3. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных препаратов при беременности и лактации.

Количество различных факторов, с которыми так или иначе в процессе своей жизнедеятельности сталкивается беременная, огромно. Наиболее очевидным, тяжелым и драматическим по своим последствиям вариантом этого неблагоприятного воздействия во время бе­ременности является тератогенное. Тератогенное (от греч. teras – урод, teratos – уродство) действие – это способ­ность нарушать эмбриональный морфогенез, приводящая к возникновению пороков развития плода . Обычно под тератогенным действием подразумевают влияние повреждающих факторов непосредственно во время беременности. Между тем, причиной тератогенеза могут быть мутации в половых клетках родителей или даже более отдаленных предков, вызванные те­ми же факторами. Таким образом, тератогенез в этом случае оказывается опосредованным (через му­тации) и предшествующим (осуществляющимся до наступления беременности). К развитию врожденных аномалий могут приводить генетические наруше­ния, инфекции, особенно вирусные, травмы плода, дефицит гормонов или витаминов (особенно фолиевой кислоты), физические факторы, а также воздействие различниых веществ, в том числе курение,   употребление алкоголя и наркотиков и прием некоторых лекарств во время беременности. Быстро растущие органы плода весьма уязвимы для повреждающих факторов из-за множественного деления клеток. Ткани растут быстрее всего во время образования органов. Во время этой фазы повреждающее действие лекарств или вирусов может заключаться в разрушении клеток, апоптозе и прекращении их нормального роста. Повреждающие факторы могут вызывать задержку общего или психического развития, которая может проявляться на протяже­нии всего периода детства. Если фактор оказывает токсическое действие на ранней стадии развития эмбриона, то оно будет наиболее грозным по последствиям для будущего ребенка. Не исключено, повреждающий фактор, будучи вредным для ребенка, абсо­лютно безопасен для матери. В настоящее время выделяют следующие критические периоды в жизни эмбриона, в которые он наиболее чувствителен к повреж­дающим воздействиям:

1.С момента зачатия до 11 дней после него, когда под воздействием неблагоприятных          факторов, в том числе и лекарств, зародыш либо погиба­ет, либо остается жизнеспособным. Подобный феномен обусловлен тем, что на данном этапе способные к регенерации полипотентные клетки за­родыша еще не дифференцированы;

2.С 11 дня до 3 недели, когда у плода начинается органогенез. Тип порока зависит от срока гестации. После окончания формирования какого-либо органа или системы нарушений в их развитии не отмечается. Так, фор­мирование пороков развития нервной трубки (например, микроцефалия или анэнцефалия) под влиянием тератогенов происходит до 22-28 дня после оплодотворения (до момента закрытия нервной трубки);

3.Между 4 и 9 неделями, когда сохраняется опасность задержки роста пло­да, но тератогенное действие практически уже не проявляется;

4.Плодный период: с 9 недели до рождения ребенка. В этот период роста структурные дефекты, как правило, не возникают, однако возможно нару­шение постнатальных функций и различные поведенческие аномалии.

Следует отметить, что тератогенез у лабораторных животных возникает лишь под действием массированного применения веществ, другими словами, под действием таких доз, с которыми в реальной жизни человеку сталкиваться не приходится совсем или приходится крайне редко. Поэтому, хотя теоретически способностью вызывать уродства у человека обладают, быть может, несколько миллионов различных веществ, в действительности "настоящих" тератогенов, то есть таких, которые представляют интерес для клинической медицины, гораздо меньше. Тем не менее вопрос намного сложнее, чем кажется. Действительно, беременная сталкивается в большинстве случаев с такими активными химическими веществами, которые находятся в окружающей среде в столь низких концентрациях, что и обсуждать их тератогенные свойства вроде бы несерьезно. Скажем, испытаниями на лабораторных животных установлено, что гербициды на основе хлорфенолуксусной кислоты тератогенны. Означает ли это, что у беременной женщины, случайно вдохнувшей этот препарат, родится уродливый ребенок? Нет, конечно. Дозы в эксперименте и при случайном контакте совершенно несопоставимы. Однако нельзя игнорировать два очень важных обстоятельства, заставляющих по-иному отнестись к этому вопросу. Во-первых, в силу разных причин не являются редчайшим исключением ситуации, при которых действию малых доз вредных веществ беременная подвергается в течение длительного времени, и такое хроническое влияние может оказаться далеко небезопасным. Во-вторых, достаточная для индуцирования тератогенеза концентрация вещества в окружающей среде может возникнуть в результате аварии на промышленном предприятии и выброса в атмосферу, воду или почву сразу большого количества вредных веществ .По данным статистики более половины беременных женщин упот­ребляют различные лекарственные препараты. Часто их прием происходит либо до того, как женщина узнает о своей беременности, либо без консуль­тации врача. В связи с этим, у 3-5% новорожденных обнаруживаются по­роки развития, которые обусловлены действием лекарств на плод. Беременность – специфическое состояние женщины, которое требует по­вышенной осторожности при назначении лекарственных препаратов. Поэтому при назначении медикаментов беременной женщине абсолютным становится значение принципа «Non nocere!». Принципиаль­ным подходом к применению лекарств во время беременности следует считать постулат: «Если это не диктуется крайней необходимостью, следует избегать назначения любых медикаментов в первом триместре бере­менности и, по возможности, во время второй половины менструального цикла у женщин с сохраненной детородной функцией. На протя­жении всей беременности нужно использовать минимум лекарственных средств». Проблема фармакотерапии во время бере­менности чрезвычайно сложна и многокомпо­нентна. Она включает вопросы изменения фармакокинетики и фармакодинамики лекарствен­ных средств (ЛС) в различные периоды гестационного процесса, особенностей их влияния на материнский организм, проникновения ЛС к эм­бриону и плоду, лечебного и токсического дей­ствия ЛС на плод, роли плаценты в метаболизме и транспорте ЛС, влияния, в т. ч. побочного, на течение беременности и родов, а также многие другие. Соот­ношение степени риска с потенциальной пользой от назначения лекарства является основной проблемой фармакотерапии при беременности. Если отрицательное (побочное, нежелательное) действие ЛС во всех областях медицины почти всегда имеет обрати­мый характер, устранимо при отмене или даже снижении дозы, то в акушерстве оно может ока­заться фатальным: ребенок, родившийся с медикаментозно обусловленным нарушением вну­триутробного развития, будет страдать от него в течение всей жизни . Неблагоприятное воздействие ЛС на плод может осуществляться в любом сроке беремен­ности, причем прогнозировать действительный результат воздействия даже определенного препарата в определенном сроке в каждом кон­кретном случае очень трудно, поскольку он за­висит от многих обстоятельств – генетических особенностей плода (восприимчивость к влия­нию), патологии матери (объем распределения ЛС, метаболизм ЛС, проницаемость плаценты), дозы медикамента, одновременного влияния других экзогенных факторов. Однако, непосредственное неблагоприятное воздействие ЛС, принятых матерью сохраняется и после родов. Сразу после рождения на печень новорожденного падает очень большая нагрузка, поскольку он лишается детоксицирующего действия плаценты, а собственные ферментативные возможности печени еще весьма ограничены. Так, очень важная система конъюгации лекарств с глюкуроновой кислотой начинает функционировать только через 50 дней от момента рождения. Следовательно, те вещества, которые были введены матери непосредствен­но во время родов, могут оказывать действие на ребенка еще достаточно долго. Например, время полуэлиминации теофиллина из организма взрос­лого составляет 6—8 ч, в то время как у ребенка 1 месяца жизни он может увеличиваться в 2, 5—3 раза, что обусловлено незрелостью ферментирующих систем печени младенца. В большинстве случаев тератогенное действие имеет дозозависимый характер. Для каждого ЛС существует определенная доза и есть прямая связь между тератогенной и эмбриолетальной активностью ЛС. Поэтому важно учитывать физиологические изменения происходящие в организме беременных, приводящие к изменению концентрации ле­карственных препаратов в крови:

  1.Увеличение внутрисосудистого объема;

2. Увеличение скорости клубочковой фильтрации;

3. Снижение уровня белков плазмы крови, что приводит к снижению связи препарата с белками крови и увеличению клиренса препарата;

4. Снижение двигательной активности желудочно-кишечного тракта, что сопровождается задержкой всасывания лекарств при приеме их внутрь;

5. Ускорение разрушения препаратов в печени.

Важным является разделение ЛС на три группы:

  1.ЛС, не проникающие через плаценту, и поэтому не причиняющие непосредственного вреда плоду;

2. ЛС, проникающие через плаценту, но не оказываю­щие вредного воздействия на плод;

3. ЛС, проникающие через плаценту и накапливающие­ся в тканях плода, при этом существует опасность повреждения плода.

Большинство препаратов проникают через плаценту за счет диффузии и/или активного транспорта. Эффективность проникновения зависит от размера лекарственных частиц (вещества с низким молекулярным весом проникают быстрее), от растворимости в липидах, степени ионизации и связывания с белком, а также от толщины плацентарной мембраны и скоро­сти кровотока в плаценте. В целом, при увеличении срока беременности прохождение ЛС через плаценту в кровоток плода и амниотическую жидкость увеличивается.

С практической точки зрения важно разделять ЛС на:

  1.Основные тератогены.

2. Вещества с определенной тератогенной опасностью.

3. Вещества, которые подозреваются в наличии у них тератогенных свойств.

Основные тератогены можно определить как вещества, про которые точно известно, что они обладают тератогенными свойствами. К ним относятся актиномицин, алкилирующие вещества, антиметаболиты, радиоактивные диагностические вещества, тетрациклин, талидомид и др. Антиметаболиты при назначении беременным в первом триместре вызывают развитие выки­дыша приблизительно в 80% случаев и появление аномалий у выживших плодов. По всей видимости, аномалии развиваются вследствие возникаю­щего дефицита фолиевой кислоты. Не существует реальной возможности защиты плода введением дополнительного количества фолиевой кислоты, прогноз для плода в случае применения антиметаболитов плохой. При проведении подобного рода лечения необходимо тщательное предохранение от беременности. В случае наступ­ления беременности больную необходимо проинформировать об опасности ее сохранения и настоятельно рекомендовать прервать ее течение. Тератогенный эффект бывает очень трудно предугадать, поскольку лекарст­ва могут обладать так называемой видовой специфичностью (действовать по-разному у животных различных видов и у человека). Наиболее яркий пример – талидомид, совершенно безвредный для экспериментальных жи­вотных-грызунов, но приведший 35 лет назад к тяжелейшей трагедии – ро­ждению детей с недоразвитием конечностей. Вещества с определенной тератогенной опасностью могут по строгим показа­ниям применяться в период беременности. Врач должен соотнести риск развития аномалий плода и потенциальную пользу, которую могут принести препараты матери. Так, например, антибиотики аминогликозиды, особенно первого поколения, должны разумно дозироваться, так как при достижении чрезмерно высоких концентраций в крови матери резко повышается веро­ятность развития ототоксического действия на плод. Противоэпилептические препараты (дифенилгидантоин и родственные ему средства) могут на­рушать всасывание и метаболизм фолиевой кислоты, что резко повышает вероятность развития врожденных аномалий. Эстрогены могут вызывать аденоз влагалища или развитие аденокарциномы у детей женского пола в подростковом возрасте. Количество веществ, которые подозреваются в наличии у них тератогенных свойств, необоснованно велико. Для практического врача назначение лекар­ства беременной женщине может перерасти в целую проблему, если он бу­дет ориентироваться на единичные, порой не вполне обоснованные, сооб­щения о наличии у какого-либо препарата тератогенных свойств. С другой стороны, разумнее будет ориентироваться на то ЛС, которое ни разу не подпадало под подозрение в тератогенности. Особую значимость приобретает влияние ЛС на ЦНС плода. У плода имеется высокая проницаемость гематоэнцефалического барьера вследствие неполного его развития. Из-за этого концентрация ЛС в ликворе плода может достигать при беременности таких же значений, как и в крови матери. Кроме того, препарат может проникать в головной мозг плода и через сосудистую оболочку глаз, что повышает концентрацию лекарства в головном мозге и создает реальную угрозу его повреждения. Провести грань между фармакодинамическим действием и токсическим эффектом препарата часто невозможно.

Во время фетального периода необходимо различать два вида воздействий:

1. Непосредственные   воздействия   и   побочные   эффекты,   оказывающие влияние на организм плода;

2. Косвенные воздействия на плод главным образом посредством изменений в материнско-плацентарном взаимодействии.

Действие препарата на плод связано с функциональной зрелостью органа-мишени последнего. Чем больше срок жизни у плода, тем больше реакции, вы­зываемые ЛС, соответствуют таковым у взрослых.

Фармакокинетика ЛС может претерпевать при бере­менности определенные изменения. Так, абсорбция ЛС, принимаемых через рот, может замедляться вследствие понижения пери­стальтики желудка и уменьшения объема желудочной секреции, необходи­мой для растворения таблеток. Задержка в высвобождении препарата из ле­карственной формы будет влиять на его характеристики действия. Чем меньше скорость всасывания препарата, тем ниже будет значение пиковой концентрации, а, следовательно, и выраженность эффекта. Большинство лекарств всасывается из кишечника. Замедление моторики желудка вызыва­ет снижение поступления их в тонкий кишечник и также будет снижать их эффективность.  Величина задержки опорожнения желудка непостоянна и во многом зависит от того, поступило ли ЛС с твердой пищей или с жидкостью, а также от температуры пищи. Абсорбция лекарств после подкожного введения может снижаться из-за увеличения при бере­менности жировой прослойки. После ректального введения всасывание препаратов также может нарушаться, поскольку меха­ническое давление матки на вены таза и нижнюю полую вену препятствует полноценному оттоку крови из прямой кишки, а, следовательно, и поступ­лению лекарств в организм. Абсорбция веществ из дыхательных путей при беременности может возрастать, так как дыхательный объем увеличивается, и более крупные частицы аэрозоля достигают альвеол. Одновременно воз­растает и газообмен вследствие увеличения кровотока в легочных сосудах. Лекарственный препарат, попавший в систему кровообращения, может свя­зываться с белками плазмы и с форменными элементами крови. Свободная, не связанная с белками фракция, распределяется между тканями и клетка­ми, а также межклеточной жидкостью. Наблюдается постоянная миграция ее в жировую ткань до тех пор, пока не установится состояние равновесия свободной фракции вещества во всех пространствах, в которые оно мигри­рует. Следует заметить, что на распределение препарата в организме оказыва­ют влияние многочисленные факторы, среди которых – изменения гемодинамики, объем циркулирующей крови, количество жировой ткани в организме, белковый состав крови. Гемодинамические изменения обусловле­ны приростом при беременности объема плазмы (на 30-40%), объема внекле­точной жидкости на 5-8 л и повышением числа эритроцитов на 18-20%. За счет повышения объемных показателей увеличивается приток крови к матке, почкам и легким. Увеличение количе­ства жира в организме во время беременности (в среднем на 3-4 кг) имеет значение для жирорастворимых препаратов, которые накапливаются в этой ткани. Это накопление в жирах временное и чаще всего имеет клиническое значение после введения первой дозы лекарства. При повторном, а тем бо­лее многократном, введении концентрация препарата в крови может увели­чиваться, поскольку наблюдается высвобождение его запаса, ранее накоп­ленного в жирах. Скорость и степень метаболизма ЛС зависят от не­скольких факторов – притока крови к печени, активности участвующих в процессе метаболизации ферментных систем и температуры тела. Во время беременности ток крови к печени практически не меняется, в то время как ферментные системы несколько угнетены. Био­логически активные вещества, присутствующие в организме, такие как стероидные гормоны, могут изменять активность ферментов, метаболизирующих лекарства. В зависи­мости от срока беременности и от гормонального баланса возможно по­вышение или понижение скорости метаболизма лекарств. В любом случае, если беременность протекает нормально, печень и другие метаболизирующие ткани осуществляют процесс детоксикации в полном объеме и даже могут компенсировать небольшую передозировку лекарств. Несколько иначе обстоит дело с метаболизацией препаратов в тканях плода. Известно, что ферментные системы у него не вполне развиты. Отсюда следует вывод либо о недостаточном, либо о неполном разрушении лекарств в орга­низме плода. Особенно это очевидно, когда речь идет о ранних стадиях эм­бриогенеза. Несмотря на знание того, что процессы метаболизации проходят в тканях плода и плаценте, до настоящего времени мало сведений о том, насколько они могут повлиять на выбор лекарств, их дозировку и путь вве­дения. Тем не менее, клиницисты могут столкнуться с тем, что известное как безопасное в отношении воздействия на плод лекарство окажется фетотоксичным именно вследствие образования повреждающих его метаболитов. При этом могут индуцироваться процессы тератогенеза, трансплацентарного канцерогенеза, а также увеличивается риск выкидыша или мертворождения. Хотя эффективность метаболизма и механизмов экскреции у плода возрас­тает по мере развития беременности, они составляют ничтожную долю ана­логичных функций матери, поэтому опасность потенциального повреждения плода сохраняется в течение всего периода беременности. Эти повреждения возникают в зависимости от специфической чувствительности клеток плода в период его роста, сродства данного ЛС к тем или иным органам и тканям плода. Выведение препаратов из организма происходит главным образом через почки, функция которых значительно меняется при беременности – ток плазмы через них увеличивается почти на 100%, а скорость клубочковой фильтрации возрастает на 70%. Вот почему в случае применения ЛС, полностью выводящегося из организма через почки, время полуэлиминации препарата снижается. Величина рН мочи имеет тенденцию к увеличению свыше 7,0. В этих условиях изменяется и степень ионизации ЛС и степень их реабсорбции в канальцах. Указанные изменения могут приводить к изменению содержания активного фармакологического вещест­ва или его метаболита в организме матери, что может повлечь за собой тератогенный эффект. Поскольку данных о клинической фармакологии во время беременности недостаточно, желательно избегать назначения лекарств в этот период жиз­ни женщины, если только не имеется абсолютных показаний к их примене­нию. В случае, если женщина детородного возраста должна получать лекар­ственную терапию, необходимо тщательно рассмотреть возможность предупреждения беременности. Рациональное и эффективное применение ЛС во время беременности предполагает выполнение следующих условий:

  1.Необходимо использовать ЛС только с установлен­ной безопасностью применения при беременности, с известными путями метаболизма.

2. При назначении препаратов следует учитывать срок беременности: ран­ний или поздний.

3. В процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием ма­тери и плода.

Если лечение заболевания матери представляет определенный риск для плода, то врач, прежде чем начать терапию, должен разъяснить пациентке все поло­жительные и отрицательные стороны такого лечения. После этого пациентка должна принять активное участие в решении вопроса о медикаментозной те­рапии. Правильным будет подход к каждой пациентке детородного возраста как к потенциальной беременной, в этом случае назначение лекарственных препаратов будет более продуманным, и риск повреждения плода будет сведен к минимуму.  Если назначение лекарственных препаратов диктуется необходимостью и при этом активно изучается, то воздействие большинства других веществ остается малоизученным и поэтому их следует считать потенциально опасным. Таким образом, квинтэссенцией данного раздела является вывод о строжайшей осторожности и обоснованности назначения ЛС беременным и кормящим матерям, а также максимальное ограничение возможных воздействий на организм беременных и кормящих всех остальных факторов, которые возможно обладают повреждающим воздействием на эмбрион, плод и новорожденного.