Friden_T._ТУБЕРКУЛЕЗ(2e_izd.,_VOZ,_2006)-1

ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕЧЕБНЫМ ЭФФЕКТОМ И ЧТО СЧИТАЕТСЯ ТОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ?

Литература

1.Tuberculosis Chemotherapy Centre, Madras. A concurrent comparison of isoniazid plus PAS with three regimens of isoniazid alone in the domiciliary treatment of pul monary tuberculosis in South India. Bulletin of the World Health Organization, 1960, 23:535–585.

2.McCune R., Deuschle K., McDermott W. The delayed appearance of isoniazid antagonism by pyridoxine in vivo. American Review of Tuberculosis and Pulmonary Disease, 1957, 76:1100–1105.

3.Black M. Isoniazid and the liver. American Review of Respiratory Disease, 1974, 110:1–3.

4.Girling D.J. The hepatic toxicity of antituberculosis regimens containing isoni azid, rifampicin and pyrazinamide. Tubercle, 1978, 59:13–32.

5.Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. Controlled trial of intermittent regimens of rifampin plus isoniazid for pulmonary tuberculosis in Singapore. The results up to 30 months. American Review of Respiratory Disease, 1977, 116:807–820.

6.Dutt A.K., Moers D., Stead W.W. Short course chemotherapy for tuberculosis with mainly twice weekly isoniazid and rifampin. Community physicians' seven year experience with mainly outpatients. American Journal of Medicine, 1984, 77:233–242.

7.Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. Clinical trial of three 6 month regimens of chemotherapy given intermittently in the continuation phase in the treatment of pulmonary tuberculosis. American Review of Respiratory Disease, 1985, 132:374–378.

8.Fox W., Mitchison D.A. Short course chemotherapy for pulmonary tuberculosis.

American Review of Respiratory Disease, 1975, 111:325–353.

9.Aquinas M. et al. Adverse reactions to daily and intermittent rifampicin regimens for pulmonary tuberculosis in Hong Kong. British Medical Journal, 1972, 1:765–771.

10.Girling D.J. Adverse reactions to rifampicin in antituberculosis regimens. Journal of Antimi crobiology and Chemotherapy, 1977, 3:115–132.

11.Girling D.J, Hitze KL. Adverse effects of rifampicin. Bulletin of the World Health Organization, 1979, 57:207–212.

12.Centers for Disease Control and Prevention. Updated guidelines for the use of rifabutin or rifampin for the treatment and prevention of tuberculosis in HIV infected persons taking protease inhibitors or non nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2000, 49:185–189.

13.Skolnick J.L. et al. Rifampin, oral contraceptives, and pregnancy. Journal of the American Medical Association, 1976, 236:1382.

14.Blaschke T., Skinner M. The clinical pharmacokinetics of rifabutin. Clinical Infectious Diseases, 1996, S. 15–S. 21.

15.Dickinson J.M., Mitchison DA. In vitro properties of rifapentene (MDL473) rel evant to its use in intermittent chemotherapy of tuberculosis. Tubercle, 1987, 68:113–118.

16.Update: Fatal and severe liver injuries associated with rifampin and pyrazinamide for latent tuberculosis infection, and revisions in American Thoracic Society/CDC

143

24.Что является целью начальной интенсивной фазы двухфазовой химиотерапии?

К. Томен (K. Toman)

Имеются многочисленные экспериментальные и клинические доказательства того, что назначение с самого начала лечения трех четырех противотуберкулез ных препаратов может существенно улучшать эффективность химиотерапии. Уже ранние исследования Митчисона (Mitchison) [1], Канетти (Canetti) [2]

идр., относящиеся к 1960 м годам, показали, что для лечения активного тубер кулеза необходимо одновременное назначение не менее двух действенных про тивотуберкулезных препаратов. Наблюдения, проведенные в полевых услови ях, подтвердили, что монотерапия очень часто оказывается неэффективной

ине предотвращает рецидивы туберкулезного процесса. Эти данные легли в ос нову концепции о необходимости полилекарственной химиотерапии для лик видации микобактерий туберкулеза у больных с активным процессом.

Была выработана концепция двухэтапного лечения больных туберкулезом. Согласно этой концепции, первая интенсивная фаза лечения должна прово диться несколькими препаратами, а следующая за ней фаза поддерживающей химиотерапии – уже меньшим числом противотуберкулезных средств. Прове денные испытания подтвердили эффективность подобной стратегии терапии, ставшей в настоящее время общепризнанной. Однако не каждая комбинация двух или трех препаратов будет обладать высокой эффективностью. В началь ной фазе лечения необходимо ежедневно принимать по меньшей мере два бак терицидных препарата, таких, как изониазид и стрептомицин или изониазид

ирифампицин. Присоединение пиразинамида к этим препаратам позволяло сократить продолжительность лечения с 9 до 6 мес. Назначение этамбутола обеспечивало вероятное наличие первичной лекарственной устойчивости или при повышенной тяжести патологического процесса (см. главу 58 «Насколько эффективно лечение туберкулеза и что необходимо в будущем?»).

Исследования показали, что размножение чувствительных туберкулезных микобактерий прекращается уже в первые дни эффективного лечения [1, 2], а общее количество микобактерий в мокроте быстро уменьшается, особенно в первые 2 нед после начала такой терапии [3]. Результаты экспериментальных исследований, проведенных в лабораторных условиях, а также материалы кон тролируемых клинических испытаний суммированы ниже:

145

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

•Исход лечения, особенно у больных с массивным количеством возбудите лей в пораженных органах, в решающей мере зависит от того, насколько быстро удается остановить размножение возбудителей и устранить бакте рии, чувствительные к противотуберкулезным препаратам («раннее унич тожение»). Следующие факторы обосновывают эти положения:

—Предотвращение дальнейшего ухудшения и летального исхода в пер вые недели лечения.

—Если популяцию бактерий удается быстро уменьшить, например с 108 (такое количество бактерий чаще всего обнаруживают в легочных ка вернах) до 103, то резко снижается вероятность появления новых лекар ственно устойчивых мутантов туберкулезных микобактерий. Подобные мутанты не возникают после смены семи поколений туберкулезных ми кобактерий даже при отсутствии ингибирующего воздействия противо туберкулезных препаратов. Таким образом, опасность появления новых лекарственно устойчивых возбудителей может быть сведена к миниму му или полностью ликвидирована.

—Убедительные данные, полученные in vitro, подтвердили, что чем быс трее наступает действие противотуберкулезных препаратов, тем мень ше вероятность сохранения персистирующих возбудителей [4]. Риск рецидива болезни благодаря этому уменьшается.

•Комбинированная полилекарственная химиотерапия всегда включает не менее двух препаратов, которые могут разрушать единичные устойчивые

кэтим препаратам мутанты, уже ранее присутствовавшие в диких штам мах. Таким образом, лечение тремя или четырьмя препаратами будет слу жить надежной гарантией, что эти бактерии не смогут размножаться. Их размножение было бы особенно опасным на ранней стадии лечения, по тому что еще до начала терапии в организме больного может иметься ка кое то количество лекарственно устойчивых мутантов. Так, среди 1 млн микобактерий туберкулеза (у дикого штамма) могут присутствовать около 10–50 мутантов, устойчивых к изониазиду, и около 1–5 мутантов, устой чивых к стрептомицину. Если считать, что популяция микобактерий, обычно присутствующая в кавернах больных, равна 108, то в ней может иметься около 5000 изониазидустойчивых и несколько сотен стрептоми цинустойчивых мутантов (см. главу 45 «Какое количество устойчивых

клекарственным препаратам туберкулезных микобактерий можно обна ружить в мокроте пациентов, которые никогда ранее не получали проти вотуберкулезную химиотерапию?»). Если им позволить размножаться, то очень быстро могут сформироваться штаммы, устойчивые к этим двум противотуберкулезным препаратам [5].

•Хорошие шансы на благоприятный эффект химиотерапии практически не упущены у больных с начальной устойчивостью к одному какому либо препарату (за исключением рифампицина), если начальная фаза лечения будет проводиться тремя или четырьмя противотуберкулезными препара тами (см. главу 49 «Каковы возможные последствия неправильного опре деления чувствительности возбудителя к противотуберкулезным препа

146

25.Какие стандартные схемы химиотерапии рекомендованы

в настоящее время?

Э. Харрис (A. Harries)1

Цели схем лечения можно сформулировать следующим образом: излечить боль ного; предотвратить летальный исход от активного туберкулеза и его отдаленных последствий; предотвратить возникновение и распространение лекарственно ус тойчивых микроорганизмов; свести к минимуму опасность рецидивов, а также защитить общество от продолжающегося распространения инфекции. Все схемы лечения имеют две фазы — начальную (интенсивную) и фазу продолжения (под держания) лечения [1, 2].

Начальная интенсивная фаза

Начальная интенсивная фаза лечения направлена на ликвидацию микобактерий туберкулеза, как активно размножающихся, так и находящихся в состоянии час тичной «спячки» (персистирования). Это позволяет значительно сократить сро ки инфекционной опасности в связи с быстрым исчезновением микобактерий из мокроты. Так, после 2–3 мес интенсивной терапии микобактерии туберкуле за перестают обнаруживаться в мазках мокроты у 80–90% бактериовыделителей. Начальная фаза лечения, проводящаяся с включением рифампицина, всегда должна быть строго контролируемой, чтобы убедиться в аккуратности приема пациентом назначенных медикаментов. Количество препаратов, используемых в начальном периоде, варьируется от трех до пяти. Назначение только трех пре паратов в условиях, когда широкое распространение имеет первичная лекар ственная устойчивость, создает опасность селекции лекарственно устойчивых мутантов микобактерий. Эта опасность особенно велика у больных туберкулезом легких с обильной микобактериальной популяцией и бактериовыделением, вы являемых при бактериоскопии мазков мокроты. Лечение четырьмя противо туберкулезными препаратами снижает опасность развития лекарственной устой чивости, а также вероятность неэффективности лечения и возможность рецидива. Рецидивы туберкулеза менее вероятны, даже если пациент самовольно прекраща ет прием лекарственных препаратов после завершения первого интенсивного эта па лечения.

1Технический советник Национальной программы борьбы с туберкулезом Малави, Лилон гве (Малави).

148

КАКИЕ СТАНДАРТНЫЕ СХЕМЫ ХИМИОТЕРАПИИ РЕКОМЕНДОВАНЫ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ?

Фаза продолжения лечения

Фаза продолжения лечения позволяет устранить большую часть еще сохранив шихся микобактерий, снизив тем самым частоту неудач и рецидивов туберкуле за. Количество возбудителей к началу этой фазы уже невелико, и соответствен но вероятность селекции лекарственно устойчивых мутантов незначительна. Поэтому для поддержания лечебного эффекта вполне достаточно меньшего ко личества противотуберкулезных препаратов.

Стандартные схемы лечения туберкулеза

Схемы лечения, рекомендованные ВОЗ [1], приведены в табл. 27. Для обозначения этих схем использованы стандартные коды: каждый из противотуберкулезных пре паратов закодирован стандартной аббревиатурой, каждая схема имеет две фазы. Цифра, стоящая перед фазой, означает продолжительность этой фазы в месяцах. Цифра в нижнем индексе (например, 3 ) или после буквы или букв в скобках соот ветствует числу доз препарата или препаратов в неделю. Отсутствие цифры в ниж нем индексе подразумевает ежедневный прием препарата. Использование ско бок означает, что назначаются уже комбинированные лекарственные препараты с фиксированными дозами. Назначение таких препаратов предпочтительно, если имеется такая возможность. Альтернативный препарат (или препараты) обознача ются буквой (или буквами) в квадратных скобках.

Примеры

•2(HRZE)/6(HE)

Начальная фаза – это 2HRZE. Ее продолжительность 2 мес. Отсутствие циф ры в нижнем индексе означает ежедневный прием препаратов – изониазида (H), рифампицина (R), пиразинамида (Z), этамбутола (E) в фиксированных дозах. Фаза продолжения лечения обозначена как 6НЕ, ее продолжительность 6 мес. Лечение проводится ежедневно изониазидом (Н) и этамбутолом (Е) в комбинированных лекарственных препаратах с фиксированными дозами.

•2(НRZ)3Е3/ 4(НR)3

Лечение в начальной фазе проводится 3 раза в неделю (соответственно циф ре в нижнем индексе после букв). Применяются изониазид (Н), рифампи цин (R) и пиразинамид (Z) в комбинированных лекарственных препаратах с фиксированными дозами и дополнительно этамбутол (Е). Продолжитель ность начальной фазы 2 мес. Фаза продолжения лечения продолжается 4 мес и предусматривает прием изониазида (H) и рифампицина (R) в комбини рованных лекарственных препаратах с фиксированными дозами 3 раза в не делю (цифра в нижнем индексе после букв).

Новые случаи заболевания туберкулезом

Схемы лечения предусматривают начальную (интенсивную) фазу лечения в те чение 2 мес и фазу продолжения лечения в течение 4–6 мес. На начальной фазе обычно назначается 4 противотуберкулезных препарата, что приводит к быст

149

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

Таблица 27

Рекомендованные схемы лечения для разных диагностических категорий а

а Источник: пункт 1 в списке литературы.

бН – изониазид, R – рифампицин, Z – пиразинамид, Е – этамбутол, S – стрептомицин. Цифры перед буквами означают продолжительность лечения в месяцах.

вНепосредственное наблюдение за приемом препаратов необходимо в начальной фа> зе лечения больных ТБ с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты и все время при приеме рифампицина.

гСтрептомицин может назначаться вместо этамбутола. При менингите этамбутол всег> да должен заменяться стрептомицином.

дПо возможности следует определить лекарственную чувствительность перед началом лечения по II категории в случае неэффективного лечения ранее. При множественной

лекарственной устойчивости рекомендовано лечение по IV категории.

еКонтакт с больными с МЛУ ТБ, подтвержденным посевом, указывает на необходимость раннего посева и тестирования на лекарственную чувствительность.

жЭтамбутол можно не назначать больным с недеструктивными процессами, с ТБ легких с отрицательными результатами бактериоскопии мазков мокроты и при известном от> сутствии инфицирования ВИЧ; при известном инфицировании чувствительными воз> будителями и маленьким детям с первичным туберкулезом.

150

КАКИЕ СТАНДАРТНЫЕ СХЕМЫ ХИМИОТЕРАПИИ РЕКОМЕНДОВАНЫ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ?

рой гибели микобактериальной популяции, и больной перестает быть источни ком инфекции уже спустя несколько недель лечения. Самочувствие больных улучшается, симптомы заболевания ликвидируются спустя 4–8 нед, микобакте рии в мазках мокроты у ранее бациллярных больных туберкулезом легких пере стают определяться уже через 2 мес. Пиразинамид, назначавшийся в этой фазе лечения, уже проявил свой максимальный стерилизующий эффект. Примене ние пиразинамида во второй фазе лечения не дает дополнительного преимуще ства у больных с сохраненной лекарственной чувствительностью микобактерий. Дальнейшее применение пиразинамида нецелесообразно. В фазе продолжения лечения обычно достаточно назначать два препарата.

Микобактериальная популяция, гнездящаяся в очагах поражения у больных с туберкулезом легких с отрицательными результатами бактериоскопии мазков мокроты, как и у больных с внелегочными локализациями туберкулеза, обыч но бывает немногочисленной. Поэтому вероятность селекции лекарствен но устойчивых мутантов в этих случаях невелика. Короткие курсы лечения тре мя препаратами в первой фазе и двумя – во второй дают хорошие результаты

ирекомендованы ВОЗ.

Внекоторых странах продолжают применяться 12 месячные схемы лечения, в частности у больных с туберкулезом легких с отрицательными результатами бактериоскопии мазков мокроты и внелегочным туберкулезом [2] (используют ся изониазид и тиоацетазон, дополненные стрептомицином и этамбутолом в те чение 2 мес в начальной фазе лечения). Необходимость в 12 месячном лечении связана с тем, что не используются такие препараты, как рифампицин и пира зинамид, обладающие бактерицидным действием и стерилизующие очаги пора жения. При подобном режиме высвобождаются из «полудремотного» состояния субпопуляции микроорганизмов, метаболизм их активируется и они становятся более восприимчивыми к бактерицидному действию изониазида. Результаты те рапии во всех странах, придерживающихся таких схем лечения, бывают низки ми, и ВОЗ не рекомендует их применение. Кроме того, тиоацетазон остается весьма токсичным препаратом, особенно для ВИЧ инфицированных больных. Вместо него предпочтительнее применять этамбутол. Однако подобная схема лечения может потребоваться во время распространения стратегии DOTS на весь соответствующий район или страну.

Повторное лечение

Больные, ранее уже лечившиеся от туберкулеза, значительно чаще, чем впер вые выявленные пациенты, выделяют лекарственно устойчивые по меньшей мере к изониазиду формы микобактерий туберкулеза. Схемы повторного лече ния предусматривают назначение пяти противотуберкулезных препаратов в первой фазе лечения и не менее трех – во второй. На первом этапе лечения больной должен получать не менее двух препаратов, к которым сохранена ле карственная чувствительность. Это снижает риск дальнейшей селекции лекар ственно устойчивых микобактерий.

151