Лекция №9 «Механизм действия сигнальных молекул».

Лектор: доц. Смертина М.Н.

Сигнальные молекулы – это большая группа соединений, разных по хим.строению, но имеющие спец.клет.рецептор и обладющие регул.св-вами. К этой группе относятся гормоны, нейропептиды, биогенные амины, простогландины, факторы роста, цитокины.

Гормоны – это в-ва, которые синтезируются в жел.внутр.секреции, экскретируются в кровь и оказывают дистантное действие на определённые органы-мишени (ткани-мишени). Эффект – энодкринный. Есть также паракринный эффект – когда гормон воздействует на ткань, в которой и образуется. Аутокринный эффект – гормон воздействует на клетку, в которой и образуется. Также в организме возможна эктопическая продукция гормонов – когда гормон образуется не в эндокринных железах, а другой тканью (наблюдается при опухолевом росте за счёт работы «молчащих» генов – например, при раке лёгкого наблюдается синтез АдреноКортикоТропногоГормона). Эффект действия гормонов зависит от:

1. кол-ва синтезированного гормона

2. состояния транспортных белков (особенно для ГБ-гормонов)

3. скорости распада и выведения гормона

4. наличия и состояния рецепторов

5. факторов, модулирующих работу рецептора (билипидный слой мембраны)

6. пострецепторного звена передачи сигнала

Классификация рецепторов (по локализации рецепторов клетки):

Классификация рецепторов (по механизму проведения сигнала):

-внутриклеточный

-рецептор плазматической мембраны

Хар-ка внутриклет.рецептора (ВКР) – хар-ка прямого внутриклеточного механизма действия гормона:

-сигнальная молекула – ГБ по природе и проникает внутрь клетки

-рецептор расположен внутри клетки (чаще на ядерном хроматине) и представлен специф.сайтом генома. Для некоторых гормонов (например – кортикостероидов) рецептор расположен в цитоплазме и после взаимодействия гормона с рецептором отделяется ингибиторный участок, и гормон-рецепторный комплекс (ГРК)проникает в ядро и взаимодействует с молекулой ДНК

-ответ затрагивает геном клетки и реализуется через индукцию, или репрессию, синтеза белков-ферментов

-латентный период составляет 3-6 часов. Максимум – 8-24 часа.

По такому механизму работают ГБ-сигнальные молекулы – глюкокортиоиды, минералокортикоиды, андрогены, эстрогены, прогестерон, тиреоидные гормоны, акт.форма вит.D, ретиноевая кислота (форма вит.А). Лек.препараты стероидной природы работают по такому же механизму.

Рецептор плазматической мембраны. 3 типа:

1. каналы, образующие рецепторы для нейромедиаторов: глицин, ГАМК, глутамат, холинорецепторы.

2. Рецептор, содержащий цитоплазматический домен, инициирующий каскад биохим.р-ций. Если в качестве ЦП-домена представлен тирозин-киназа, то по такому принципу действует инсулин, эпидермальные и инсулиноподобные факторы роста. Также ЦП-домен может быть представлен янус-киназами, то работают по такому принципу другие ферменты: гормон роста, пролактин, интерфероны, цитокины. Цитоплазматический домен – гуанилатциклаза (самостоятельно к практ.занятию!!)

3. Рецепторы, связанные с G-белками. Здесь участвуют аденилатциклазный, фосфоинозитольный и кальциевый пути действия.

Хар-ка рецепторов плазматической мембраны:

- сигн.молекула – ГФ по природе, и в клетку не проникает.

- рецептор расположен на плазм.мембране

- для реализации ответа необходимо образование втор.посредника (ц-АМФ, Са++, инозитол-1,4,5-трифосфат, диацилглицерол, NO)

-ответ не затрагивает геном клетки, а реализуется через изменение активности ферментов клетки или изменение проницаемости мембраны.

-имеет место каскадное усиление сигнала

-латентный период – 5-15 мин, максимум ответа – 30-60 мин

По такому принципу действуют рилизинг-факторы, микробные токсины, катехоламины.

Аденилатциклазный механизм (по такому принципу действует адреналин, АКТГ, ФСГ, ЛГ, глюкагон, кортикотропин, тиреотропин, кофеин и теофилин)

Мембранный реецптор состоиит из 3-хсубъединиц:

1. Регуляторная – взаимодейтсвует с гормоном

2. Сопрягающая – представлена G-белками, состоит из альфа-, бета- и гамма- единиц. В неакт.виде альфа-субъединица связана с ГДФ, в акт. – ГТФ. G-белки обладают ГТФ-активностью, т.е. расщепляют ГТФ для активации фермента. G-белки бывает активирующие и ингибирующие

3. Каталитическая – представлена ферментом, в данном случае аденилатциклаза для образования втор.посредника

Аденилатциклазный механизм действия (после взаимодействия с регуляторной единицей происходят конформационные изменения мембранных белков, G-белки диссоциируют. У альфа единицы ГДФ---ГТФ, и альфа ГТФ активирует аденилатциклазу, при этом ГТФ происходит ГДФ, а активная адениалатциклаза из АТФ образует цАМФ.

цАМФ – положительный аллостерический эффектор для протеинкиназы. Присоединяется к регуляторным субъединицам и акт.протеинкиназы. Происходит диссоциация протеинкиназы, и акт.протеинкиназа содержит 2 каталитические субъединицы. Далее протеинкиназа запускает каскад р-ций фосфорилирования белков-ферментов по механизму ковалентной модификации. Далее белок-фермент… продукт обеспечивает биоэффект гормона. Фермент действует на субстрат…. Биоэффект гормона….