Лекция 3

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ (общая фармакодинамика)Фармакологический эффект - это результат взаимодействия между лекарственным веществом и организмом. Каждое лекарство, как правило, действует на свои клетки - мишени, ткани - мишени. Например, сердечные гликозиды оказывают влияние на сердце, снотворные - на головной мозг и т.д. Каждое лекарство имеет сродство к определенным структурам клеток. Эти клеточные структуры, с которыми взаимодействует лекарство, называются рецепторами. Взаимодействие лекарства с рецептором есть первичная фармакологическая реакция. Лекарства устанавливают с циторецепторами непрочные физико-химические связи - вандерваальсовые, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра циторецепторов).Необратимые ковалентные связи с циторецепторами образуют только некоторые вещества - необратимые ингибиторы холинэстеразы, тяжелые металлы, цитостатики. Все они обладают высокой токсичностью.

Виды действия лекарственных средств.

Местное действие. Местное действие лекарственных средств возникает на месте его применения (кожа, слизистые). Местное действие может быть обволакивающим, вяжущим, прижигающим, противовоспалительным, местноанестезирующим, раздражающим. Однако истинно местное действие наблюдается крайне редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие.

Рефлекторное действие - изменение лекарствами функции органов в результате прямого влияния на чувствительные нервные окончания. Возбуждение нервных окончаний сопровождается возникновением нервного импульса, который по рефлекторным дугам при участии ЦНС передается на исполнительные органы с последующим изменением их функции. Рефлекторными эффектами при возбуждении экстерорецепторов обладают кожные раздражители; интерорецепторов - рвотные, желчегонные, слабительные, отхаркивающие средства; хеморецепторов сосудов - аналептики, проприорецепторов скелетных мышц - миорелаксанты. Например, при вдыхании раздражающих средств возникают рефлексы с дыхательных путей на сердце, дыхательный центр. Использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи).

Резорбтивное действие. Резорбтивное действие лекарственные средства оказывают после всасывания, поступления в кровоток, а, затем, в ткани. Выделяют несколько разновидностей резорбтивного действия. Оно может быть прямым и косвенным.

Прямое (первичное) действие - изменение лекарствами функции органов в результате действия на клетки этих органов (усиление сердечных сокращений сердечными гликозидами вследствие блокады Na⁺, K⁺ - АТФ-азы мышечных клеток миокарда; повышение мочеобразования при действии мочегонных средств на реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах).

Косвенное (вторичное) действие - изменение лекарствами функции органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми (сердечные гликозиды оказывают мочегонное влияние, так как усиливают сердечные сокращения  улучшают кровоток в почках  повышают фильтрацию и образование мочи). Частным случаем косвенного действия является рефлекторное.

Избирательное (элективное) действие. При резорбтивном действии некоторые ткани организма могут проявлять высокую чувствительность к лекарственному средству. Это связано с высоким сродством лекарственного средства к биохимическим процессам данного органа (например, йод интенсивно поступает только в щитовидную железу). В таких случаях говорят, что лекарственное средство оказывает избирательное действие на данный орган. Лекарственные средства с избирательным действием оказывают направленное действие, они, как правило, изменяют функции только одного органа. Лекарственные средства с избирательным действием обладают узкой широтой спектра действия. Если же вещество действует на многие органы, то говорят, что данное вещество действует малоизбирательно или обладает большой широтой спектра действия. Понятно, что лекарственные средства с узким спектром фармакологического действия более предпочтительны и более безопасны. К сожалению, пока лишь немногие лекарства способны оказывать прицельное действие на патологически измененный орган.

Главное действие - совокупность изменений в организме, для достижения которых лекарства применяют в клинике.

Побочное действие - дополнительные, нежелательные эффекты лекарств. Различные фармакологические эффекты одного и того же средства могут оказаться главными при различных заболеваниях. Так, при лечении бронхиальной астмы главным действием адреналина является расширение бронхов, при гипогликемической коме - усиление гликогенолиза и повышение содержания глюкозы в крови.

Обратимое действие обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств.

Необратимое действие возникает в результате ковалентных связей с циторецепторами, характерно для немногих препаратов, как правило, обладающих высокой токсичностью.

Любой фармакологический эффект, возникающий на фоне лекарств, обусловлен определенными изменениями биохимических систем (активности ферментов, медиаторов и т.д.). Влияние лекарств на биохимические процессы, происходящие в организме человека, и лежит в основе их механизма действия.

Механизм действия каждого препарата, уникален, но тем не менее можно говорить о каких-то общих закономерностях механизма действия лекарств.

Прежде всего нужно отметить психогенный фактор. Является доказанным научным фактом, что вес психогенного фактора в реализации терапевтического эффекта может достигать 50% как в положительную так и отрицательную сторону. Психогенный фактор настолько важен, что при клинических испытаниях новых лекарств проводится слепой контроль, а иногда двойной слепой контроль в действии нового препарата. Действие нового лекарства обязательно нужно сравнивать с пустышкой, т.е. каким-то индифферентным средством, имеющим такую же лекарственную форму, как и настоящее лекарство. При этом больной не должен знать получает он пустышку или настоящее лекарство. При двойном слепом контроле и лечащий врач не знает, кто из больных получает лекарство, а кто плацебо, об этом известно только статисту, который не контактирует с больным. Такой подход к клинической оценке позволит оценить эффективность нового лекарственного средства с исключением психогенного эффекта.

Выраженность психологического эффекта зависит от личности врача, его авторитета, общественного признания. Психологический эффект также может зависеть от лекарственной формы, ее эстетики. Нужно учитывать и такой фактор, как цена. На некоторых больных эффект препарата может находиться в прямо пропорциональной зависимости от ее стоимости (чем дороже, тем лучше).

Все лекарства по механизму действия можно разделить на 3 группы:

1. Лекарства, в основе действия которых лежат физические факторы;

2. Лекарства, механизм действия которых обусловлен химическими взаимодействиями вне клеток;

3. Лекарства, действующие на клеточные структуры.

К препаратам 1 группы можно отнести многие лекарственные средства для местного применения, оказывающие обволакивающее, вяжущее, мягчительное действие.

Физические явления лежат и в основе механизма действия адсорбирующих средств и некоторых слабительных (сульфат магния, активированный уголь).

Лекарства второй группы вступают в химическое взаимодействие вне клеток с различными ферментами, гормонами, медиаторами и при этом могут как вызвать их инактивацию, так и повышение активности. В качестве примера можно привести цитрат натрия, связывающий кальций, протаминсульфат, инактивирующий действие гепарина. Следует отметить, что препаратов такого типа действия сравнительно немного. Большая же часть лекарств по механизму действия относится к третьей группе. Причем некоторые лекарства проявляют свое действие на уровне клеточной мембраны, взаимодействуя с соответствующими рецепторами, что приводит к изменению функционального состояния клеток. Многие гормональные препараты действуют на мембранные рецепторы.

Другая группа лекарственных средств проявляют свою фармакологическую активность внутри клетки. При этом могут изменять активность энзимов клетки и таким образом изменять метаболизм клетки.

Комбинированное действие лекарственных средств.

Из современной фармакотерапии любого заболевания трудно привести пример, когда для лечения больного применяется только одно лекарственное средство.

На практике очень часто приходится применять одновременно несколько препаратов. Полипрагмазия является актуальной проблемой фармакотерапии.

Цели комбинирования лекарств:

- увеличение эффективности и/или активности веществ;

- нейтрализация ранее введенных веществ при их передозировке (явление антагонизма); предупреждение или ликвидация нежелательных эффектов;

- борьба с сопутствующей патологией.

Однако при неправильном комбинировании возникает уменьшение эффективности и/или активности лекарств, увеличивается опасность возникновения нежелательных реакций.

Когда наблюдается взаимоусиление эффектов лекарственных средств -говорят о синергизме, а когда ослабление - антагонизме.

Различают следующие виды синергизма:

1. Конечный результат комбинированного эффекта равен сумме эффектов отдельно взятых препаратов - это суммированное действие. В качестве примера можно привести комбинированное применение гипотензивных средств. На фоне отдельно взятых 2-х гипотензивных средств АД снижается на 30 мм рт. ст., а при их комбинации в тех же дозах АД понижается на 60 мм рт. ст,

2. Результат комбинированного действия превышает сумму эффектов отдельно взятых препаратов - это потенцированное действие. Например, отдельно гипотензивные препараты снижают АД всего на 15 мм рт. ст., а вместе - на 60 мм рт. ст.

Как правило, суммирование наблюдается в тех случаях, когда применяемые лекарства имеют однотипный механизм действия. Потенцирующий же эффект возникает при комбинации лекарственных средств с разным механизмом действия.

Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия). Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так, при совместном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицип) и мочегонных препаратов (фуросемид, этакриновая кислота) резко возрастает риск ото- и вестибулотоксических осложнений, введение в вену кальция хлорида на фоне терапии сердечными гликозидами сопровождается аритмией. В ряде случаев наблюдается такое усиление главного эффекта, что он перерастает в токсический (ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов и таким образом создает условия для проявления геморрагического действия непрямых антикоагулянтов).

Антагонизм - это взаимодействие между двумя или несколькими веществами, в результате которого уменьшаются или полностью устраняются эффекты одного из них или обоих.

Антагонизм может быть результатом прямого химического или физико-химического взаимодействия между лекарственными веществами, в результате чего образуются индиферентные или малоактивные продукты. Данный вид антагонизма называется фармацевтическим.

Другая форма антагонизма проявляется на уровне фармакологического действия и называется физиологическим. Физиологический антагонизм может быть прямым и косвенным, При прямом физиологическом антагонизме лекарственные средства действуют на одни и те же рецепторы. Пример: пилокарпин и атропин, адреналин и  - адреноблокаторы.

Прямой антагонизм часто проявляется между веществами, имеющими сходное строение.

Непрямой антагонизм возможен между веществами, имеющими разный механизм действия и вызывающие противоположные эффекты. Пример-действие атропина и -адреноблокатора на сердце.

Явления антагонизма, причем всех форм, широко используются в медицинской практике для лечения отравлений. Физико-химический антагонизм будет направлен на инактивацию отравляющего вещества, а физиологический - на проведение патогенетической и симптоматической терапии.

Антагонизм используется для коррекции некоторых побочных эффектов в действии лекарственных средств. Пример: некоторые ингаляционные наркозные средства вызывают брадикардию и даже остановку сердца, для предупреждения которых используется атропин.

Под синерго-антагонизмом подразумевают ситуацию, когда одни эффекты комбинируемых лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. В составе таблеток "Аэрон" скополамин и гиосциамин являются синергистами по тормозящему влиянию на рвотный центр. Скополамин угнетает дыхательный центр, напротив, гиосциамин его тонизирует. -Адреноблокаторы ослабляют гипертензивную фазу и усиливают гипотензивную фазу действия адреналина.

Взаимодействие между лекарственными средствами, проявляющееся в виде синергизма и антагонизма, может возникать на всех уровнях фармакокинетики: всасывания, распределения, биотрансформации, экскреции и называется фармакокинетическим.