Экономические следствия законодательного регулирования

НДС при продаже некоторых лекарственных средств (Россия, 2008) соответствует 10 % (в отличие от БАД — 18 %).

На Украине существует практика возврата акцизного сбора за использование спирта при производстве лекарств — только после их реализации.

Органы государственного контроля за качеством лекарственных средств

Качество лекарственных средств в России контролирует Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор), подчиненный Министерству здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Сайт Росздравнадзора

В большинстве крупных городов России работают Центры контроля качества лекарственных средств. Их основная задача — проверка торгующих лекарствами организаций (соблюдение многочисленных норм хранения и продажи лекарственных средств), так же выборочный (а в некоторых регионах и тотальный) контроль лекарств. На основании данных региональных центров Росздравнадзор принимет решения о забраковке того или иного лекарственного средства.

Так должно быть в идеале. На практике все выглядит несколько иначе.

Во-первых, подавляющее большинство центров контроля качества лекарств оборудовано более чем бедно, и провести сложный химический анализ современного лекарственного средства они не в состоянии. Ещё более сложная ситуация складывается с микробиологическими исследованиями, которые либо вовсе не производятся, либо производятся в очень сокращенном объёме. В результате зачастую все, так сказать, исследования ограничиваются оценкой внешнего вида лекарства (нет ли недопустимого осадка, не растрескались ли таблетки, правильно ли оформлена упаковка, кривая этикетка и т. п.).

Во-вторых, согласно действующему в России законодательству, недопустимо требовать от продавца дополнительного анализа, если лекарственное средство уже имеет действующий сертификат (декларацию) соответствия. Таким образом, все дополнительные исследования должны проводиться за счёт Центров контроля качества лекарственных средств. На деле же это выливается в дополнительные расходы для продавца.

В-третьих, Центры контроля качества лекарственных средств должны производить выборочный контроль лекарств. Во многих же регионах России (например, Ставрополь, Тверская область, Татарстан) повторная проверка носит тотальный характер. Это в общем-то незаконно, а вследствие неоснащенности лабораторий — просто бессмысленно, что приводит к существенному затруднению в продаже не только фальсифицированных и некачественных лекарств, но и лекарств вообще.

В результате перечисленного можно сказать, что большинство региональных Центров контроля качества лекарственных средств на сегодняшний день не выполняют своих задач, лишь создавая почву для взяток и недобросовестной конкуренции.

Забракованные и фальсифицированные лекарственные средства подлежат изъятию из аптечной сети, информация о них размещена на следующих сайтах:

7. Стратегии создания новых синтетических лекарственных веществ. Принцип машинного скрининга, принцип химического модифицирования структуры, принцип введения фармакофорной группы, принцип молекулярного моделирования, стратегия пролекрств, концепция антиметаболитов. Методология комбинаторной химии.

Создание новых лекарственных веществ оказалось возможным на основе достижений в области органической и фармацевтической химии, использования физико-химических методов, проведения технологических, биотехнологических и других исследований синтетических и природных соединений.

Общепринятым фундаментом создания теории целенаправленных поисков тех или иных групп лекарственных препаратов является установление связей между фармакологическим действием и физическими особенностями [3].

В настоящее время поиск новых лекарственных средств ведется по следующим основным направлениям.

1. Эмпирическое изучение того или иного вида фармакологической активности различных веществ, полученных химическим путем. В основе этого изучения лежит метод «проб и ошибок», при котором фармакологи берут существующие вещества и определяют с помощью набора фармакологических методик их принадлежность к той или иной фармакологической группе. Затем среди них отбирают наиболее активные вещества и устанавливают степень их фармакологической активности и токсичности по сравнению с существующими лекарственными средствами, которые используются в качестве стандарта.

2. Второе направление состоит в отборе соединений с одним определенным видом фармакологической активности. Это направление получило название направленного изыскания лекарственных средств.

Преимущество этой системы состоит в более быстром отборе фармакологически активных веществ, а недостатком является отсутствие выявления других, может быть весьма ценных видов фармакологической активности.

3. Следующее направление поиска - модификация структур существующих лекарственных средств. Этот путь поиска новых лекарственных средств является теперь весьма распространенным. Химики-синтетики заменяют в существующем соединении один радикал другим, вводят в состав исходной молекулы другие химические элементы или производят иные модификации. Этот путь позволяет увеличить активность лекарственного препарата, сделать его действие более избирательным, а также уменьшить нежелательные стороны действия и его токсичность [4].

Целенаправленный синтез лекарственных веществ означает поиск веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия на данный орган или ткань.

Для основного скелета искомого вещества могут быть выбраны также те классы химических соединений, к которым относятся естественные вещества, участвующие в осуществлении функций организма. Целенаправленный синтез фармакологических веществ труднее вести в новых химических классах соединений ввиду отсутствия необходимых первоначальных сведений о связи фармакологической активности со структурой вещества. В этом случае необходимы данные о пользе вещества или элемента.

Далее к избранному основному скелету вещества добавляют различные радикалы, которые будут способствовать растворению вещества в липидах и воде. Синтезируемую структуру целесообразно сделать растворимой одновременно и в воде, и в жирах с той целью, чтобы она могла всосаться в кровь, перейти из нее через гематотканевые барьеры в ткани и клетки и затем вступить в связь с клеточными мембранами или проникнуть через них внутрь клетки и соединиться с молекулами ядра и цитозоля [6].

Целенаправленный синтез лекарственных веществ становится удачным, когда удается найти такую структуру, которая по размеру, форме, пространственному положению, электронно-протонным свойствам и ряду других физико-химических показателей будет соответствовать живой структуре, подлежащей регулированию.

Целенаправленный синтез веществ преследует не только практическую цель - получение новых лекарственных веществ с нужными фармакологическими и биологическими свойствами, но и является одним из методов познания общих и частных закономерностей жизненных процессов. Для построения теоретических обобщений необходимо дальнейшее изучение всех физико-химических характеристик молекулы и выяснение решающих изменений в ее структуре, обусловливающих переход одного вида активности в другой.

Составление комбинированных препаратов является одним из наиболее эффективных путей поиска новых лекарственных средств. Принципы, на основе которых восставляются многокомпонентные лекарственные препараты могут быть различными и изменяются вместе с методологией фармакологии [7]. Разработаны основные принципы и правила составления комбинированных средств.

Чаще всего в комбинированные средства включаются лекарственные вещества, которые оказывают действие на этиологию заболевания и основные звенья патогенеза болезни. В комбинированное средство обычно включаются лекарственные вещества в малых или средних дозах, если между ними существуют явления взаимного усиления действия (потенцирование или суммирование).

Комбинированные средства, составленные с учетом указанных рациональных принципов, отличаются тем, что они вызывают значительный лечебный эффект при отсутствии или минимуме отрицательных явлений. Последнее их свойство обусловлено введением малых доз отдельных ингредиентов. Существенное преимущество малых доз состоит и в том что они не нарушают естественных защитных или компенсаторных механизмов организма.

Комбинированные препараты составляются также и по принципу включения в них таких дополнительных ингредиентов, которые устраняют отрицательное действие основного вещества.

Комбинированные препараты составляются с включением различных корригирующих средств, устраняющих нежелательные свойства основных лекарственных веществ (запах, вкус, раздражение) или регулирующих скорость освобождения лекарственного вещества из лекарственной формы или скорость всасывания его в кровь.

Рациональное составление комбинированных средств позволяет целенаправленно увеличить фармакотерапевтический эффект и устранить или уменьшить возможные отрицательные стороны действия лекарственных средств на организм.

При комбинировании лекарственных средств отдельные компоненты должны быть совместимы между собой в физико-химическом, фармакодинамическом и фармакокинетическом отношениях [8].

7. Связь «структура-биологическая активность». Фармакофор. Примеры фармакофоров.

Фармакофор — это молекулярный остов, который несет (фор) существенные признаки, ответственные за биологическую активность лекарства (фармако) (Ehrlich Dtsch. Chem. Ges. 1909, 42: p.17).

В 1977 г. это определение было модифицировано Питером Гундом (Peter Gund):

Фармакофор — это набор структурных признаков в молекуле, которые распознаются биологическими рецепторами и являются ответственными за биологическую активность молекулы (Gund. Prog. Mol. Subcell. Biol. 1977, 5: pp 117—143).

Фармакофор — это набор пространственных и электронных признаков, необходимых для обеспечения оптимальных супрамолекулярных взаимодействий со специфической биологической мишенью, которые могут вызывать (или блокировать) ее биологический ответ.

Под фармакофорными признаками обычно понимаются фармакофорные центры и интервалы расстояний между ними, необходимые для проявления данного типа биологической активности. Типичными фармакофорными центрами при этом являются: гидрофобные области, ароматические кольца, доноры и акцепторы водородной связи, анионные и катионные центры. Для более детального описания фармакофора часто используют гидрофобные и исключенные объемы, а также допустимые интервалы угловой ориентации векторов водородных связей и плоскостей ароматических колец. При фармакофорном поиске проводится поиск соответствия между описанием фармакофора и характеристиками молекул из базы данных, находящихся в допустимых конформациях. Связь структура-биоактивность Химическое и пространственное строение вещества определяет наличие у него биоактивности. Однако ее уровень (эффективность действия) может в значительной степени зависеть от разнообразных факторов. Большинство лекарственных веществ должно обладать хорошей водорастворимостью, т.к. они переносятся в организме главным образом кровяным током, что благоприятствует созданию концентрации, достаточной для проявления фармакологического действия. Многие лекарственные вещества должны иметь хорошую липофильность и обладать способностью проникать через клеточные полупроницаемые мембраны, чтобы влиять на биохимические процессы мета- болизма. Препараты, действующие на центральную нервную систему должны свободно переходить из крови в спинномозговую жидкость и мозг, т.е. преодолевать гемато-энцефалический барьер, который защищает мозговые функции от чужеродных веществ. Другим барьером для проникновения лекарственных веществ из крови к тканям органа-мишени является стенка капилляров. Для большинства лекарственных веществ не очень высокой молекулярной массы этот барьер преодолим. Существует еще один барьер - плацентарный, отделяющий организм матери от плода. Он обычно легко проницаем для лекарственных веществ, поэтому отбор препаратов, предназначаемых беременным женщинам чрезвычайно строг. В целом лекарственная молекула кроме основной фармакофорной группировки, непосредственно отвечающей за терапевтический эффект, должна содержать гидрофильные и/или липофильные фрагменты (быть сбалансирована по ним), чтобы осуществлялся ее нормальный перенос к соответствующей системе организма. При конструировании лекарственного препарата стараются учитывать приведенные выше факторы, вводя соответствующие химические группировки в потенциальное лекарственное вещество. Так, введение в структуру фенольных группировок, карбоксильных или сульфогрупп, основного или аммонийного атома азота (четвертичная соль) улучшает водорастворимость органической молекулы лекарственного вещества, изменяет ее основность или кислотность, усиливает, как правило, ее биодействие. Наличие н-алкильных цепей, их удлинение, а также введение галогенов, наоборот, повышает липофильность лекарственных веществ (растворимость в жировых тканях, которые могут служит лекарственным депо) и их прохождение через биомембраны. Разветвленные алкильные заместители и присутствие атомов галогенов затрудняет метаболизм (в частности биоокисление) лекарственных веществ. Циклоалкильные группировки улучшают связываемость с биорецептором за счет ван-дер-ваальсовых сил. Использование лекарственных веществ с биоактивной спиртовой или карбоксильной группами в виде их сложных или простых эфиров изменяет полярность молекулы лекарственного вещества, улучшает профиль фармакологической активности и замедляет биодекарбоксилирование. Биологические системы при действии на них синтетических лекарственных веществ часто не делают различия между веществами, в которых вместо, например, бензольного кольца присутствует пиридиновое, вместо фуранового - пиррольное или тиофеновое, т.е. замена одного плоского ядра на другое не сказывается существенным образом на полезном биодействии. Поэтому подобные замены могут составлять часть стратегии при дизайне синтетических лекарственных веществ для изменения полярности молекулы, введения различных заместителей в ароматическое кольцо (эта задача облегчается в случае замены бензольного ядра на -избыточный гетероцикл), в целях усиления взаимодействия лекарственного вещества со специфическим рецептором и улучшения фармакологической картины действия препарата. Однако следует иметь в виду возможность изменения и стабильности лекарственного вещества.. К настоящему времени выявлен целый ряд фармакофорных групп, введение которых в молекулу потенциального лекарственного вещества "прививает" ему нужную биоактивность. Например, наличие фенольной группировки может обеспечивать антисептические свойства веществу (см. раздел 4.3.). Введение карбамидной функции способствует проявлению снотворного эффекта (см. раздел 5.4.6.

7. Принципиальная схема разработки нового лекарственного вещества.

Известно, что в процессе создания новых лекарственных средств, как правило, имеет место наличие двух основных определяющих факторов – объективного и субъективного. Каждый из этих факторов по-своему важен, но только при наличии однонаправленности их силовых векторов можно достичь конечной цели любого фармацевтического изыскания – получения нового лекарственного средства.

Субъективный фактор определяется прежде всего желанием исследователя заниматься научной проблемой, его эрудицией, квалификацией и научным опытом. Объективная же сторона процесса связана с выделением приоритетных и перспективных научно-исследовательских направлений, способных повлиять на уровень качества жизни (т.е. на QoL-индекс), а также с коммерческой привлекательностью. Методология изыскания новых лекарственных средств

В недалеком прошлом основным методом изыскания новых лекарственных средств был элементарный эмпирический скрининг уже имеющихся или вновь синтезированных химических соединений. Естественно, «чистого» эмпирического скрининга в природе быть не может, так как любое исследование в конечном итоге базируется на ранее накопленном фактическом, экспериментальном и клиническом материале. Ярким историческим примером такого скрининга является поиск противосифилитических средств, проведенный П. Эрлихом среди 10 тысяч соединений мышьяка и закончившийся созданием препарата сальварсан.

Современные высокотехнологические подходы подразумевают использование НTS–метода (High Through-put Screening), т.е. метода эмпирического конструирования нового высокоэффективного лекарственного соединения. На первом этапе с помощью высокоскоростной компьютерной технологии сотни тысяч веществ проверяются на активность относительно исследуемой молекулы (чаще всего под этим подразумевается молекулярная структура рецептора). На втором этапе происходит непосредственное моделирование структурной активности с помощью специальных программ типа QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Конечный итог этого процесса — создание вещества, обладающего высочайшим уровнем активности при минимальных побочных эффектах и материальных затратах. Моделирование может протекать по двум направлениям. Первое – конструирование идеального «ключа» (т.е. медиатора), подходящего под естественный природный «замок» (т.е. рецептор). Второе – конструирование «замка» под имеющийся естественный «ключ». Научные подходы, применяющиеся для этих целей, базируются на разнообразных технологиях, начиная с методов молекулярной генетики и ЯМР и заканчивая непосредственным компьютерным моделированием активной молекулы в трехмерном пространстве с помощью программ типа CAD (Computer Assisted Design). Однако в конечном итоге процесс конструирования и синтеза потенциальных биологически активных веществ основывается все-таки на интуиции и опыте исследователя.

Как только перспективное химическое соединение синтезировано, а его структура и свойства установлены, приступают к доклиническому этапу испытаний на животных. Он включает описание процесса химического синтеза (приводятся данные о структуре и чистоте препарата), экспериментальную фармакологию (т.е. фармакодинамику), изучение фармакокинетики, метаболизма и токсичности.

Выделим основные приоритеты доклинического этапа. Для фармакодинамики — это исследование специфической фармакологической активности препарата и его метаболитов (включая определение скорости, продолжительности, обратимости и дозозависимости эффектов на модельных опытах in vivo, лиганд-рецепторные взаимодействия, влияние на основные физиологические системы: нервную, костно-мышечную, мочеполовую и сердечно-сосудистую); для фармакокинетики и метаболизма — это изучение всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения (включая расчеты констант скорости элиминации (Kel), абсорбции (Ka), экскреции (Kex), клиренса препарата, площади под кривой концентрация–время и т.д.); для токсикологии — это определение острой и хронической токсичности (не менее чем на двух видах экспериментальных животных), канцерогенности, мутагенности, тератогенности.

Опыт показывает, что во время тестирования примерно половина веществ–кандидатов отбраковывается именно вследствие низкой стабильности, высокой мутагенности, тератогенности и т.д. Доклинические исследования, так же как и клинические, условно можно разделить на четыре фазы (этапа):

Доклинические исследования (I этап) (Отбор перспективных субстанций)

1.         Оценка патентных возможностей и подача заявления на получение патента.

2.         Основной фармакологический и биохимический скрининг.

3.         Аналитическое изучение активной субстанции.

4.         Токсикологические исследования с целью определения максимально переносимых доз.

Доклинические исследования (II этап) (Фармакодинамика/кинетика у животных)

1.         Детальные фармакологические исследования (основное действие, нежелательные реакции, длительность действия).

2.         Фармакокинетика (всасывание, распределение, метаболизм, выведение).

Доклинические исследования (III этап) (Оценка безопасности)

1.         Острая токсичность (однократное введение двум видам животных).

2.         Хроническая токсичность (многократное введение двум видам животных).

3.         Исследование токсичности по действию на репродуктивную систему (фертильность, тератогенность, пери- и постнатальная токсичность).

4.         Исследование мутагенности.

5.         Воздействие на иммунную систему.

6.         Кожно-аллергические реакции.

Доклинические исследования (IV этап) (Ранняя техническая разработка)

1.         Синтез в условиях производства.

2.         Разработка аналитических методов для определения препарата, продуктов распада и возможного загрязнения.

3.         Синтез препарата, меченного радиоактивными изотопами для фармакокинетического анализа.

4.         Исследование стабильности.

5.         Производство лекарственных форм для клинических исследований.

После того, как на основании необходимых доклинических исследований получены доказательства безопасности и терапевтической эффективности препарата, а также возможности проведения контроля качества, разработчики оформляют и направляют заявку в разрешающие и регулирующие инстанции на право выполнения клинических испытаний. В любом случае, прежде чем разработчик получит разрешение на проведение клинических испытаний, он должен представить в разрешительные органы заявку, содержащую следующую информацию: 1) данные о химическом составе лекарственного препарата; 2) отчет о результатах доклинических исследований; 3) процедуры получения вещества и контроль качества на производстве; 4) любую другую имеющуюся информацию (в том числе клинические данные из других стран, если таковые имеются); 5) описание программы (протокола) предлагаемых клинических исследований.

7. Классификация лекарственных средств. Классификация лекарственных средств по М.Д. Машковскому. 1. Лекарственные препараты, действующие преимущественно на центральную нервную систему: средства для наркоза (нитрофуран), снотворные (нитрозепам), психотропные препараты (транквилизаторы, нейролептические, седативные средства, антидепрессанты, стимуляторы); противосудорожные (противоэпилептические медикаменты); лекарства для лечения паркинсонизма (тропацин), анальгетики (кодеин), жаропонижающие, противовоспалительные препараты, противокашлевые. 2. Лекарственные средства с действием в области окончания эфферентных (центробежных) нервов: холинолитики, ганглиоблокирующие, курареподобные и др. 3. Лекарственные средства, действующие преимущественно на чувствительные нервные окончания, в том числе слизистой оболочки и кожи: местноанестезирующие препараты (кокаин), обволакивающие и адсорбирующие средства, вяжущие, рвотные, отхаркивающие и слабительные. 4. Лекарства, действующие на сердечнососудистую систему (эноксимон). 5. Лекарства, усиливающие выделительную функцию почек. 6. Желчегонные медикаменты. 7. Препараты, влияющие на мускулатуру матки. 8. Средства, влияющие на процессы обмена веществ: гормоны (тамоксифен), витамины и их аналоги, ферменты (аспарагин), гистамин и антигистаминные препараты, биогенные и пр. 9. Противомикробные: антибиотики (ацетилмурамовая кислота), сульфаниламиды (сульфадиметоксин), производные нитрофурана (фурацилин), противотуберкулезные (изониазид), противосифилитические, противовирусные препараты и т.д., антисептики (группа галогенов, окислители, кислоты и щелочи, спирты, фенолы, красители, дегти, смолы и т.д.). 10. Препараты для лечения злокачественных новообразований. 11. Диагностические средства. 12. Прочие препараты различных фармакологических групп.