Friden_T._ТУБЕРКУЛЕЗ(2e_izd.,_VOZ,_2006)-1

КАКОВА ОПТИМАЛЬНАЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ХИМИОТЕРАПИИ?

Таблица 35

Продолжительность химиотерапии бациллярных больных туберкулезом легких при назначении рифампицина на поддерживающем этапе лечения

аН – изониазид, R – рифампицин, Z – пиразинамид, S – стрептомицин; перед цифра пе< ред буквами – количество месяцев лечения, цифра в нижнем индексе – число доз в неделю.

б В настоящее время Гонконг – Специальный административный район Китая.

Таблица 36

Продолжительность лечения больных туберкулезом легких с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты без использования рифампици на в фазе продолжения леченияа

(Индия)

а Источник: пункт 12 в списке литературы.

бН – изониазид, R – рифампицин, Z – пиразинамид, S – стрептомицин; цифра перед бук< вами – количество месяцев лечения.

в В настоящее время Ченнай.

173

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

показали, что полностью прерывистая схема химиотерапии оказалась столь же успешной. К концу курса лечения эффект был достигнут почти у 100% больных, а рецидивы при последующем наблюдении наступили в 2–7% случаев (табл. 37). Существенным преимуществом прерывистой схемы химиотерапии было значи тельное сокращение частоты и тяжести побочных реакций.

Результаты приведенных исследований позволяют сделать вывод о том, что впервые выявленных больных, выделяющих микобактерии туберкулеза по дан ным бактериоскопии мазков мокроты, можно успешно лечить как по непре рывной, так и по прерывистой схеме. Продолжительность приема препаратов должна быть не менее 6–8 мес, причем 8 месячные курсы необходимы в случа ях, когда рифампицин не назначался во второй фазе продолжения лечения [5]. Продолжительность интенсивной фазы лечения должна быть не менее 2 мес.

Туберкулез легких, не сопровождающийся обнаружением микобактерий в мазках мокроты

Оптимальная продолжительность химиотерапии больных туберкулезом легких

сотрицательными результатами бактериоскопии мазков мокроты была изучена в исследовании, проведенном в Гонконге. Режим химиотерапии, включавший изониазид, рифампицин, пиразинамид и стрептомицин, назначался больным

сподозрительными на туберкулез изменениями на рентгенограммах легких. Микобактерии искали в пяти мазках последовательно собранных образцов

Tаблица 37

Прерывистая краткосрочная химиотерапияа

а Источник: пункт 3 в списке литературы.

б Н – изониазид, R – рифампицин, Z – пиразинамид, S – стрептомицин; цифра перед буквами – количество месяцев лечения, цифра в нижнем индексе – число доз в неделю.

в В настоящее время Гонконг – Специальный административный район Китая. г В настоящее время Ченнай.

174

КАКОВА ОПТИМАЛЬНАЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ХИМИОТЕРАПИИ?

мокроты. Продолжительность проведения химиотерапии варьировалась от 2 до 4 мес (табл. 38). Рецидивы были более частыми после курсов химиотерапии продолжительностью 2–3 мес. Проведенные наблюдения позволили сделать вывод о том, что сроки лечения больных туберкулезом легких при отсутствии микобактерий по результатам бактериоскопии мокроты должны быть не мень ше 4 мес. Однако более надежным и правильным, по рекомендации ВОЗ, явля ется лечение таких больных в течение 6 мес.

Результаты дальнейшего сокращения продолжительности химиотерапии

Две группы исследователей во Франции и в Индии изучали возможность даль нейшего сокращения продолжительности лечения больных туберкулезом лег ких. Испытывались трехмесячные схемы непрерывного приема противотубер

Таблица 38

Продолжительность химиотерапии больных туберкулезом легких при исходно отрицательных результатах бактериоскопического исследования мазков мокроты в Гонконгеа,б

а Источник: пункты 18–20 в списке литературы.

б Гонконг – Специальный административный район Китая.

вН – изониазид, P – протионамид, R – рифампицин, Z – пиразинамид, S – стрептомицин; цифра перед буквами – количество месяцев лечения, цифра в нижнем индексе – чис< ло доз в неделю.

175

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

Таблица 39

Укороченная химиотерапия туберкулеза легких, сопровождающегося обнаружением микобактерий по результатам бактериоскопии мазков мокроты

аН – изониазид, R – рифампицин, Z – пиразинамид, S – стрептомицин; цифры перед бук< вами – количество месяцев лечения, цифра в нижнем индексе – число доз в неделю.

б В настоящее время Ченнай.

кулезных препаратов 90 доз (НRZS) (табл. 39). Ежедневный прием всех четы рех указанных препаратов в течение 3 мес способствовал исчезновению мико бактерий из мокроты почти у всех 100% больных в Индии. Однако у 20% из них вскоре наступили рецидивы туберкулеза легких, сопровождавшиеся воз обновлением бактериовыделения [23]. Если количество дозировок этих же препаратов уменьшалось, но лечение продолжалось более длительное время – например, в течение 2 мес 3 раза в неделю (27 доз) с последующим приемом препаратов 2 раза в неделю в течение еще 4 мес (36 доз), т. е. 63 дозы за 6 мес, то частота последующих рецидивов сокращалась до 4–6%. Следовательно, пе риод приема препаратов представлялся более важным фактором, чем количе ство принятых доз [15, 16].

Высокая частота рецидивов туберкулеза (8–16%) отмечена при одновремен но проводившемся исследовании четырехмесячной схемы лечения [7–9]. Не сколько более благоприятные результаты отмечены при проведении пятиме сячных курсов химиотерапии в Мадрасе (схемы 2HRZS/3HZS, а также 3HRZS/2H2Z2S2). Рецидивы процесса отмечены у 4–5% больных. Однако это было единственным исследованием, в котором изучалась пятимесячная схема химиотерапии, и благоприятные результаты были получены, принимая во вни мание, что все 5 мес лечения больные получали стрептомицин.

Таким образом, проведенные испытания показали, что в настоящее время нет практически приемлемых схем лечения бациллярных больных туберкуле зом легких продолжительностью менее 6 мес.

176

КАКОВА ОПТИМАЛЬНАЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ХИМИОТЕРАПИИ?

Какова оптимальная продолжительность стандартной химиотерапии без использования рифампицина?

Нередкими являются ситуации, при которых рифампицин или недоступен, или рифампицин и пиразинамид не могут быть назначены больному. До открытия ри фампицина и пиразинамида лечение больных должно было продолжаться дли тельное время. Больные, выделявшие микобактерии по данным бактериоскопии мазков мокроты перед началом лечения, становились абациллярными спустя приблизительно 6 мес после начала таких схем химиотерапии. Тем не менее даже после 6 мес лечения изониазидом, стрептомицином и тиоацетазоном рецидивы туберкулеза легких развивались почти у четверти таких больных (табл. 40).

Тем не менее имеются убедительные подтверждения того, что увеличение продолжительности такого лечения до 18 мес и более весьма незначительно, ес ли вообще сколько нибудь, улучшает результаты лечения или сокращает число рецидивов [6].

Присоединение стрептомицина к основной схеме терапии тиоацетазоном

всочетании с изониазидом при ежедневном лечении в течение 8 нед дало эф фект у 96% больных. Согласно этому исследованию, проведенному в Восточ ной Африке, лекарственная устойчивость была редкой даже у пациентов, ко торым не помогло лечение. Отсутствие эффекта от интенсивной терапии

втечение первых двух нед после ее начала было отмечено у 10% больных, как правило при первичной лекарственной устойчивости к изониазиду. Абацилли рование мокроты у больных, получавших стрептомицин в течение только пер вых 4 нед интенсивной терапии, было почти таким же эффективным (на 2% меньше), чем у больных, дополнительно получавших стрептомицин в течение 8 нед (табл. 41).

Таблица 40

Продолжительность химиотерапии без использования рифампицина

аН – изониазид, Р – протионамид, Z – пиразинамид, S – стрептомицин; цифра перед буквами – месяцы лечения, цифра в нижнем индексе – число доз в неделю.

б В настоящее время Ченнай.

177

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

Таблица 41

Результаты ежедневного лечения стрептомицином в сочетании с изониазидом и тиоацетазоном (STH) в течение 2, 4 или 8 нед с последующим продолжением терапии только изониазидом и тиоацетазоном, в фазе продолжения лечения, оценка через 1 года

а Источник: пункт 1 в списке литературы.

б Тиоацетазон плюс изониазид, без первоначального добавления стрептомицина.

Согласно заключению, сделанному на основании проведенных исследова ний, стрептомицин желательно присоединять к схеме лечения изониазидом и тиоацетазоном в течение первых 8 нед. Если это невыполнимо, то следует стремиться к его назначению хотя бы первые 4 нед лечения.

Другие исследования, проведенные в Мадрасе и в Сингапуре, не отметили никаких дополнительных преимуществ от удлинения начальной интенсив ной фазы лечения на 2 нед. Окончательные результаты лечения от этого не улучшались [31, 32]. Исследование эффективности интенсивной фазы лече ния тремя названными препаратами, назначавшимися по прерывистой схеме, было проведено в Чехословакии [33]. Результаты такого лечения оказались одинаковыми при удлинении начальной интенсивной фазы лечения до 13 нед (эффективность 98 и 99% соответственно). Следовательно, оптимальная про должительность интенсивной фазы по принятым стандартным и долгосроч ным схемам равна 8 нед.

Литература

1.Controlled clinical trial of four short course (6 month) regimens of chemotherapy for treatment of pulmonary tuberculosis. Third report. East African British Medical Research Councils. Lancet, 1974, 2:237–240.

2.Controlled clinical trial of four 6 month regimens of chemotherapy for pulmonary tuber culosis. Second report. Second East African/British Medical Research Council Study. American Review of Respiratory Disease, 1976, 114:471–475.

3.Controlled clinical trial of 4 short course regimens of chemotherapy (three 6 month and one 8 month) for pulmonary tuberculosis. Tubercle, 1983, 64:153–166.

178

КАКОВА ОПТИМАЛЬНАЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ХИМИОТЕРАПИИ?

4.Controlled clinical trial of 4 short course regimens of chemotherapy (three 6 month and one 8 month) for pulmonary tuberculosis: final report. East and Central African/British Medical Research Council Fifth Collaborative Study. Tubercle, 1986, 67:5–15.

5.Controlled trial of 6 month and 8 month regimens in the treatment of pulmonary tuberculosis. First report. American Review of Respiratory Disease, 1978, 118:219–228.

6.Controlled trial of 6 month and 8 month regimens in the treatment of pulmonary tuber culosis: the results up to 24 months. Tubercle, 1979, 60:201–210.

7.Clinical trial of six month and four month regimens of chemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis. American Review of Respiratory Disease, 1979, 119:579–585.

8.Long term follow up of a clinical trial of six month and four month regimens of chemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1986, 133:779–783.

9.Clinical trial of six month and four month regimens of chemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis: the results up to 30 months. Tubercle, 1981, 62:95–102.

10.Five year follow up of a clinical trial of three 6 month regimens of chemotherapy given intermittently in the continuation phase in the treatment of pulmonary tuberculosis. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council.

American Review of Respiratory Disease, 1988, 137:1147–1150.

11.Clinical trial of three 6 month regimens of chemotherapy given intermittently in the continuation phase in the treatment of pulmonary tuberculosis. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1985, 132:374–378.

12.A controlled clinical trial of oral short course regimens in the treatment of sputum positive pulmonary tuberculosis. Tuberculosis Research Centre. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1997, 1:509–517.

13.Controlled clinical trial of four short course regimens of chemotherapy for two durations in the treatment of pulmonary tuberculosis: first report. Third East African/British Medical Research Councils study. American Review of Respiratory Disease, 1978, 118:39–48.

14.Controlled clinical trial of four short course regimens of chemotherapy for two durations in the treatment of pulmonary tuberculosis. Second report. Third East African/British Medical Research Council Study. Tubercle, 1980, 61:59–69.

15.Balasubramanian R. Fully intermittent 6 months regimen for pulmonary tubercu losis in South India. Indian Journal of Tuberculosis, 1991, 38:51–53.

16.Tuberculosis Research Centre. Low rate of emergence of drug resistance in sputum positive patients treated with short course chemotherapy. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2001, 5:40–5.

17.Sputum smear negative pulmonary tuberculosis: controlled trial of 3 month and 2 month regimens of chemotherapy. Lancet, 1979, 1:1361–1364.

18.A controlled trial of a 2 month, 3 month, and 12 month regimens of chemother apy for sputum smear negative pulmonary tuberculosis: the results at 30 months. Hong Kong Chest Service/Tuberculosis Research Centre, Madras/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1981, 124:138–142.

179

31.Каковы наиболее обычные проявления побочного действия противотуберкулезных препаратов первого ряда и какова процедура возобновления приема препаратов?

Э. Харрис (A. Harries)1

Изониазид [1–3]

Побочные реакции

•Высыпания на коже.

•Сонливость и заторможенность.

•Периферическая нейропатия (парестезия, онемение и боли в конечностях).

•Гепатит.

Редкие побочные реакции

• Судороги, пеллагра, артралгия, анемия, липоидные реакции.

Лечебная тактика

•При реакции со стороны кожи – описано ниже.

•При летаргии – симптоматическое лечение, успокаивающее.

•При периферической нейропатии – профилактическое назначение вита

мина В6 (пиридоксин) 10 мг/сут или витаминов комплекса В. При уже развившейся нейропатии доза пиридоксина повышается до 50–75 мг/сут.

•При гепатите – описано ниже.

Рифампицин

Побочные реакции

•Нарушения со стороны желудка и кишечника (боли в животе, тошнота, рвота).

•Гепатит.

1 Технический советник Национальной программы борьбы с туберкулезом Малави, Лилонгве (Малави).

181

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

•Распространенные кожные реакции.

•Тромбоцитопеническая пурпура.

•При интермиттирующем назначении – гриппоподобный синдром.

Редкие побочные реакции

•Остеомаляция, псевдомембранозный колит, псевдоадреналовый криз, ост рая почечная недостаточность, шок, гемолитическая анемия.

Рифампицин может провоцировать нарушения со стороны желудочно кишеч ного тракта в виде анорексии, тошноты, рвоты, болей в животе. Эти симптомы возникают вскоре после приема этого препарата и могут длиться несколько ча сов. В отличие от них, гриппоподобный синдром выражается лихорадкой, оз нобом, резкой слабостью, головной болью и болями в костях.

Рифампицин является мощным фактором, индуцирующим ферментативную активность, поэтому при его приеме может существенно снижаться уровень в сыворотке крови других лекарственных средств, принимаемых больным. Это имеет значение, например, у женщин, пользующихся пероральными контра цептивами. Пациентов следует предупреждать, что под влиянием рифампици на выделения организма (моча, слезы, сперма и пот) могут приобретать крас новатое или оранжевое окрашивание.

Лечебная тактика

•При нарушениях со стороны желудочно кишечного тракта больного сле дует успокоить. Если же эти нарушения настолько сильны, что угрожают прервать химиотерапию, то следующие 3 или 4 дозы можно назначать в ви де суспензии с симптоматическим противорвотным средством (например, с метоклопрамидом). В крайнем случае прием рифампицина одновремен но с небольшим количеством пищи помогает продолжать лечение у боль шинства пациентов [1]. Пища, принятая одновременно с рифампицином, несколько замедляет его всасывание, но это гораздо предпочтительнее, чем полная отмена препарата.

•При гепатите и кожных реакциях – описано ниже.

•Побочные реакции, такие, как тромбоцитопеническая пурпура, шок, ос трая почечная недостаточность или гемолитическая анемия, требуют не медленной отмены рифампицина и отказа от его применения в будущем.

•При развитии гриппоподобного синдрома переход с прерывистой схемы на ежедневный прием рифампицина может устранить реакцию.

Пиразинамид

Побочные реакции

•Артралгия.

•Гепатит.

182