11.3. Гепатит С

Гепатит С (син. гепатит вирусный ни «А ни В»

спарентеральным механизмом передачи возбудителя) – антропонозная вирусная инфекционная болезнь

спреимущественным поражением печени. В странах

схорошей противоэпидемической службой и внедренной вакцинопрофилактикой гепатита В на гепатит С приходится более 90 % всех случаев гепатита, развивающихся после переливаний крови. У 65 – 85 % заболевших острым гепатитом С болезнь переходит в хронический процесс, который, обычно много лет спустя, приводит к циррозу и/или первичному раку печени. Среди лиц, у которых не менее 20 лет выявляются маркеры вируса гепатита С, каждый пятый имеет цирроз печени, а каждый двадцатый – гепатоцеллюлярный рак.

Среди заболевших вирусным гепатитом (впервые выявленных) россиян в 2012 г. преобладала HCV-ин- фекция:

–острый гепатит В – 1,8 тыс.;

–острый гепатит С – 2,0 тыс.;

–хронический гепатит В – 13,6 тыс.;

–хронический гепатит С – 42,2 тыс.;

–носители вируса гепатита В – 23,4 тыс.

Природный резервуар вируса неизвестен, но установлено, что, кроме человека, гепатитом С болеют только шимпанзе. Предполагается, что вирус гепатита С проник в человеческую популяцию около 300 лет назад, но резкий подъем заболеваемости приходится на конец минувшего столетия. Число инфицированных вирусом гепатита С (НCV) превышает 200 млн человек, что составляет около3%населения земного шара. Большинство из них является скрытыми носителями HCV. В разных регионах мира инфицированность населения вирусом, по данным обследования, колеблется от 0,5 – 3 % (США, Западная Европа) до 4 – 20 % (Африка, Азия, Восточная Европа) от общей численности населения. В западных странах на вирус гепатита С приходится примерно 20 % всех случаев острого гепатита и 70 % хронического гепатита. Различие в частоте выявления инфицированности населения HCV в определенной степени связано с различной доступностью диагностических систем последнего поколения, т. е. носит регистрационный характер.

Об актуальности проблемы свидетельствует тот факт, что, по оценкам экспертов, на середину 1999 г. в мире инфицированных HCV было в три раза больше, чем число больных СПИДом, а на начало XXI столетия число людей, умерших вследствие заболевания гепатитом С, превосходит число умерших от ВИЧ-

инфекции.

Актуальность вирусного гепатита С в России резко возросла после начала эпидемии наркомании среди молодежи. На конец столетия в Москве 95 % больных гепатитом С были лица в возрасте до 30 лет, 98 % больных в эпидемиологическом анамнезе имели злоупотребление парентеральными наркотическими препаратами.

Предположение о существовании вирусного гепатита С как этиологически самостоятельного заболевания впервые было высказано А. Принцем (1974). При обследовании больных, получивших гемотрансфузии в связи с кардиохирургическими вмешательствами, автор выявил, что в течение 6 мес. после ге-

мотрансфузии у 1/4 пациентов развился посттрансфу-

зионный гепатит, причем в 71 % случаев отсутствовали серологические маркеры гепатита В. Серологические исследования и эпидемиологический анамнез позволили исключить у них гепатит А и цитомегаловирусную инфекцию. Выявленное заболевание получило название посттрансфузионного вирусного гепатита «ни А, ни В» с парентеральным путем передачи.

HCV за счет появления мутантов может обусловить многосистемность патологического процесса, клинику внепеченочных поражений, в связи с чем гепатит С нельзя рассматривать, только как «болезнь печени»,

ибо это генерализованная инфекция.

11.3.1. Острый гепатит С

Этиология. В 1989 г. М. Houghton [et al.] иденти-

фицировали вирус гепатита С, который среди больных вирусным гепатитом «ни А, ни B» с парентеральным механизмом передачи имел наибольший удельный вес. Благодаря многолетним исследованиям этим ученым удалось сконструировать искусственный рекомбинантный антиген вируса и на этой основе разработать первую тест-систему для прямой индикации специфических антител методом ИФА.

Еще в первые годы изучения HCV-инфекции было установлено, что существует выраженная гетерогенность геномов штаммов HCV, выделенных в разных странах, от разных людей и даже от одного и того же человека.

HCV имеет маленький геном, содержащий один ген, в котором зашифрована структура девяти белков, которые участвуют в следующих процессах: проникновение вируса в клетку; создание и сборка вирусных частиц и переключение на себя некоторых функций клетки. Из этих белков три являются структурными и участвуют в формировании вирусной частицы: шесть выполняют разные ферментативные функции – неструктурные белки. Геном вируса гепатита

С представлен одной нитью РНК, которая заключена в капсид, образованный белком (нуклеокапсидный белок), получившим название сердцевинный белок (cor). Именно коровский белок играет важную функцию в сборке вируса, регуляции синтеза вирусной РНК. С ним связано нарушение иммунного ответа инфицированного человека.

Капсид с РНК заключен в оболочку из липидов и белков. Оболочечные белки получили название Е1 и Е2, они образуют комплекс, главными функциями которого являются обеспечение связывания вируса с клеткой и проникновения в нее. РНК вируса, выделенного от разных больных в разных странах, классифицированы на генотипы и несколько десятков субтипов. Генотипы обозначают арабскими цифрами, а субтипы латинскими буквами. Субтипы имеют разную чувствительность к интерферонам, отличаются по степени вызываемой ими виремии и по географическому распространению.

Поначалу разграничивали шесть разных генотипов HCV-инфекции. В последующих классификациях разграничивают 11 генотипов и субтипов HCV. В высокоспециализированных лабораториях удается даже выделить 30 разных субтипов HCV. В классификации Р. Simmonds выделяет шесть генотипов, более 90 субтипов и множественных вариантов вируса (квазиви-

ды). Особенно много субтипов HCV регистрируется

вАфрике и Юго-Восточной Азии. Это косвенно подтверждает существование HCV в этих регионах уже

втечение нескольких столетий. Допускают, что в Европе и Северной Америке HCV появился позже, чему и соответствует существенно меньшее число субтипов. Для клинической практики достаточно разграничивать пять субтипов HCV: 1a, 1b, 2a, 2b, 3a. Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов. Так, в Японии, на Тайване, частично в Китае, регистрируются преимущественно генотипы 1b, 2a, 2b. Тип 1b даже называет «японским». В США преобладает 1a – «американский» генотип. В европейских странах преобладает генотип HCV 1a, в Южной Европе заметно возрастает доля генотипа 1b. В России чаще регистрируется генотип HCV 1b, далее с убывающей частотой – 3a, 1a, 2a, генотип HCV 1b (более 70 % от общего числа случаев) считается наиболее опасным и плохо поддающимся лечению интерфероном. Генотип 1b сочетается с более высоким уровнем виремии и низким ответом на лечение интерфероном альфа. Определение генотипа НСV у больного имеет практическое и прогностическое значение, так как установлено, что лица, инфицированные определенными генотипами НСV, в частности 3-м и 4-м, плохо поддаются лечению реа-

фероном.

К особенности HCV следует отнести редкую среди царства вирусов способность существовать в человеческом организме в виде набора близкородственных, но не полностью идентичных вирусных частиц

— квазивидов. У каждого инфицированного человека в наборе квазивидов имеется главный вариант, который чаще инфицирует клетки, и редкие вирусные варианты. Если иммунная система человека уничтожает главный вариант вируса, один из редких занимает его место, и именно тот, который недоступен для образовавшихся антител. Следовательно, быстрая изменчивость некоторых белков HCV и его квазивидовая природа играют определяющую роль в развитии хронического гепатита С с практически пожизненным сохранением вируса в организме человека, страдающего хронической HCV-инфекцией. Среди перенесших острую стадию гепатита С лишь 15 % освобождаются от вируса.

Эпидемиология. Единственным источником инфицирования человека HCV является больной человек или вирусоноситель. Кровь и продукты крови инфицированного человека – наиболее распространенные факторы передачи HCV. Сыворотка и плазма крови инфицированного человека заразительны начиная с нескольких недель до появления клинических призна-

ков болезни и затем в течение ряда лет. Естественная восприимчивость людей высокая. Именно поэто-

му больные гемофилией в 3/4 случаев раньше были

инфицированы HCV, антитела к HCV обнаружены у трети больных из центра гемодиализа, у 8 % больных сифилисом, у 4 % больных сахарным диабетом.

Примерно 1/4 часть от общего числа инфицированных

HCV в анамнезе имеют указания на переливания крови. Группой высокого риска инфицирования HCV являются больные наркоманией, которые вводят наркотики внутривенно, среди них анти-HCV обнаруживаются почти в половине случаев. Доля инфицированных вирусом среди потребителей инъекционных наркотиков высока, но колеблется значительно в разных странах и доходит до 50 % в некоторых регионах России.

Считается, что риск инфицирования НСV составляет при переливании крови 55 %, при введении наркотиков внутривенно – 20 %, при гемодиализе – 12 %, при сексуальных контактах со многими партнерами – около 7 %, у медицинских работников – около 6 %. У больных в центрах гемодиализа HCV-ин- фекция обнаруживается с высокой частотой, и ее частота зависит от длительности гемодиализа: при продолжительности гемодиализа менее 1 года антитела

к HCV выявляются у 10 % больных, от 1 до 4 лет – у14 %,от5до9лет – у28 %,более 10 лет – у 48 %.

К группе повышенного риска инфицирования HCV относятся также лица с соматическими заболеваниями, находящиеся на лечении в стационарах продолжительное время.

Показателем широты распространения вируса гепатита С служит выявление антител к нему. У доноров России и стран СНГ анти-HCV выявлялись в 2 – 5 % случаев, в прибалтийских странах – в 1 – 3 %, в Средней Азии – в 5 – 7 %, в Молдове – до 8 – 12 %. Наиболее часто анти-HCV регистрировались у доноров с повышенным уровнем АЛТ – почти у каждого пятого.

Благодаря проведенным профилактическим мероприятиям последнего десятилетия в России заболеваемость острым гепатитом С снижается. Так, в 2011 г. заболеваемость острым гепатитом С составила 1,8 на 100 тыс. населения, а в 2000 г. – 22,2 на 100 тыс. населения. Но в то же время заболеваемость хроническим гепатитом С увеличивается: в 2011 г. этот показатель составил 39,9 на 100 тыс. населения, а в 2005 г., он составлял 32,0 на 100 тыс. населения.

Как традиционная, так и нетрадиционная медицина может обусловить инфицирование HСV. Например, в Японии ВГС-инфекция является гиперэндемичной (выявление антител имеет место у 20 % населения),

основной причиной столь высокой распространенности является использование нестерильных иголок в практике народной медицины (включая акупунктуру и подобные методики).

Всыворотке крови больного и вирусоносителя концентрация ВГС, как правило, невысока, значительно меньше показателей при гепатите В, и это определяет более высокую инфицирующую дозу ВГС по сравнению с вирусом гепатита В. Поэтому у медицинских работников при случайных уколах использованными иглами инфицирование HCV наблюдается весьма редко (по сравнению с профессиональным заражением медработников вирусом гепатита В): сероконверсия происходит в 0 – 10 %.

У значительной части больных гепатитом С не удается выявить никаких парентеральных факторов риска, и эти случаи рассматриваются как контактно-при- обретенный гепатит С, при котором заражение осуществляется через случайную травму кожи. Специально проведенные исследования в США выявили в большинстве случаев наличие факторов риска инфицирования HCV. В России 80 % HCV-инфицированных

–потребители инъекционных наркотиков.

Вструктуре посттрансфузионных гепатитов вирусный гепатит С составляет 75 – 90 % в развитых странах, около 50 % в России.

Помимо крови у инфицированных РНК HCV обнаруживается также в сперме, слюне, грудном молоке кормящих матерей. Но вертикальная передача HCV наблюдается реже (5 – 10 %), чем при гепатите В (более 80 – 90 %). Степень риска инфицирования плода резко возрастает при наличии у матери сопутствующей ВИЧ-инфекции. Грудное вскармливание не рассматривается как фактор риска инфицирования грудных детей ввиду отсутствия РНК в молоке по данным ПЦР-анализа. Зато интенсивная передача HСV выявляется среди членов семьи хронического HCV-носи- теля, риск инфицирования при внутрисемейных контактах в 9 раз выше, чем среди доноров. В семье HCVносителя передача HCV может происходить сексуальным путем и чрезкожно. Возможна передача и другими путями. Так, у 50 – 60 % больных с хроническим гепатитом С выявляется РНК HCV в слюне. Клинически выраженная инфекция в семейных очагах встречается относительно редко.

Высока передача вируса в гомосексуальной популяции населения. Среди мужчин, имеющих сексуальную связь с другими мужчинами, HCV обнаруживается у каждого третьего. Антитела к HCV среди пациентов венерологических клиник выявляются в 2 – 4 раза чаще, чем в целом в популяции.

Одинаковые пути передачи инфекций HBV, HBV/

HDV и HCV могут приводить к одновременной или последовательной инфекции в различных сочетаниях. Тройная инфекция чаще имеет место у потребителей внутривенных наркотиков. Микст-инфекция HBV/HCV как при остром, так и при хроническом течении не является редкой и среди других популяций, а взаимодействие этих вирусов может играть важную роль в развитии фульминантного гепатита, а также гепатокарциномы.

Таким образом, единственным источником инфицирования человека HCV является человек. Кровь и продукты крови инфицированного человека наиболее распространенный источник HCV. Один из наиболее важных путей передачи вируса HCV – чрескожные манипуляции. Инокуляция вируса может осуществляться при введении препаратов крови, гемодиализе, татуировке, прокалывании ушей, акупунктуре, использовании общих игл.

Патогенез и патологоанатомическая картина.

Инфицирование HCV приводит к развитию острого гепатита С (ОГС), протекающего в желтушной или чаще в безжелтушной форме (соотношение не менее чем 1: 6). Примерно 15 – 25 % больных острым гепатитом выздоравливают спонтанно, у остальных 75 – 85 % развивается хронический гепатит С. У 25 – 35 % больных хроническим гепатитом С в течение 10 – 40

лет развивается фиброз печени и может наступить смерть от осложнений цирроза печени. В 30 – 40 % случаев у больных хроническим гепатитом и циррозом печени развивается первичная гепатокарцинома.

В патогенезе поражения органов при HCV-инфек- ции имеет место прямой цитопатический эффект вируса и вызванные им иммунологические реакции, обусловливающие повреждение печени и других органов и тканей.

Как и при других инфекциях, вызванных гепатотропными вирусами, центральным звеном патогенеза HBV-инфекции является поражение печеночной клетки (см. цветную вклейку, рис. 21). В отличие от вируса гепатита В, HCV не содержит обратной транскриптазы и не интегрирует с геномом гепатоцитов, он локализуется только в цитоплазме гепатоцитов и отсутствует в ядрах.

Размножение возбудителя идет в гепатоцитах, иммунные дефекты человека способствуют формированию хронического гепатита С. Возможна медленная мутация вируса в организме с появлением новых штаммов, при этом сформировавшийся иммунитет к одному из штаммов вируса не защищает от заражения другими.

Наряду с поражением паренхимы печени наблюдается репликации HCV вне печени, в частности в тка-

нях лимфоидного и нелимфоидного происхождения: в мононуклеарных клетках (лимфоциты, макрофаги) крови, костного мозга, лимфатических узлов, селезенки. Это ведет к нарушению иммунологической функции инфицированных иммунокомпетентных клеток и дает возможность вирусу избегать иммунологического надзора.

Как установлено при использовании ПЦР, размножение вируса в печеночных клетках находится на низком уровне. Поэтому можно полагать, что прямое цитопатическое действие HCV на клетки хозяина не играет ведущей роли в механизме развития хронического патологического процесса.

Низкий уровень виремии, свойственный HCV-ин- фекции, способствует недостаточной стимуляции иммунного ответа. Течение инфекционного процесса определяется репликативной активностью HCV, регулируемой соотношением антигенных вариантов с разной скоростью мутаций. Генетические факторы хозяина могут влиять на презентацию HCV-белков на поверхности инфицированных гепатоцитов и способствовать низкому иммунному ответу на вирус. Это определяет замедленный и неинтенсивный Т-клеточ- ный ответ, появление антител в поздние сроки и в низких титрах. В сочетании со слабой иммуногенностью HCV его прямое цитопатическое действие

способствует преимущественному развитию хронической патологии печени.

При гепатите С прослеживаются два направления иммунологических реакций. С одной стороны, проявляются усилия иммунной системы по организации защиты против вируса HCV, с другой – возникают иммунопатологические реакции, способствующие воспалительному процессу в печени. Как и при гепатите В, значительную роль играет иммунный цитолиз, индуцируемый Т-клеточной цитотоксичностью, направленной против HCV и инфицированных им гепатоцитов. При этом иммунологически опосредованное повреждение печени при гепатите С выражено больше, чем при гепатите В. Повреждение гепатоцитов, вероятнее всего, обусловлено не только цитотоксическим действием лимфоцитов на вируспродуцирующие гепатоциты, но дополнительно весьма вероятно развитие перекрестной аутоиммунной реакции из-за большого сходства HCV-протеинов и белков печеночных клеток.

Специфический гуморальный иммунный ответ при гепатите С возникает на эпитопы вируса. Неспецифический гуморальный иммунный ответ проявляется нарастанием уровня сывороточных иммуноглобулинов, появлением антиядерных антител и антител к гладкомышечным клеткам, ревматоидного фактора, антител

к микросомам печени и почек.

При некоторых вирусных заболеваниях наличие в крови больного антител против возбудителя не ведет к элиминации вируса и, следовательно, к выздоровлению. К числу таких заболеваний относится вирусный гепатит С, при котором, несмотря на появление антител к вирусу в сроки от 4 от 26 нед. после инфицирования, процесс в большинстве случаев переходит в хроническую фазу. Более того, при сохраняющейся циркуляции анти-HCV инфекционный процесс

в 1/3 случаев активно продолжается и приводит к раз-

витию цирроза печени и первичной гепатокарциномы. Следовательно, у больных с хронической инфекцией, когда уровень антител в крови в среднем даже выше, чем при остром гепатите, гуморальное звено иммунитета не играет протективной роли. Очевидно, именно поэтому клиническая симптоматика вирусного гепатита С и выраженность биохимических изменений не зависят от наличия или отсутствия антител к HCV

влюбой фазе заболевания.

Кхарактерным особенностям НCV относится наличие в его геноме участков, где очень часто происходят мутации, т. е. замена компонентов гена, а это ведет к изменению белков вируса, особенно оболочечных. Именно с его способностью реплицироваться с высоким уровнем мутаций, в результате чего возни-

кает несколько иммунологически различающихся вариантов или квазивидов, связана устойчивость HCV – благодаря мутациям вирус избегает иммунного надзора. В белках Е1 и Е2 меняются поверхностные участки, а именно по ним иммунная система организма человека распознает вирус, с этими участками идет образование комплекса антиген – антитело. В результате мутантный вирус ускользает из-под иммунного надзора, годами сохраняясь в организме. Устойчивость вируса не связана с его интеграцией в геном хозяина, поскольку в жизненном цикле вируса отсутствует стадия ДНК-взаимодействий. Репликация HCV, определяемая по наличию взаимодействия «минус» – цепей, установлена в печени.

Клиническое течение хронического гепатита С определяется не только уровнем виремии, генотипом вируса, но и такими дополнительными факторами, повреждающими печень, как двойная, тройная вирусная инфекция (HBV, HDV, вирусы герпесгруппы), злоупотребление алкоголем, побочные эффекты лекарственной терапии, вызывающие повреждение печени.

Для патогистологической картины острого гепатита С характерны те же проявления, что и при острых вирусных гепатитах иной этиологии. Морфологические изменения зависят от стадии болезни. При

циклической (желтушной) форме в первые две недели при лапароскопическом исследовании выявляют увеличенную красную печень, капсула ее напряжена. Микроскопическая картина определяется альтер- нативно-экссудативными и пролиферативными процессами. В первую очередь развивается мезенхимальная реакция в виде пролиферации звездчатых ретикулоэндотелиоцитов с последующим превращением их в макрофаги. В строме местами формируются небольшие лимфогистиоцитарные инфильтраты, главным образом в виде перифлебитов печеночных вен. В последующем наблюдаются явления преимущественно баллонной дистрофии гепатоцитов, в которых одновременно появляются крупные внутриядерные включения. Постепенно дистрофические изменения гепатоцитов усиливаются, местами развивается их некроз. При прогрессировании болезни изменения в печени нарастают, захватывая практически всю печень, развивается дискомплексация печеночных балок, гепатоциты разъединяются и располагаются поодиночке или небольшими группами. Весьма характерен коагуляционный некроз гепатоцитов, он захватывает всю цитоплазму (тельца Каунсильмена) или ее часть – парциальный некроз цитоплазмы. В перипортальных прослойках образуются инфильтраты из лимфоцитов с примесью гистиоцитов, единичных

плазмоцитов и зернистых лейкоцитов. В гепатоцитах и макрофагах накапливается липофусцин. Часто выявляются стазы желчи с образованием желчных тромбов. Дистрофический процесс распространен по всей печени, некротический в большинстве случаев в виде очагов, но у части больных приобретает субмассивный или массивный характер с развитием печеночной комы.

У большинства больных на 2 – 3-й неделе болезни можно выявить признаки регенерации: появляются гепатоциты с разными по величине ядрами, часто гиперхромными, иногда в них видны митозы, некоторые гепатоциты – двухъядерные. На 4 – 5-й неделе заболевания, клинически совпадающей со стадией выздоровления, печень приобретает нормальные размеры, ее гиперемия уменьшается;

капсула несколько утолщена, тусклая, возможны спайки между капсулой и брюшиной. Гистологически выявляется восстановление балочного строения долек, уменьшается степень некротических и дистрофических изменений, выявляется много двухъядерных клеток во всех отделах долек. Инфильтрат в портальных трактах и внутри долек становится очаговым. Участки некротизированных гепатоцитов замещаются ретикулярной стромой и разрастающимися коллагеновыми волокнами.

Исходом острого гепатита С, как латентной, так и клинически манифестной формы, может быть выздоровление с нормализацией АЛТ и элиминацией вируса. Но нередко гиперферментемия сохраняется и после исчезновения вируса из крови (по данным HCVРНК в ПЦР), и, наоборот, нормальный уровень АЛТ не всегда свидетельствует о прекращении вирусемии. Поэтому только по показателям АЛТ без контроля HCV-РНК нельзя судить об окончании инфекционного процесса. Точно так же динамика анти-HCV малоинформативна для оценки исхода болезни.

При хроническом гепатите С имеется ряд отличительных гистологических признаков, таких как сочетание жировой и гидропической дистрофии гепатоцитов с преобладанием первой, гетерогенность гепатоцитов, тельца Каунсильмена, преимущественно ступенчатые некрозы гепатоцитов, лимфоидные фолликулы, портальные и интралобулярные, поражение желчных протоков в виде их деструкции, пролиферации и склероза дуктул.

Степень выраженности морфологических изменений в печени зависит от генотипа и количества вирусов, особенностей иммунного ответа хозяина. Но чаще хронический гепатит С характеризуют отличительные признаки: а) «мягкий» хронический гепатит; б) лимфоидные фолликулы; в) лобулярные некрозы и

лимфоидные инфильтраты, жировая дистрофия, ацидофильные тельца; г) HCV-антиген в ткани печени. В настоящее время хронический гепатит подразделяют на: «мягкий», «умеренный» или «тяжелый». Одновременно проводится оценка степени активности, отражающей тяжесть процесса, и стадии, характеризующей прогрессирование заболевания. Тяжесть хронического гепатита оценивается по индексу гистологической активности Кноделя, имеющему четыре компонента, каждый из которых оценивается по балльной системе.

При морфологическом исследовании печени у больных хроническим гепатитом С выявляются ацидофильная (100 %) или жировая (85 %) дегенерация гепатоцитов, многоядерные гигантские гепатоциты (25 %), наличие в портальных трактах лимфоидных инфильтратов или фолликулов (в половине слу-

чаев), повреждение желчных ходов (у 1/3 больных), в

половине случаев обнаруживаются атипичные гепатоциты (дисплазия печеночных клеток). Такие морфологические признаки, как сочетание жировой и гидропической дистрофии, ацидофильные тельца (Каунсильмена), очаги некроза гепатоцитов, лимфоидные фолликулы в портальных трактах и интралобулярно, активация синусоидальных клеток, «цепочки» лимфоцитов в синусоидах, поражение желчных протоков,

пролиферация дуктул, расцениваются как неспецифические маркеры хронического гепатита С. Активность хронического гепатита С характеризуют значительный объем некротических изменений гепатоцитов, адекватная этому воспалительная инфильтрация портальных трактов с прорывом пограничных пластинок. Определяется ступенчатый некроз (80 %), лобу-

лярный некроз и воспаление (2/3 случаев), агрегация

лимфоидных клеток в лимфонодули (у половины случаев). В дальнейшем некротизированные гепатоциты замещаются соединительной тканью с исходом в перипортальный склероз. На месте мостовидных некрозов появляются соединительнотканные септы между соседними дольками или центральными венами.

Клиническая картина острого гепатита С.

По клиническим проявлениям манифестная форма острого гепатита С не отличается от острой формы других этиологических вариантов вирусного гепатита. Продромальный период характеризуется симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в животе), затем нарастает желтуха. Безжелтушный вариант течения, который встречается в два раза чаще, чем желтушный, в большинстве случаев остается нераспознанным при отсутствии ка- ких-либо жалоб или протекает под маской других болезней органов пищеварения, от которых его отлича-

ет характерный симптом – мучительный кожный зуд на ногах и туловище, не сопровождающийся высыпаниями на коже.

Инкубационный период длится 6 – 8 нед. (колебания от 2 – 4 нед. до 4 – 6 мес. и больше). Уже в этот период можно выявить первый пик повышения печеночных ферментов АЛТ и АСТ в 5 – 30 раз выше нормы. Через 15 – 20 нед. от момента заражения наступает сероконверсия, сначала обнаруживаются анти-ВГС- IgM, через 3 – 4 нед. – анти-ВГС-IgG. РНК вируса с помощью ПЦР определяется через 1 – 3 нед. после инфицирования.

Острую стадию HCV-инфекции позволяют диагностировать: наличие «точки отсчета» по данным эпиданализа; синдром острого гепатита при отсутствии указаний на подобные заболевания в прошлом; повышение уровня печеночных ферментов; обнаружение анти-ВГС-IgM и нарастание их титров при динамическом наблюдении; выявление анти-ВГС-core-IgG с нарастанием титров в динамике; определение РНК ВГС.

Случаи фульминантного гепатита при острой HCVинфекции встречаются редко, возникают чаще при суперинфекции HBV.

Чаще манифестых форм при острой HCV-инфек- ции заболевание протекает в латентной форме, при полном или почти полном отсутствии клинических

проявлений. Эта фаза в среднем длится 15 – 20 лет в виде хронического персистирующего процесса. Ее значение состоит в том, что она является предстадией фазы активации инфекционного процесса с последующим развитием клинически манифестного хронического гепатита. Этим гепатит С отличается от гепатита В, при котором хроническое носительство HBsAg крайне редко является предстадией клинически манифестного хронического гепатита В.

11.3.2. Хронический гепатит С

По оценкам экспертов, в мире свыше 170 млн человек страдают хроническим гепатитом С (ХГС). Хотя обычно хронический гепатит развивается через 10 – 15 лет после трансфузии (от 1 года до 45 лет), а цирроз – через 20 – 25 лет (от 10 до 50 лет), у части больных с прогрессирующим течением заболевания цирроз может сформироваться менее чем за 2 года. Среди больных циррозом печени анти-HСV обнаружива-

ют в 1/2—2/3 случаев без наличия HBsAg и в 5 – 10 %

случаев при микст-гепатите с ХГВ.

ХГС характеризуется медленным прогрессирующим течением с длительным малосимптомным периодом, особенно свойственным HCV. Если при вирусном гепатите В различают две фазы инфекционного

процесса (острую и хроническую), то при вирусном гепатите С – три: острая, хроническая латентная и хроническая в стадии реактивации. Кроме того,

с момента манифестации болезни выделяют четыре периода естественного течения ХГС: а) первый десятилетний период с минимальными темпами прогрессирования; б) второй период, длящийся в среднем 15 лет, имеет медленное, но постоянное прогрессирование; в) третий 10-летний период с ростом прогрессирования и г) четвертый 5-летний период характеризуется высокой активностью патологического процесса, приводя к терминальной стадии болезни.

Если латентная фаза соответствует многолетнему персистирующему течению вирусной инфекции с низким уровнем репликативной активности вируса, то реактивация инфекционного процесса соответствует началу клинически манифестной хронической стадии гепатита С, финалом которого являются цирроз печени (в 25 – 50 % случаев) и гепатокарцинома. Фаза реактивации ХГС характеризуется повышением репликативной активности HCV и клинически проявляется в последовательном развитии хронического вирусного гепатита С, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Как и при гепатите В, к клиническим проявлениям хронического вирусного гепатита относят: астенове-

гетативный синдром, для которого характерны слабость, быстрая утомляемость, потеря трудоспособности, головная боль, нарушение сна, повышенная потливость, эмоциональная неустойчивость; диспепсический синдром (ухудшение аппетита, ощущение горечи во рту, подташнивание, чувство тяжести и боли в надчревной области и правом подреберье). В поздние стадии болезни появляется кожный зуд. У части больных имеются внепеченочные признаки хронического вирусного гепатита: артралгии и артриты, поражение скелетных мышц, миокардит, перикардит, поражение легких, панкреатит, гастрит, синдром и болезнь Шегрена, кожные васкулиты, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, поражение почек, щитовидной железы, нервной системы, синдром Рейно и др.

Диагностика ХГС базируется на тех же принципах, что и диагностика ХГВ: на комплексе эпидемиологических, клинических данных и результатов лабораторного обследования больных. Вирусное поражение печени обусловливает нарушение ее функционирования, поэтому диагностика производится путем оценки ее функции с помощью лабораторных и инструментальных методов. Биохимический анализ крови, отражающий функциональное состояние печени, включает в себя исследования активности ферментов сыворотки (АЛТ, АСТ), уровня в крови билирубина, показа-

телей осадочных проб (сулемовой). Диагностическими лабораторными критериями фа-

зы реактивации, обычно длящейся 5 – 10 лет, являются: значительное повышение уровня активности трансаминаз, появление анти-HCV класса IgM и постепенное их нарастание, присутствие анти-HCV класса IgG

кструктурным белкам, присутствие HCV-РНК в крови. Больные с положительным тестом на HCV-РНК расцениваются как находящиеся в активной фазе болезни с высоким риском неблагоприятного исхода. Однако следует отметить, что при циркуляции вируса в низких, подпороговых концентрациях HCV РНК может периодически не определяться. Поэтому суждение об отсутствии виремии на основании единичного отрицательного результата ПЦР не является окончательным.

Так как острый гепатит С по клинико-лабораторным показателям во многом не отличается от хронического, единственный лабораторный тест, позволяющий их дифференцировать, это отсутствие в острой стадии болезни анти-HCV NS4 (специфические антитела

кнеструктурному белку вируса NS4, появляющиеся в более поздних стадиях болезни).

Учитывая тот факт, что при гепатите С, в отличие от гепатита В, уровень показателя АЛТ и титра РНК HCV недостаточно информативен для оценки активности патологического процесса, важную роль в диагности-

ке приобретает морфологическая оценка по данным биопсии или фибросканирование печени, которое по простоте проведения идентично обычному УЗИ, а по информативности в некоторых аспектах приближается к биопсии. Метод фибросканирования основан на измерении скорости электромагнитного импульса, который генерируется на поверхности кожи, проходит через печень, а затем распространяется по всему телу. Фибросканирование печени является безболезненной процедурой, позволяющей получить достаточно информативные сведения о течении патологических процессов.

Биопсия печени позволяет оценить морфологические изменения в ней, чаще всего это: гидропическая дистрофия гепатоцитов, жировая дистрофия гепатоцитов (преобладание), гетерогенность гепатоцитов, ацидофильные тельца (Каунсилмена), преимущественно ступенчатые некрозы гепатоцитов, выраженная лимфогистиоцитарная реакция в печени, лимфоидные фолликулы (портальных трактов и интралобулярные), иногда с реактивными центрами в печеночных дольках, активированная соединительная ткань с цепочками лимфоцитов и макрофагов вдоль синусоидов, поражение желчных протоков, пролиферация и склероз дуктул. Лечение. Большинство больных ХГС нуждаются в противовирусной терапии, но

возможность назначения противовирусных препаратов ограничивается различными противопоказаниями, серьезными побочными эффектами и, что немаловажно, высокой стоимостью.

До последних лет стандартом («золотой стандарт») противовирусной терапии ХГС была комбинация препаратов пегилированного интерферона (пэгинтерферон α-2а) и рибавирина, которую назначают на 24 нед. при 2-м и 3-м генотипах вируса, на 48 нед. при генотипе 1. Подобная терапия обеспечивала достижение стойкого вирусологического ответа – СВО (авиремию в течение 6 мес. после прекращения противовирусной терапии) у половины больных, инфицированных HCV 1-го генотипа, и у 75 – 88 % больных, инфицированных вирусом 2-го или 3-го генотипа. При этом возобновление репликации вируса в более поздние сроки отмечается редко и чаще связано с повторным заражением вирусом гепатита С (HCV). Эффективность лечения у больных любым генотипом HCV ниже при наличии цирроза печени, ожирения, инсулинорезистентности, ВИЧ-инфекции.

C 2011 г. у больных ХГС, вызванным генотипом 1, стали переходить на тритерапию («золотой стандарт» у этой группы больных): к комбинации пегилированный интерферон + рибавирин добавили один из ингибиторов протеазы – инсиво (телапревир), что позво-

лило значительно увеличить частоту СВО у больных, инфицированных HCV 1-го генотипа, как получавших, так и не получавших ранее терапию пегилированным интерфероном и рибавирином.

В 2013 г. для лечения больных ХГС в целях комбинированного использования внедрен софосбувир, рекомендованный в комбинации с рибавирином для лечения пациентов с генотипами 2 и 3 HCV, а также схемы софосбувир + рибавирин + ПЭГ-интерферон для терапии пациентов, ранее не получавших лечения, с генотипами 1, 4, 5 и 6 вируса гепатита С. Согласно оценкам зарубежных авторов стандартное лечение пациентов с генотипом 2 успешно в 78 %, пациентов с генотипом 3 HCV – в 63 % случаев, в то время как у больных, лечение которых проводили с включением софосбувира, при 12-недельном курсе эффективность достигала 97 и 56 % случаев соответственно. При 16-недельном курсе стойкий вирусологический эффект достигал 94 % у лиц с генотипом 2 и 62 % у лиц с генотипом 3.

Затем был внедрен противовирусный препарат даклатасвир (даклинза), предназначенный для применения в составе комплексной терапии у взрослых пациентов с вирусным гепатитом С 1, 2, 3 и 4-го генотипов. Как показали клинические исследования, даклатасвир в комплексе с софосбувиром обладает стопро-

центной эффективностью, в том числе в терапии пациентов, которые не ответили на лечение ингибиторами протеазы вируса гепатита С.

Прогнозируют, что использование комбинаций рибавирина с двумя препаратами прямого действия позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа без использования интерферона, в течение следующих 15 лет возможно крупномасштабное производство этих комбинаций с достижением стоимости 100 – 200 долларов США на одного пациента за 12-недель- ный курс лечения (сегодня 1 таблетка даклатасвира стоит 1000 долларов США).

В вопросах противовирусной терапии ХГС важное место занимают показания к ее отмене. Принято считать, что при проведении противовирусной тритерапии все препараты следует отменить, если после 12- й недели терапии виремия (HCV RNA) превышает 100 МЕ/мл. Противовирусную терапию с телапревиром следует прекратить, если после 4-й или 12-й недели терапии виремия превышает 1000 МЕ/мл. Противовирусную терапию с использованием любого ингибитора протеазы необходимо также прекратить, если не удается достичь авиремии через 24 нед.

Для улучшения эффективности лечения больных ХГС в настоящее время разрабатываются новые противовирусные препараты прямого действия.

Прогноз. У больных ХГС риск развития депрессии в 2 раза выше, чем в популяции в целом, гепатоцеллюлярной карциномы – в 25 раз, возникновения необходимости трансплантации печени – в 60 раз, цирроза печени – в 80 раз. В течение 5 лет у 17 % развивается первичная гепатокарцинома.

Профилактика ХГС. При организации профилактики гепатита С необходимо учитывать, что, согласно данным исследований, которые проводились на шимпанзе, HCV может сохранять свои свойства при комнатной температуре на поверхности окружающей среды до 4 дней. При отрицательных температурах вирус сохраняет опасность годами.

Основную опасность несет кровь больного: инфицирующая доза относительно невелика и зависит от концентрации вирусной РНК и в среднем составля-

ет 10– 2– 10– 4 мл вируссодержащей крови. Следовательно, в одном миллилитре крови содержится 100

– 10 000 инфицирующих доз. Поэтому при повреждении кожных покровов предметами, на которых могут содержаться частицы крови больного, в течение нескольких секунд необходимо выдавить кровь из раны, а затем рану тщательно промыть водой, продезинфицировать ее с помощью достаточного количества мыльного раствора, затем 70 % раствором спирта и смазать 5 % раствором йода. При загрязнении