высоким молекулярным весом элиминируются преимущественно желчью. Реакция мочи также имеет большое значение для выведения многих лекарств. Так, при подкислении мочи повышается реабсорбция (следовательно, понижается экскреция) лекарств, характер которых одинаков с характером слабых кислот, и повышается экскреция лекарств с характером слабых щелочей. При подщелачивании мочи налицо обратные эффекты. Экскреция, например, салицилатов (слабые кислоты) усиливается при подщелачивании мочи и замедляется при ее подкислении. Выведение, например, барбитуратов можно ускорить внесением в организм бикарбонатных солей, вызывающих подщелачивание мочи. Лекарства и продукты их метаболизма можно выводить из организма не только путем экскреции, но и секреции. Секреция присуща специализированным железистым органам. Она выполняет особые функции, как например, в случае с секретированием пищеварительных соков слюнными железами, желудочными и кишечными железами. Желчный пузырь имеет двоякую функцию - как секреторную, так и экскреторную. Секреторная функция желчного пузыря играет важную роль при переваривании и резорбции жиров, а экскреторная ее функция служит главным каналом, по которому выводится билирубин, полученный при расщеплении гемоглобина. Элиминирование лекарств путем секреции может иметь также и важное токсикологическое значение. Так, гиперплазия десен при лечении дифенилгидантоином вызывается постоянным контактом лекарства с деснами путем его секретирования слюной. Большое значение для выяснения фармакодинамики данного лекарственного вещества имеет определение отношения свободно циркулирующего в крови лекарства к связанной плазменными протеинами его части, так как активность и экскреция лекарства зависят в основном от их свободно циркулирующих молекул. Сывороточный альбумин синтезируется в печени и составляет большую часть среди всех сывороточных белков. Альбумин, содержащийся в крови человека, называется человеческий сывороточный альбумин, он составляет около 60 % от всех белков, содержащихся в плазме крови.

Поскольку концентрация альбумина высока, а размеры его молекулы невелики, этот белок на 80 % определяет коллоидно-осмотическое давление плазмы.

Общая площадь поверхности множества мелких молекул сывороточного альбумина очень велика, поэтому они особенно хорошо подходят для выполнения функции переносчиков многих транспортируемых кровью и плохо растворимых в воде веществ. К веществам, связываемым сывороточным альбумином, относятся билирубин, уробилин, жирные кислоты, соли желчных кислот, некоторые экзогенные вещества — пенициллин, сульфамиды, ртуть, липидные гормоны, некоторые лекарства, такие как варфарин, фенобутазон, хлофибрат и фенитоин и т. д. Одна молекула альбумина может одновременно связать 25—50 молекул билирубина (молекулярная масса 500). По этой причине сывороточный альбумин иногда называют «молекулы-такси». Соревнования между лекарствами при использовании ими «посадочных мест» на молекуле альбумина может вызвать увеличение их активности и лечебного действия.

На мембранах клеток имеются рецепторы к альбуминам — альбандины.

Наиболее широко используются человеческий сывороточный альбумин и бычий сывороточный альбумин, часто применяемый в медицинских и молекулярно-биологических лабораториях.

Нормальный уровень сывороточного альбумина у взрослых составляет от 35 до 50 г/л. Для детей в возрасте менее 3-х лет нормальный уровень — в пределах 25—55 г/л.

Низкий уровень альбумина (гипоальбуминемия) может возникать из-за болезни печени, нефритического синдрома, ожогов, энтеропатии с потерей белка, недоедания, на поздних сроках беременности, злокачественных новообразований. Приём ретинола (витамина А) в некоторых случаях может повысить уровень альбумина до высоких субнормальных значений(49 г/л). Лабораторные эксперименты показали, что приём ретинола регулирует синтез человеческого альбумина.

Высокий уровень альбумина (гиперальбуминемия) почти всегда возникает в результате обезвоживания.

14. Выведение лекарственных препаратов. Трансформация лекарств в организме. Почечный клиренс.

Принципы лекарственного клиренса сходны с концепцией клиренса в физиологии почек, в соответствии с которой клиренс креатинина определяется как скорость элиминации креатинина с мочой в сравнении с его концентрацией в плазме. В простейшем случае клиренс лекарства — это отношение скорости элиминации всеми возможными путями к концентрации лекарства в биологической жидкости:

Клиренс, подобно объему распределения, может определяться относительно крови (СЦр), плазмы (СЬ,1Л) или как клиренс несвязанного вещества в водной части плазмы (CLi„, CIJ) в зависимости от того, где определяется концентрация лекарства.

Важно отметить аддитивный характер клиренса. Элиминация вещества из организма может происходить с участием процессов, идущих в почках, легких, печени и других органах. Путем деления скорости элиминации в каждом из органов на концентрацию лекарства мы получаем относительный клиренс каждого органа. В совокупности эти отдельные показатели образуют общий системный клиренс:

К "другим" тканям, элиминирующим лекарства, относятся легкие, кровь, мышцы и т. п., где вещества метаболизируются. Пример, приведенный в уравнениях  — , показывает, что лекарство элиминируется печенью, почками и другими тканями и что эти пути элиминации включают все возможные способы, с помощью которых лекарство выводится из организма.

Два основных органа, в которых осуществляется элиминация лекарств,— это почки и печень. Клиренс неизмененного лекарства, определяемый по выведению с мочой, представляет собой почечный клиренс. В печени элиминация лекарств осуществляется путем биотрансформации исходного вещества в один или несколько метаболитов, путем экскреции неизмененного вещества с желчью или обоими способами одновременно. Пути биотрансформации обсуждаются в главе 4. Для большинства лекарств клиренс является постоянной величиной для диапазонов концентраций в плазме или крови, обычно наблюдаемых в клинике. Например, если элиминация является ненасыщаемой и ее скорость прямо пропорциональна концентрации, то путем преобразования уравнения  получаем:

Скорость элиминации = CL х С.

Иногда такой процесс обозначают как элиминацию "первого порядка". Когда клиренс осуществляется таким образом, его можно измерить путем расчета площади под кривой на графике время-концентрация после введения заданной дозы. Клиренс пропорционален дозе, разделенной на величину площади под кривой.

15. Химическая инактивация лекарственных препаратов-метаболизм. Метаболические процессы I и II фазы. Окисление первичных и вторичных спиртов под действием алкогольдегидрогеназы. Превращение янтарной кислоты в малеиновую под действием сукцинатдегидрогеназы. Метаболизм - Это множество химических реакций, которые происходят в живом организме, чтобы поддержать процесс жизни. Эти реакции позволяют организму расти и размножаться, сохранять свою структуру и отвечать на воздействия окружающей среды. АЛКОГОЛЬДЕГИДРОГЕНАЗЫ – групповое название ферментов, катализирующих обратимую реакцию окисления первичных спиртов в альдегиды. Реакция протекает по следующей схеме:

RCH₂OH + НАД⁺ (НАДФ⁺) -> <- RCHO + НАДН (НАДФН)+ Н⁺

Равновесие реакции сильно сдвинуто в левую сторону.

А. обнаружены во многих животных и растительных тканях и у микроорганизмов. В кристаллическом виде А. выделена впервые из пивных дрожжей Негелейном в 1937 г. В 1948 г. А. удалось выделить из печени лошади. Частично очищенные препараты получены из зародышей пшеницы, из микроорганизмов, печени рыб и крыс. А. является индуцибельным (адаптивным) ферментом: в почках крыс, в рацион к-рых в течение месяца добавляли спирт, содержание А. повышалось.

Коферментом А. (см. Коферменты) является никотинамидадениндинуклеотид (НАД); в растениях найден фермент, требующий для своего действия никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ). Восстановленный НАД связывается с А. более прочно, чем окисленный.

А. малоспецифичны в отношении структуры субстратов и действуют на большое число нормальных и разветвленных алифатических и ароматических (первичных и вторичных) спиртов (см.), а также карбонильных соединений. Однако А. стереоспецифичны в отношении переноса водорода как отнимаемого от молекулы спирта, так и присоединяемого к коферменту. А. является сульфгидрильным ферментом. Количество сульфгидрильных групп (SH-групп) зависит от вида А. Напр., максимальное количество SH-групп в алкогольдегпдрогеназе дрожжей — 36, печени — 28. Мол. вес алкогольдегидрогеназы дрожжей — 150 000, печени — 84 000. Первая состоит из 4 субъединиц и имеет 4 активных центра. Вторая — имеет 2 субъединицы и 2 независимых друг от друга активных центра. Каждый из них имеет в своем составе молекулу НАД и ион цинка; последний может быть замещен на кадмий. Удаление иона металла сопровождается потерей ферментативной активности. В состав активного центра А. входят остатки лизина и цистеина. рН-оптимум алкогольдегидрогеназной реакции — ок. 8,0. Изоэлектрическая точка А. дрожжей лежит при рН 5,4, а печени — при рН 6,8. Согласно данным спектрофотометрии А. печени характеризуется низким содержанием ароматических аминокислот.

Ингибиторы А.: ионы тяжелых металлов, п-хлормеркурибензоат, о-фе-нантролин (его действие конкурентно по отношению к коферменту), дитизон, мочевина, тиомочевина, азиды, цианиды, гидроксиламин (действует на А. печени конкурентно по отношению к субстрату), нек-рые антибиотики (напр., стрептомицин).

А. печени довольно легко денатурируется при сильно кислых и сильно щелочных значениях рН, а также при нагревании. Кофермент оказывает стабилизирующий эффект.

Активность А. определяют спектрофотометрически по увеличению оптической плотности, обусловленному восстановлением НАД, при использовании в качестве окисляемого субстрата этилового спирта.

А. участвует в процессе брожения, обеспечивая образование этилового спирта из уксусного альдегида. В процессе обмена фруктозы А. восстанавливает глицериновый альдегид, образующийся при расщеплении фруктозо-1-фосфата, в глицерин (см. Углеводный обмен). А. играют важную роль в биохимических процессах, лежащих в основе зрения,— высвобождая энергию, используемую в анаэробных условиях (см. Глаз, биохимия; Зрение), а также в процессах окисления этилового спирта, попадающего в организм.

А. находит практическое применение в судебной медицине как специфический реагент для определение содержания спирта в крови. Используется также в качестве аналитического реагента для количественного определения НАД (окисленного и восстановленного) и в качестве вспомогательного фермента при измерении активности ряда других ферментов.

А. в сыворотке крови здорового человека не найдена, однако появляется при нарушении функции и повреждении печени. Особенно много ее обнаруживается при острых гепатитах. В то же время обтурационнаяжелтуха и цирроз печени не сопровождаются появлением А. в крови.

В репаративной стадии острого гепатита А. исчезает из крови раньше, чем нормализуются показатели аминотрансфераз (см.).

16. Метаболизм углеводов и липидов. Примеры превращения лекарственных средств в процессе метаболизма в более биологически активные соединения.

Синтез липидов из углеводов. Если количество углеводов, поглощенных с пищей за один прием, больше того, какое может быть запасено в виде гликогена, то избыток углеводов превращается в жиры. Начальная последовательность реакций совпадает при этом с обычным окислительным путем, т.е. сначала из глюкозы образуется ацетил-КоА, но далее этот ацетил-КоА используется в цитоплазме клетки для синтеза длинноцепочечных жирных кислот. Процесс синтеза можно описать как обращение обычного процесса окисления жирных клеток. Затем жирные кислоты запасаются в виде нейтральных жиров (триглицеридов), отлагающихся в разных частях тела. Когда требуется энергия, нейтральные жиры подвергаются гидролизу и жирные кислоты поступают в кровь. Здесь они адсорбируются молекулами плазменных белков (альбуминов и глобулинов) и затем поглощаются клетками самых разных типов. Механизмов, способных осуществлять синтез глюкозы из жирных кислот, у животных нет, но у растений такие механизмы имеются. Метаболизм липидов. Липиды попадают в организм главным образом в форме триглицеридов жирных кислот. В кишечнике под действием ферментов поджелудочной железы они подвергаются гидролизу, продукты которого всасываются клетками стенки кишечника. Здесь из них вновь синтезируются нейтральные жиры, которые через лимфатическую систему поступают в кровь и либо транспортируются в печень, либо отлагаются в жировой ткани. Выше уже указывалось, что жирные кислоты могут также синтезироваться заново из углеводных предшественников. Следует отметить, что, хотя в клетках млекопитающих может происходить включение одной двойной связи в молекулы длинноцепочечных жирных кислот (между С-9 и С-10), включать вторую и третью двойную связь эти клетки неспособны. Поскольку жирные кислоты с двумя и тремя двойными связями играют важную роль в метаболизме млекопитающих, они в сущности являются витаминами. Поэтому линолевую (C18:2) и линоленовую (C18:3) кислоты называют незаменимыми жирными кислотами. В то же время в клетках млекопитающих в линоленовую кислоту может включаться четвертая двойная связь и путем удлинения углеродной цепи может образоваться арахидоновая кислота (C20:4), также необходимый участник метаболических процессов. В процессе синтеза липидов остатки жирных кислот, связанные с коферментом А (ацил-КоА), переносятся на глицерофосфат - эфир фосфорной кислоты и глицерина. В результате образуется фосфатидная кислота - соединение, в котором одна гидроксильная группа глицерина этерифицирована фосфорной кислотой, а две группы - жирными кислотами. При образовании нейтральных жиров фосфорная кислота удаляется путем гидролиза, и ее место занимает третья жирная кислота в результате реакции с ацил-КоА. Кофермент А образуется из пантотеновой кислоты (одного из витаминов). В его молекуле имеется сульфгидрильная (- SH) группа, способная реагировать с кислотами с образованием тиоэфиров. При образовании фосфолипидов фосфатидная кислота реагирует непосредственно с активированным производным одного из азотистых оснований, таких, как холин, этаноламин или серин. За исключением витамина D, все встречающиеся в организме животных стероиды (производные сложных спиртов) легко синтезируются самим организмом. Сюда относятся холестерин (холестерол), желчные кислоты, мужские и женские половые гормоны и гормоны надпочечников. В каждом случае исходным материалом для синтеза служит ацетил-КоА: из ацетильных групп путем многократно повторяющейся конденсации строится углеродный скелет синтезируемого соединения.

17. Фармакодинамика. Определение понятия «рецептор». Химические связи, участвующие во взаимодействии «лекарство-рецептор». Локализация рецепторов. Фармакодинамика описывает механизмы действия лекарственных средств. После того как лекарства попадают в организм (через рот, кожу, а также с внутримышечной или внутривенной инъекцией), большинство из них поступает в кровоток, распределяется и взаимодействует с органами или тканями-мишенями. Однако в зависимости от свойств или способа введения препарат может действовать только в определенной части тела (например, влияние лекарств, снижающих кислотность желудочного сока, в значительной степени ограничено желудком). Взаимодействие с органом-мишенью обычно оказывает желаемый терапевтический эффект, в то время как взаимодействие с другими клетками, тканями или органами может приводить к развитию побочных реакций.

Селективность действия

Некоторые лекарства не отличаются большой селективностью (избирательностью) действия и влияют на различные ткани и органы. Например, атропин, назначаемый для расслабления мускулатуры желудочно-кишечного тракта, может снижать тонус мышц глаз и дыхательных путей, а также уменьшать потоотделение и секрецию слюнных желез. Другие лекарства высокоселективны и воздействуют главным образом на один орган или систему. Например, дигитоксин, который прописывают людям с сердечной недостаточностью, действует прежде всего на сердце, усиливая его насосную функцию. Снотворные препараты влияют на определенные нервные клетки мозга. Избирательность действия нестероидных противовоспалительных средств, к примеру аспирина и ибупрофена, относительна, потому что они оказывают эффект в любом месте, где идет воспалительный процесс.

Откуда лекарство «знает», где именно надо действовать? Ответ будет понятен, если объяснить, каким образом оно взаимодействует с клетками и различными веществами, например ферментами.

Рецепторы

Многие лекарственные препараты взаимодействуют (связываются) с клетками посредством рецепторов, находящихся на их поверхности. Большинство клеток имеет целый набор поверхностных рецепторов, с помощью которых разнообразные химические вещества, находящиеся вне клетки (в частности, лекарства и гормоны), влияют на ее функции. Ре­цептор имеет определенную конфигурацию, позволяющую присоединиться к нему только тому лекарству, которое соответствует ей, как ключ замку. Селективность действия лекарственного средства объясняется тем, что оно связывается лишь с определенными рецепторами. Некоторые препараты присоединяются только к одному типу рецепторов, а другие — подобно мастер-ключу — к нескольким.

Природа, создавая рецепторы, конечно же, «не рассчитывала», что когда-нибудь к ним будут присоединяться лекарственные средства. Каждый тип рецепторов имеет свое физиологическое предназначение в организме, но благодаря их существованию возможно применение лекарств. Например, морфин и близкие к нему по действию обезболивающие препараты присоединяются к тем же самым рецепторам в головном мозге, что и эндорфины (естественные химические вещества, вырабатываемые самим организмом и изменяющие восприятие нервных импульсов).

Лекарства, называемые агонистами, связываясь с определенным типом рецепторов, активируют их и, соответственно, усиливают или ослабляют ту или иную функцию клетки. Например, агонист карбахол, присоединяясь к холинергическим рецепторам дыхательных ­путей, вызывает сокращение гладких мышц и сужение бронхов. Другой агонист, фенотерол, присоединяясь к адренергическим рецепторам дыхательных путей, вызывает рас­слабление гладких мышц, приводящее к расширению бронхов.

Лекарства, называемые антагонистами, препятствуют связыванию агонистов с их рецепторами. Антагонисты используют, чтобы блокировать или уменьшить реакцию клеток на присутствующие в организме агонисты определенных рецепторов (обычно нейромедиаторы). Например, антагонист холинергических рецепторов атровент устраняет бронхоконстрикторный эффект (сужение дыхательных путей) нейромедиатора ацетилхолина — естественного передатчика холинергических нервных импульсов.

Агонисты и антагонисты применяют как различные, но дополняющие друг друга средства для лечения бронхиальной астмы. Агонист адренергических рецепторов фенотерол, который ослабляет тонус гладких мышц бронхов, можно использовать вместе с антагонистом холинергических рецепторов атровентом, который блокирует бронхоконстрикторный эффект ацетилхолина. Эти вещества входят в состав комбинированного препарата «Беродуал».

К широко используемым антагонистам относятся бета-адреноблокаторы, например пропранолол. Эти антагонисты уменьшают реакцию сердечно-сосудистой системы на гормоны стресса адреналин и норадреналин. Их назначают для снижения высокого артериального давления, лечения стенокардии и некоторых нарушений сердечного ритма. Антагонисты наиболее эффективны, когда содержание агониста в каком-либо месте резко увеличивается. Так, бета-адрено­блокаторы в дозах, которые незначительно влияют на нормальную функцию сердца, защищают его от внезапных колебаний концентрации гормонов стресса.

Ферменты

Помимо клеточных рецепторов лекарства взаимодействуют с ферментами, которые помогают транспортировать жизненно важные вещества, регулируют скорость химических реакций или выполняют другие транспортные, регулирующие и структурные функции. В то время как препараты, воздействующие на рецепторы, называют агонистами и антагонистами, лекарства, влияющие на ферменты, называют ингибиторами (подавляющими действие) и индукторами. Например, ловастатин (мевакор), используемый для лечения людей с высокой концентрацией холестерина в крови, ингибирует фермент ГМГ-КоА-редуктазу, которая играет основную роль в образовании холестерина в организме.

Большинство взаимодействий между лекарствами и рецепторами или лекарствами и ферментами обратимы, так как через некоторое время препарат подвергается химическому превращению (метаболизму), и рецептор или фермент ­начинают работать, как обычно. Иногда взаимодействие ­необратимо, и эффект препарата сохраняется до тех пор, пока в ор­ганизме не образуется новая порция фермента. В качестве примера можно назвать омепразол (омез, лосек), который ­ингибирует фермент, участвующий в секреции кислоты желудком.

Аффинитет и внутренняя активность

Для действия лекарства важны два качества: аффинитет и внутренняя активность. Аффинитет — это сродство и прочность соединения между лекарством и объектом его действия, будь то рецептор или фермент. Внутренняя активность — мера способности лекарства производить фармакологическое действие после связывания с рецептором.

Лекарства, которые активируют рецепторы (агонисты), имеют оба свойства: они прочно связываются (проявляют аффинитет) со своими рецепторами, а комплекс «рецептор–лекарство» вызывает желаемый ответ в соответствующей системе (имеет внутреннюю активность). Напротив, препараты, блокирующие рецепторы (антагонисты), связываются с ними прочно, но или имеют малую внутреннюю активность, или она совсем отсутствует, и их роль состоит в предотвращении взаимодействия молекул агониста с их рецепторами.

Активность и эффективность

Активность (сила действия) обозначает количество лекарства (обычно выражаемое в миллиграммах), необходимое для достижения его эффекта, например облегчения боли или снижения артериального давления. Если 5 мг лекарства В уменьшают боль так же хорошо, как 10 мг лекарства А, то лекарство В вдвое активнее лекарства A. Большая активность не всегда означает, что одно лекарство лучше другого. При сравнении различных лекарств врачи рассматривают много факторов, в частности их побочные эффекты, потенциальную токсичность, продолжительность действия (и, следовательно, кратность ежедневного приема) и стоимость.

Эффективность обозначает, каков максимально воз­можный терапевтический ответ на действие лекарства. Например, мочегонное средство фуросемид приводит к зна­чительно большему выведению воды и солей с мочой, чем гипо­тиазид. Таким образом, фуросемид имеет бо«льшую эф­фективность, чем гипотиазид. Подобно активности, эффективность — только один из факторов, которые принимают во внимание врачи при выборе наиболее подходящего лекарства для конкретного пациента.

18. Схема индукции фармакологического эффекта лекарственного вещества.