64. Ферментопатии. Классификация, механизмы возникновения, типы наследования. Примеры.
Моделью для изучения энзимопатий может служить фенилкетонурия. Классическая фенилкетонурия вызвана мутацией гена РАН (пи эй эйч), он картирован (12q 22), идентифицирован и секвенирован (определена последовательность нуклеотидов). Ген РАН относится к мозаичным генам и состоит из 13 экзонов и 12 интронов; он детерминирует синтез фермента фенилаланингидроксилазы — ФАГ.
Заболевание связано с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. В норме аминокислота фенилаланин превращается в аминокислоту тирозин, а тирозин — в пигмент меланин. Мутация гена вызывает уменьшение активности фермента ФАГ, в результате этого фенилаланин не полностью превращается в тирозин. Фенилаланин накапливается в крови и частично превращается в фенилпировиноградную кислоту (ФПК), которая выделяется с мочой и потом — от больных исходит «мышиный запах». ФПК является нейротропным ядом (нарушается формирование миелиновой оболочки вокруг аксонов ЦНС), поэтому у детей развивается повышенная возбудимость, тремор, судорожные эпилептиформные припадки, происходит нарушение высшей нервной деятельности, развивается тяжелая умственная отсталость.
Диагностика фенилкетонурии осуществляется биохимическими (определение фенилаланина в крови и ФПК в моче), микробиологическими (тест Гартри), молекулярно-генетическими и клиническим методами. Предупреждение тяжелых последствий в развитии болезни базируется на диетотерапии: используются белковые гидролизаты с уменьшенным количеством фенилаланина и специаль-ные наборы продуктов (мед, орехи и др.). Лечение детей проводится до 7-10 лет, мозг взрослого человека устойчив к высоким концентрациям ФПК.
При нарушении активности фермента тирозиназы (мутация гена) не происходит превращение тирозина в меланин и возникает альбинизм. У больных наблюдаются слабая пигментация кожи, волос, радужной оболочки, изменения в почках, печени, селезенке.
В ряде случаев развивается алкаптонурия, причиной возникновения которой является генетический дефект фермента оксидазы; в результате этого гомогентизиновая кислота (промежуточный продукт обмена) не расщепляется полностью до воды и углекислого газа, что происходит в норме, а откладывается в соединительной ткани (цвет охры) и выводится с мочой (темная моча).
Данные заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу, встречаются с относительно высокой частотой 1 : 10000, при частоте мутантного гена у гетерозигот в человеческих популяциях 1 : 50 (1 : 75).
Профилактика: медико-генетическое консультирование на разных этапах онтогенеза, исключение браков между гетерозиготами, а для этого выявление гетерозигот с использованием соответствующих методов. В настоящее время проводится скрининг всех новорожденных на фенилкетонурию, гипотиреоз и муковисцидоз.
65. Методы диагностики молекулярных и хромосомных болезней. Пренатальная диагностика наследственных болезней человека.
Причиной возникновения наследственной патологии являются мутации (вновь возникающие или унаследованные от предыдущих поколений), поэтому уменьшение числа мутаций в популяциях является одной из важнейших задач.
Профилактика может быть первичной (предупреждение зачатия или рождения больного ребенка) и вторичной (разнообразные способы коррекции проявления патологического генотипа). Профилактика наследственных заболеваний может проводиться на разных этапах онтогенеза человека: преэмбриональном, эмбриональном, постэмбриональном. Преэмбриональный период включает гаметогенез и оплодотворение, эмбриональный период начинается от момента образования зиготы и продолжается до рождения ребенка, постэмбриональный период — от момента рождения до окончания жизни.
1. Преэмбриональный:
— мероприятия по улучшению среды обитания и уменьшению контакта с мутагенами: физическими (рентгеновское облучение и др.), химическими (лекарственные препараты, алкоголь, никотин, наркотики и др.), биологическими (например, вирусные заболевания — краснуха, СПИД и др.);
— применение антимутагенов (витамины, аминокислоты, радио-протекторы и др.);
— химический скрининг с использованием специальных тест-систем (контроль за содержанием мутагенов в продуктах питания, лекарствах и др.);
— планирование семьи (см. выше);
— медико-генетическое консультирование (см. выше);
— пропаганда здорового образа жизни (вред алкоголя, никотина, наркотиков).
2. Эмбриональный. При подозрении на наследственные болезни и с целью их ранней диагностики:
— определение генотипа и кариотипа плода на ранних сроках беременности с использованием инвазивных и неинвазивных методов;
— обследование беременной женщины (цитогенетический анализ, определение альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина, как маркеров некоторых наследственных забо-леваний).
3. Постэмбриональный:
— массовое скринирование новорожденных на наследственные болезни с использованием скрининг-тестов (скрининг-диагностика). Скрининг-диагностика — бесплатное тотальное обследование всех новорожденных на фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз, муковисцидоз. Применяется для ди-агностики заболеваний, которые имеют высокую распростра-ненность в популяциях и приводят к ранней инвалидизации. При раннем выявлении и лечении симптомы заболеваний не проявляются.
Профилактика возникновения наследственных заболеваний проводится как на уровне отдельных семей, так и на уровне популяций