Антигипертензивные средства

В настоящее время в России около 30% населения страдает артериальной гипертензией (АГ), которая является главной причиной сосудистых заболеваний мозга, включая инсульт, и одним из основных факторов риска развития ишемической болезни сердца, в том числе инфаркта миокарда. Доля смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в общей смертности достигает 50-60%, причем, половина летальных случаев обусловлена ИБС, треть - цереброваскулярными болезнями. Инсульты в России возникают в 4 раза чаще, чем в США и странах Зап. Европы, хотя среднее АД в этих популяциях различается незначительно. Причинами столь неблагополучной обстановки признаны: 1) недостаточная осведомленность человека о наличии у него АГ; 2) низкий охват лечения и 3) очень малая его эффективность. В связи с этим становится понятной необходимость 1) пристального внимания врачей к выявлению АГ и выбору правильной тактики ее лечения, с одной стороны, и 2) совершенствования существующей медикаментозной терапии АГ с другой стороны (так как "идеальных" гипотензивных препаратов, которые бы обеспечивали нормализацию АД у всех больных без каких-либо побочных действий, не существует). АГ как заболевание - это стойкое хроническое повышение систолического (до 140 и  мм рт. ст.) и (или) диастолического (до 90 и  мм рт. ст.) артериального давления.

По этиологическому признаку выделяют 2 формы АГ:

1. первичная (=эссенциальная) АГ (неустановленной этиологии)

2. вторичная (= симптоматическая) АГ, причина которой известна (это могут быть: воздействие экзогенных веществ (в т.ч. лекарственных препаратов), заболевания почек, эндокринные заболевания, коарктация аорты и аортиты, осложнения беременности, неврологические заболевания, хирургические осложнения, некоторые нарушения гемодинамики).

Органами-мишенями АГ (т.е. органами, повреждающимися при АГ) являются: сердце, мозг, почки, сетчатка, сосуды. В организме существует множество механизмов регуляции АД. Все они (и прессорные, и депрессорные) реализуются за счет влияния на 3 основных фактора, определяющих уровень АД:

1. ударный объем (УО)

2. общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС)

3. объем циркулирующей крови (ОЦК)

При АГ могут наблюдаться 3 типа гемодинамики:

• гиперкинетический (повышенное УО, ОЦК в норме, ОПССможет быть понижено

• эукинетический (повышенное УО и ОПСС, ОЦК в норме)

• гипокинетический (повышенное ОПСС и ОЦК, УО в норме или понижен)

Итак, лечение АГ включает немедикаментозные и медикаментозные методы.

Немедикаментозные меры способствуют некоторому снижению АД и уменьшению потребности в гипотензивных препаратах, к ним относятся: избавление от избыточной массы тела ограничение потребления алкоголя, Na, насыщенных жиров и холестерина, увеличение аэробной физической активности, адекватное потребление K, Mg, Ca, отказ от курения. Что касается медикаментозной терапии, то антигипертензивные средства в зависимости от путей снижения АД классифицируются следующим образом: I Средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иннервации на сердечно-сосудистую систему (нейротропные средства). А - Средства центрального механизма действия (понижающие тонус вазомоторных центров): *Клофелин, Гуанфацин, Моксонидин, Метилдофа. Б - Средства периферического механизма действия: 1. Средства, блокирующие вегетативные ганглии (ганглиоблокаторы): *Пентамин, Бензогексоний, Гигроний. 2. Симпатолитики: *Резерпин, Октадин 3. Адреноблокаторы: а) ₁-адреноблокаторы: *Празозин, Доксазозин, Теразозин б) -адреноблокаторы - неселективные (₁₂-адреноблокаторы) *Анаприлин, Надолол (=Коргард) - кардиоселективные (₁-адреноблокаторы) *Атенолол, Метопролол, Талинолол в) , -адреноблокаторы: *Лабеталол, Карведилол II Средства, влияющие на ренин-ангиотензивную систему: 1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: *Каптоприл, Эналаприл, Квинаприл, Фозиноприл 2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: *Лозартан, Ирбесартан, Валзартан III Сосудорасширяющие препараты прямого миотропного действия 1. Средства, влияющие на ионные каналы: а) Блокаторы кальциевых каналов: *Фенигидин, Дилтиазем, Верапамил б) Активаторы калиевых каналов: *Миноксидил, Диазоксид 2. Донаторы окиси азота: *Натрия нитропруссид 3. Разные препараты: *Апрессин, Дибазол, Магния сульфат IV Диуретики (средства, влияющие на водно-солевой обмен): *Дихлотиазид, Индопамид (арифон). I. А. Средства, понижающие тонус вазомоторных центров. Клофелин . Механизм действия (МД): В продолговатом мозге находятся ядра солитарного тракта, нейроны которых имеют расположенные постсинаптически ₂-адренорецепторы и имидазолиновановые рецепторы. Клофелин стимулирует эти рецепторы. При возбуждении этих рецепторов возникает нервный импульс, который идет по двум путям: 1.К тормозным нейронам продолговатого мозга, которые возбуждаются и оказывают угнетающий эффект на СДЦ - тонус СДЦ снижается  это ведет к уменьшению нисходящей стимулирующей импульсации, идущей от СДЦ к сердцу и сосудам (по пре- и постганглионарным симпатическим волокнам) - т.е. снижаются симпатические влияния на сердце и сосуды  уменьшается работа сердца и ОПСС  снижается АД. 2.К центру блуждающего нерва, тонус которого повышается  соответственно повышаются парасимпатические влияния на сердце  работа сердца уменьшается. Снижение тонуса симпатических нервов ведет также к уменьшению выработки ренина клетками ЮГА почек, т.к. в них находятся -адренорецепторы, это приводит к снижению образования ангиотензина II, обладающего сосудосуживающими свойствами. Это основной МД клофелина; кроме того он стимулирует периферические пресинаптические ₂-адренорецепторы, физиологическая роль которых заключается в осуществлении обратной отрицательной связи, регулирующей высвобождение норадреналина в адренергических синапсах. При стимуляции этих рецепторов высвобождение норадреналина из варикозных утолщений уменьшается  симпатические влияния на сердце и сосуды уменьшаются, что сопровождается снижением АД. Фармакокинетика (ФК): хорошо всасывается из ЖКТ; При приеме внутрь: начало действия - через 30-60 мин, пик действия - через 2-4 ч; продолжительность действия - 6-12 ч; При сублингвальном приеме: начало действия - через 15-30 мин; При в/м введении: начало действия - через 30-60 мин; При в/в введении - начало действия - через 3-5 мин, выделяется в основном почками. Применение: 1) при гипертензивных кризах, 2) при обострении АГ. Назначается по 0,075 - 0,3 мг  3-4 раза в сутки не более 4-х недель. Побочные эффекты: 1.седативный и снотворный эффекты (в больших дозах может вызвать наркотическое состояние);2.задержка Na и воды в организме;3.понижение активности слюнных и желудочных желез;4.запоры. К клофелину быстро развивается привыкание. При его резкой отмене может наблюдаться синдром отмены, по клиник напоминающий ГК при феохромацитоме (резкое повышение АД, тахикардия, мышечная дрожь, бессонница, потливость), что обусловлено гиперсимпатикотонией (т.к. понижение АД при приеме клофелина вызывает компенсаторные реакции в организме, направленные на повышение АД, которые проявляют себя лишь при отмене клофелина). Нередко на фоне приема клофелина заболевание приобретает кризовый характер. Отменять препарат следует постепенно. В России клофелин необоснованно широко включается в терапию АГ, тогда как в большинстве стран он служит преимущественно для купирования кризов. Гуанфацин, Моксонидин действуют более продолжительно (их принимают 1 раз в сутки), Метилдофу - 2-3 раза в сутки. Моксонидин стимулирует в основном имидазолиновые рецепторы в продолговатом мозге, у него отсутствует седативный эффект. I. Б. 1. Ганглиоблокаторы. МД: блокируют Н-холинорецепторы постсинаптической мембраны в вегетативных ганглиях  тем самым нарушают проведение импульсов по ВНС к эффектору. Гипотензивное действие обусловлено блокадой постсинаптческих Н-холинорецепторов в симпатических ганглиях, что ведет к снижению импульсации в постганглионарном адренергическом волокне   возбуждаются ₁-адренорецепторы в сосудах, ₁-адренорецепторы в миокарде  понижается тонус ГМК сосудов и миокрда  уменьшаются ОПСС и работа сердца  понижается АД (основной эффект все же расширение сосудов). Гипотензивный эффект очень выраженный, но непродолжителен.ФК: - при в/в введении - начало действия через 3-5 мин; при в/м введении - начало действия через 20-30 мин; продолжительность действия бензогексония, пентамина - 2-6 ч, гигрония - 10-15 мин (после прекращения в/в инфузии).Применение: - гипертензивные кризы (т.к. действие яркое, но непродолжительное и много ПЭ). Инъекции бензогексония, пентамина можно повторять - 3-4 раза в сутки. ПЭ: 1) связанные с блокадой парасимпатических ганглиев:понижение моторной и секреторной функций ЖКТ (вплоть до развития кишечной непроходимости - паралитического имуса; дисфагии);понижение тонуса мышц мочевого пузыря  нарушение мочеиспускания;нарушение аккомодации; мидриаз; 2) ортостатическая гипотензия. К ганглиоблокаторам относительно быстро развивается привыкание.

I. Б. 2. Симпатолитики. МД: способствуют истощению запасов КА в адренергических терминалях, т.е. действуют пресинаптически, т.о. избирательно блокируя адренергическую иннервацию, т.к.  норадреналина пост-т в синапт. щель   возд-е оказывается на постсин. Адренорецептора, в том числе и ₁-адренорецепторы миокарда и ₁-адренорецепторы сосудов  что ведет к угнетению работы сердца и расширению сосудов (т.е. понижению ОПСС)  АД уменьшается. ФК: - применяют резерпин и октадин внутрь; - резерпин проникает через ГЭБ, октадин практически не проникает, оказывает  выраженное гипотензивное действие. Оба препарата характеризуются длительным латентным периодом (от нескольких часов до 2-3 суток); максимальный эффект развивается к концу первой недели, т.к. запасы норадреналина истощаются не сразу. Исчезновение эффекта также происходит постепенно по мере восстановления запасов норадреналина в адренергических терникалях. Применение: артериальная гипертензия. Октадин применяется 1 раз в сутки, резерпин - 2-3 раза в сутки. Побочные эффекты: у резерпина - угнетение функций ЦНС: сонливость, общая слабость, понижение памяти, иногда депрессивные состояния, экстрапирамидные расстройства;

• увеличение моторной и секреторной функций ЖКТ (нередко диарея); увеличение наклонности к бронхоспазму; набухание слизистой оболочки носа; задержка жидкости в организме; ортостатический коллапс (редко при применении октадина)

I.Б.№. а) α-адреноблокаторы. ₁-адреноблокаторы. МД: блокируют постсинаптические ₁-адренорецепторы резистивных сосудов, что ведет к расширению последних и понижению АД. ФК: празозин применяется внутрь 2-4 раза в день; начало действия - через 2 ч, продолжительность действия - 6-10 ч. Применение: артериальная гипертензия. Побочные эффекты: слабость, сонливость; головная боль; ортостатическая гипотензия (при применении пазозина: особенно после приема 1-ой дозы - так называемый "феномен 1-ой дозы"); некоторое повышение перистальтики ЖКТ; сердцебиение. 4. б) -адреноблокаторы. МД: блокируя ₁-адренорецепторы миокарда -адреноблокаторы уменьшают сердечный выброс и ЧСС  что ведет к снижению МОК, однако этого недостаточно для снижения АД, т.к. в ответ на падение МОК увеличивается ОПСС (в начале лечения). Со временем - к концу 1-ой недели лечения -блокаторами ОПСС начинает снижаться  начинает снижаться АД. Механизм снижения ОПСС окончательно не выяснен, предположительно, причины этого в следующем: 1.блокада -адренорецепторов ЮГА почек (т.к. при стимуляции -адренорецепторов ЮГА почек увеличивается выработка ренина, который способствует образованию из ангиотензиногена ангиотензина I, из которого образуется ангиотензин II, являющийся мощным вазоконетриктором  в результате повышается ОПСС  повышается АД)  понижение выработки ренина  уменьшение ангиотензина II  понижение АД: 2. угнетение центральных звеньев СНС ( предположительно -адреноблокаторы блокируют -адренорецепторы в гипоталамусе, что сопровождается стимуляцией центральных постсинаптических ₂-адренорецепторов и ведет к угнетению СДЦ (см. МД клофелина) и, следовательно, к понижению симпатической иннервации миокарда и сосудов  ОПСС понижается; 3.блокада пресинаптических ₂-адренорецепторов сосудов (стимуляция ₂-адренорецепторов ведет к повышению высвобождения норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи)  понижение высвобождения норадреналина в синаптическую щель  расслабление ГМК сосудов  понижение ОПСС. Все вышеперечисленные механизмы обеспечивают стойкий антигипертензивный эффект -блокаторов. Применение: 1) артериальная гипертензия (в основном при гипер- и эукинетическом типе ГД); 2) редко - при ГК используется в/в введение анаприлина. Анаприлин - применяют внутрь по 20-120 мг 2-3 раза в сутки. Атенолол - внутрь в СД 25-100 мг в 1-2 приема. Побочные эффекты: со стороны сердца: выраженная брадикардия, синдром слабости СУ, АВ-блокады, сердечная недостаточность; обострение обструктивных заболеваний легких (в основном у неселективных -блокаторов); нарушение половой функции у мужчин; обострение с. Рейно (больше у неселективных -блокаторов),неблагоприятные метаболические эффекты (гипогликемия при одновременном приеме ССС, повышение ТГ, понижение ХСЛПВП); синдром отмены,усиление гипертензивной реакции на отмену клофелина. I. 4. в) _1,2 ₁-адреноблокаторы.МД: блокада ₁-рецепторов сосудов ведет к снижению ОПСС; блокада ₁-рецепторов миокарда  к снижению СВ и ЧСС  в результате наблюдается выраженный гипотензивный эффект, не сопровождающийся рефлекторной тахикардией. ФК: Карведилол принимается внутрь - 12,5-50 мг  1 раз в сутки. Лабеталол внутрь - по 100-400 мг  2-3 раза в сутки, в/в - при ГК: по 20 мг каждые 10 мин до достижения эффекта (до 300 мг). Применение: 1) АГ, 2) ГК (в/в введение лабеталола). Побочные эффекты: головная боль, головокружение; повышенная утомляемость; импотенция; обострение ОЗЛ; ортостатическая гипотензия. II. Средства, влияющие на РАС. II. 1. Ингибиторы АПФ. МД: в ЮГА почек синтезируется протеолитический фермент ренин, который обеспечивает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (активностью оба эти вещества не обладают), в дальнейшем с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), образующегося в сосудах, периферических тканях, из неактивного ангиотензина I образуется высокоактивный ангиотензин II, который: во первых, взаимодействует с АТ-рецепторами сосудов  вызывает сосудосуживающий эффект  повышение ОПСС; во-вторых, увеличивает секрецию минералкортикоида альдостерона в коре надпочечников и вазопрессина в головном мозге,  что приводит к задержке Na и воды в организме и повышению ОЦК, также повышение уровня Na в плазме ведет к повышению возбудимости ГМК сосудов к сосудосуживающим влияниям (т.к. порог их возбудимости падает)  это так же ведет к некоторому повышению ОПСС. ИАПФ угнетают АПФ, в результате чего уменьшается образование ангиотензина II из ангиотензина I  наблюдается меньшая активация АТ-рецепторов сосудов и коры надпочечников  тонус резистивных сосудов снижается, понижается высвобождение альдостерона (и вазопрессина), что ведет к уменьшению задержки Na и воды в организме  уменьшению ОЦК. В результате в целом понижается ОПСС  понижается АД. Кроме того, АПФ способствует образованию из брадикинина неактивных метаболитов. А при его угнетении ИАПФ из брадикинина в большей степени образуется ПГЕ₂, который обладает сосудорасширяющим действием  понижение ОПСС. ФК: первый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (каптоприл) принимается внутрь по 25-75 мг  2-3 раза в сутки, начало действия - через 30-60 мин, продолжительность действия - 6-12 ч. Эналаприл - при приеме внутрь: начало действия - через 2-4 ч, продолжительность действия - чуть менее 24 ч, принимается по 2,5-20 мг  1-2 раза в сутки; существует форма для в/в введения.Применение: АГ (особенно ее гиперрениновая форма), можно при ГК - эналаприл в/в. Побочные эффекты: ангионевротический отек, сухой кашель, нарушение вкусовых ощущений, протеинурия, повышение уровня креатинина в моче, гиперкалиемия, обратимая нейтропения. 2. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов (АТ-рецепторов). МД: В организме во многих тканях обнаружены местные РАС, образование ангиотензина II в тканях происходит не только под воздействием АПФ, оно может регулироваться другими ферментами. Поэтому ИАПФ могут оказаться недостаточно эффективны. В данном случае  полный эффект наблюдается при применении антагонистов АТ-рецепторов, которые блокируют рецепторы к образовавшемуся в тк. ангиотензину II и, соответственно, устраняют все его эффекты (сосудосуживающее действие, повышение количества альдостерона)  ОПСС и ОЦК понижаются  АД падает. Отсутствуют ПЭ, связанные с повышением ПГЕ₂ (ангионевротический отек, сухой кашель). ФК: Лозартан принимается внутрь 25-100 мг  1 раз в сутки. ПЭ: головокружение, аллергические реакции. Применение: АГ - случаи, когда эффект от ИАПФ неполный или резко выражены такие побочные эффекты, как отек, кашель. Миотропные средства. III. 1. а) Блокаторы кальциевых каналов МД: блокируют Са-каналы ГМК сосудов и миокарда  нарушают поступление Са²⁺ в клетки (т.к. гипокальцигистия), а ионы Са²⁺ необходимы для поддержания тонуса ГМК сосудов и миокарда  в результате сосуды расширяются; активность сердечной мышцы угнетается  понижаются и ОПСС и СВ  понижается АД. (Верапамил, дилтиазем способны также угнетать проводящую систему сердца, пейснейкерную активность СУ). ФК: нифедипин хорошо всасывается, принимается внутрь: НД - через 30-60 мин, продолжительность действия - 4-7 ч; сублингвально: НД - через 1-5 мин, продолжительность - 2-4 ч. Принимается по 10-20 мг  3-4 раза в сутки. Применение: АГ, ГК.Побочные эффекты: головная боль, головокружение; гиперемия лица; пастозность голеней; увеличение массы тела; учащение мочеиспускания; гиперплазия слизистой десен; тахикардия (при применении нифедипина); брадикардия, АВ-блокады, СН (при применении верапамила); слабость. III. 1. б) Активаторы калиевых каналов. МД: активируют К-каналы ГМК сосудов  К⁺ выходит из клеток  гиперполяризация ЦПМ  понижение поступления Са²⁺ внутрь клеток (гипокальгистия)  понижение тонуса ГМК сосудов  понижение ОПСС  снижение АД. ФК: хорошо всасываются из ЖКТ, принимаются внутрь по 20-60 мг в сутки (в 2 приема). Применение: артериальная гипертензия (АГ). ПЭ: - повышение потребности миокарда в кислороде, рефлекторная тахикардия; задержка жидкости (из-за активации РААС)  отеки; гипертрихоз. III. 2. Донаторы окиси азота (NO). МД: из натрия нитропруссида высвобождается NO, которая стимулирует клеточную гуанилатциклазу  повышается содержание цГМФ в ГМК резистивных (артериолы) и емкостных (везикулы) сосудов  понижение тонуса этих сосудов  понижение ОПСС, (понижение пред- и постнагрузки на сердце)  понижение АД. ФК: применяются в/в - эффект возникает немедленно после начала инфузии, сохраняется приблизительно 15 мин. Применение: ГК. ПЭ: рефлекторная тахикардия, головная боль, диспепсические расстройства. III. 3. Разные миотропные средства Апрессин. МД: расширяет резистивные (артериолы) сосуды  понижается ОПСС  понижается АД. ФК: при приеме внутрь (хорошо всасывается) - начало действия - через 45 мин; при в/м введении - НД через 20-30 мин; при в/в введении - НД через 15-20 мин; продолжительность действия - 2-6 ч. Применение: АГ (чаще в комбинации с диуретиками и -блокаторами), ГК. ПЭ: рефлекторная тахикардия, боли в области сердца; задержка натрия и воды в организме; аутоиммунные реакции (острый ревматоидный синдром, волчаночно-подобный синдром); головная боль. Дибазол. МД: оказывает спазмолитическое действие на все ГМ-органы, в т.ч. ГМК сосудов  расширение сосудов  снижение ОПСС (кроме того несколько снижает СВ)  понижение АД. Эффект невыраженный и непродожительный. Применение: при ГК вводится в/м и в/в. Побочные эффекты очень редки.

Магния сульфат. МД: прямое миотропное действие  понижение ОПСС, кроме того - бл-да высвобождения АцХ в симпатических ганглиях  снижение симпатической иннервации сердца и сосудов; тормозное действие на СДЦ. Применение: при ГК в/м, в/в. ПЭ: депрессия ДЦ, угнетение нервно-мышечной передачи. IV Диуретики. (применяются в основном тиазидовые). МД: вызывая увеличение диуреза, 1) снижают ОЦК, 2) кроме того, вымывая натрий из организма, способствуют снижению возбудимости ГМК сосудов,  что ведет к расширению сосудов и снижению ОПСС. В результате АД снижается. Гипотиазид: внутрь по 12,5-50 мг 1 раз в сутки (НД - через 2 ч, продолжительность - 6-12 ч). Арифон: гипотензивный эффект к концу 1-ой недели, принимается внутрь по 2,5-7,5 мг 1 раз в сутки. Применение: АГ, ГК (фуросемид внутрь и парентерально). ПЭ: гипоКемия, гипоМgемия НРС; гипеурикемия (тиазид); повышение глюкозы в плазме; повышение ХСЛПНП в плазме; обезвоживание организма. При выборе препарата для лечения АГ используют 2 подхода: ступенчатый (поэтапный) и индивидуализированный (с учетом возраста, состояния органов-мишеней и сопутствующих заболеваний). Ступенчатый подход предполагает разделение лечения на несколько этапов: 1) изменение образа жизни; 2) медикаментозное лечение, включая сопутствующие заболевания (при отсутствии последних начинают с диуретика или -блокатора); 3) увеличение дозы препарата при хорошей переносимости или подключение средства другой группы, что является более рациональным, смена препарата в случае отсутствия эффекта или при выраженных ПЭ; 4) добавление 2-го или 3-го препарата (диуретика, если он не был назначен ранее); 5) введение препаратов других классов. Необходимо добавить, что иногда при лечении АГ (особенно у лиц с лабильной психикой) используют лекарственные вещества с седативным действием (анксиолитики (диазепам), снотворные (фенобарбитал), седативные средства, нейролептики), которые способны снять возбуждение и, кроме того, могут снижать тонус СДЦ, в результате чего снижаются адренергические влияния на сердце и сосуды. В заключение хочется сказать несколько слов о лечении ГК. ГК - это острый, обычно значительный подъем АД или обострение АГ на более или менее короткий срок, сопровождающееся характерной клинической симптоматикой, объединяемой в мозговой, сердечный и почечный синдромы. ГК разделяются на адреналиновые (I типа) и норадреналиновые (II типа). Лекарственные средства, обычно используемые при гипертензивном кризе: нифедипин (сублингвально, внутрь),клофелин (сублингвально, внутрь, в/м, в/в-медленно), каптоприл (сублингвально),нитропруссид натрия (в/в капельно), нитроглицерин (в/в капельно), диазоксид (в/в в виде болюса или медленно), лабеталол (в/в в виде болюса или капельно, внутрь), фуросемид (в/в, внутрь), дибазол (в/в, в/м), эналаприл (в/в), дроперидол (в/в капельно), бензогексоний (в/м), гигроний (в/в капельно, в/в медленно).

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Почка является органом, участвующим в обеспечении постоянства основных физико-химических констант крови и др. жидкостей внешней среды, циркуляторного гомеостаза, регуляции обмена различных органических веществ. В обычных условиях через почки, составляющих лишь около 0,43% массы тела здорового человека, проходит от 1/4 до 1/5 объема крови, выбрасываемой сердцем. Кровоток в коре почки достигает 4 – 5 мл/мин на 1г ткани – это наиболее высокий уровень органного кровотока. Особенность почечного кровотока состоит также в том, что в широких пределах изменения артериального давления (от 90 до 190 мм рт. ст.) кровоток почки остается постоянным. Это обусловлено специальной системой саморегуляции кровообращения в почке. Короткие почечные артерии отходят от брюшного отдела аорты, постепенно разветвляются в почке на все более мелкие сосуды. В почечный клубочек входит приносящая, афферентная артериола, в нем она распадается на капилляры. При слияние они образуют выносящую (эфферентную) артериолу, по которой кровь оттекает от клубочка. Вскоре после отхождения от клубочка эфферентная артериола вновь распадается на капилляры, образуя густую сеть вокруг проксимальных и дистальных извитых канальцев. Таким образом, большая часть крови в почке дважды проходит через капилляры – вначале в клубочке, затем – вокруг канальцев. Образование конечной мочи является результатом 3 процессов: фильтрации, реабсорбции, секреции. В почечных клубочках происходит начальный этап мочеобразования – фильтрация из плазмы крови в капсулу почечного клубочка первичной мочи. Фильтрация воды и низкомолекулярных компонентов плазмы через клубочковый фильтр, малопроницаемый для высокомолекулярных веществ, обусловлена разностью между гидростатическим давлением крови в капиллярах клубочка (у человека 70 мм рт. ст.), онкотическим давлением белков плазмы крови (около 30 мм рт. ст.) и гидростатическим давлением ультрафильтрата плазмы крови в капсуле клубочка (около 20 мм рт. ст.). Эффективное фильтрационное давление, определяющее скорость клубочковой фильтрации, равно 20 мм рт. ст.) (70 – 30 – 20). Фильтрация происходит только в том случае, если давление крови в капиллярах клубочков превышает сумму онкотического давления белков плазмы и давления жидкости в капсуле клубочка. В почках человека за сутки образуется до 180 л фильтрата, а выделяется 1-1,5 л мочи, остальная жидкость всасывается в канальцах. В проксимальном сегменте нефрона полностью реабсорбируются аминокислоты, глюкоза, витамины, белки, микроэлементы, значительные количества Na, бикарбоната, хлора и т.д. В последующих отделах нефрона всасываются только ионы и вода. В нисходящей части петли нефрона всасывается вода; в толстом участке восходящей части петли нефрона происходит реабсорбция ионов натрия, для воды этот участок малопроницаем. В дистальных канальцах в начальной части происходит реабсорбция ионов Na без воды, в конечной части реабсорбируется и вода. Для дистальных канальцах характерна пассивная секреция ионов К. В собирательных трубках происходит зависимая от минералокортикоида альдостерона реабсорбция ионов Na и секреция ионов К. Процесс мочеобразования находится под нейрогуморальным контролем. 1) Антидиуретический гормон задней доли гипофиза регулирует раебсорбцию воды. Минералокортикоиды (альдестерон) увеличивает реабсорбию Na и секрецию калия клетками почечных канальцев. Из внеклеточной жидкости этот гормон проникает через базальную плазматическую мембрану и цитоплазму клетки, соединяет с рецептором и комплекс поступает в ядро, где образуется новый комплекс альдостерона со стереоспецифичным для него хроматином. Следовательно, активируется образование белков, необходимых для увеличения транспорта Na, в первую очередь компанентов натриевого насоса (Na⁺, K⁺ - АТФ-азы) и ферментов его энергетического обеспечения. Увеличение секреции калия под влиянием альдостерона непосредственно не связано с активацией белоксинтезирующего аппарата клетки. Этот гормон с помощью неизвестного пока механизма повышает калиевую проницаемость апикальной мембраны клетки и поступление ионов в мочу.

АДГ взаимодействует с химическим рецептором, локализованным в базальной плазматической мембране клеток конечных частей дистального сегмента и собирательных трубок, в результате чего активируется цепь внутриклеточных процессов, приводящих к увеличению проницаемости для воды, а у некоторых животных и усилению транспорта натрия. Из кардиоцитов предсердий выделен так называемый предсердный натрийуретический фактор, вызывающий выраженный натрий диурез. По диуретической активности этот пептид примерно в 20 раз превосходит фуросемид: действует кратковременно (10-20 мин). Реабсорбция ионов кальция в дистальных канальцах контролируется паратиреоидным гормоном. Функция почек регулируется также простагландинами. Их эффект проявляется главным образом при воздействии сосудосуживающих веществ. Под влиянием последних высвобождаются простагландины, вызывающие компенсаторную вазодилатацию сосудов почек. Они могут влиять на мочеобразование не только путем увеличения кровотока в почках, и, соответственно – фильтрации, но также путем увеличения выведения воды за счет снижения эффекта вазопрессина и уменьшения реабсорбции NaCl в толстом сегменте восходящей петли нефрона. Классификация:

I.Салуретики а) тиазидные и тиазидоподобные: дихлотиазид (гипотиазид), циклометиазид, оксодолин (гигротон); б) производные сульфамоилантраниловой, сульфамоилбензойной и дихлорфеноксиуксусной кислот («петлевые диуретики»): фуросемид (лазикс), буфенокс, клопамид (бринальдикс), кислота этакриновая (урегит); в) ингибиторы карбоангидразы: диакарб (фонурит). II.Калийсберегающие диуретики: триамтерен+дихлотиазид (триампур композитум), амилорид+дихлотиазид (модуретик), спиронолактон (верошпирон). III.Осмотические диуретики: маннит, мочевина. IV.Разные диуретические средства а) кислотообразующие: аммония хлорид; б) экстракты и настои из растений, применяемые как мочегонные и антиазотемические средства: плоды можжевельника, листья толокнянки, трава хвоща полевого, листья брусники, цветки василька синего, леспенефрил, почки березовые. Тиазидные быстро всасываются. Диуретический эффект развивается через 2 часа и длится до 10-12 часов и более.

Оксодолин – диуретический эффект развивается через 2-4 часа после приема и длится более суток (до 3-х), это связано с его медленным выведением почками. Тиазиды потенцируют действие гипотензивных средств, используются комбинации: адельфан-эзидрекс, трирезид (резерпин); модуретик, триампур. При несахарном мочеизнурении тиазиды оказывают «парадоксальный эффект», вызывая понижение полиурии, наблюдается понижение жажды, механизм неясен; он частично связан с улучшением концентрационной способности почек и угнетением активности центра жажды. При приеме тиазидов могут наблюдаться уменьшение выделения мочевой кислоты и обострение латентной подагры. Используются при застойных явлениях в большом и малом кругах кровообращения, связанных с сердечной недостаточностью; циррозах печени с явлениями портальной гипертензии; нефрозах и нефритах (за исключением тяжелых прогрессирующих форм с уменьшением скорости клубочковой фильтрации); токсикозах беременных; предменструальных состояниях. Петлевые. Фуросемид одинаково эффективен в условиях алкалоза и ацидоза. Препарат после в/в введения начинает действовать через несколько минут, после приема внутрь – в течение первого часа, продолжительность действия после однократного в/в введения 1,5-3 ч; после приема внутрь – 4 часа и более; буфенокс также. Можно использовать в неотложных случаях: отек легких, мозга, отравлениях барбитуратами, эклампсии, гипертензивных кризах. В отличие от тиазидов фуросемид не снижает клубочковой фильтрации, его применяют в связи с этим при хронической почечной недостаточности. Эффективность фуросемида при лечении больных с сердечной недостаточностью связана не только с диуретическим эффектом, но и с непосредственным расширяющим действием на периферические сосуды. Нецелесообразно сочетать его с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (цефалоспорины, гентамицин). Клопамид – диуретический эффект начинается через 1-2 ч после приема и продолжается в течение 8-18 ч. Бринальдикс входит в состав таблеток «Бринердин»; «Кристерпин», «Вискалдикс». Урегит в отличие от фуросемида не увеличивает выделение бикарбоната и существенно не нарушает электролитного состава крови. Диакарб: диуретический эффект основан на угнетении активности карбоангидразы в почках и изменении кислотно-основного состояния в организме. Он действует главным образом на проксимальные канальцы. Угнетение карбоангидразы приводит к уменьшению образования угольной кислоты и снижению реабсорбции бикарбоната и натрия эпителием канальцев; повышается выделение с мочой Na⁺, HCO₃^-, в связи с чем, значительно увеличивается выделение воды; рН мочи повышается. Ионы К выделяются в большом количестве, повышение выделения хлоридов не происходит. В связи с усиленным выделением из организма бикарбонатов может развиться ацидоз. После прекращения приема диакарба щелочной резерв через 1-2 дня возвращается к исходному. Хорошо всасывается. В качестве обычного диуретика используется редко, особенно эффективен при отеках вследствие легочно-сердечной недостаточности, когда целесообразно понижение повышенного содержания СО₂ и бикарбонатов в крови. В связи с понижением содержания СО₂ в крови диакарб в некоторых случаях улучшает состояние больных эмфиземой легких. Диакарб применяют также при лечении глаукомы в различных фазах ее развития; вызываемое препаратом снижение внутриглазного давления связано с угнетением карбоангидразы ресничного тела и снижением секреции водянистой влаги, а также с улучшением ее оттока. Диакарб назначают при эпилепсии, терапевтический эффект, возможно, связан с угнетением активности карбоангидразы мозга; под влиянием диакарба уменьшается образование спинномозговой жидкости. Применяют 1 раз в день каждый день или через день курсами по 2-4 дня с промежутком в несколько дней. Калийсберегающие. Триамтерен (птерофен) снижает проницаемость клеточных мембран дистальных канальцев для ионов натрия и усиливает выделение их с мочой без увеличения выделения ионов К. Секреция ионов калия в дистальных канальцах понижается. Препарат способен уменьшать гипокалиемию, вызываемую производными бензодиазепина и усиливает диуретический эффект последних. Препарат быстро всасывается, диуретическое действие развивается через 15-20 мин после приема, удерживается через 12 ч; максимум эффекта через 2-3 ч. Применяют при отеках, обусловленных недостаточностью кровообращения, циррозами печени, нефротическим синдромом. Показан для комбинированного применения с тиазидными диуретиками. Алкалоза, ацидоза не вызывает, при длительном применении возможно повышение содержания мочевины в крови. «Триампур композитум» - триамтерен + дихлотиазид. Амилорид – действие развивается через 2 ч, продолжается 24 ч. Применяется преимущественно в сочетании с другими диуретиками для усиления эффекта. «Модуретик» вместе с дихлотиазидом. Спиронолактон – является конкурентным антагонистом альдостерона в отношении влияния на дистальные отделы нефронов; препарат повышает выделение ионов натрия, но снижает выделение калия и мочевины. Диуретический эффект выражен умеренно. 1)Спиронолактон особенно показан при синдроме гипокалиемии, вызванном другими диуретиками. 2)Имеются данные о применении спиронолактона (верошпирона) при инфекционно-аллергической бронхиальной астме, особенно осложненной правосердечной недостаточностью.

3)Применяли при пароксизмальной миоплегии, эффект, возможно, связан с задержкой выделения ионов К из организма.

Противопоказания: острая почечная недостаточность, нефротическая стадия хронического нефрита, азотемия, в связи с возможной гиперкалиемией следует проявлять осторожность при назначении препарата больным с неполной АВ блокадой. Осмотические диуретики. Маннит (маннитол). Гипертонические растворы маннита оказывают сильное диуретическое действие. Эффект обусловлен повышением осмотического давления плазмы и снижением реабсорбции воды. Препарат не влияет на клубочковую фильтрацию. Диурез сопровождается значительным выделением натрия без существенного влияния на выведение калия. Применяют для понижения внутричерепного давления и уменьшения отека мозга, при острой почечной или печеночной недостаточности с сохраненной фильтрационной способностью почек. В связи с дегидратирующим действием и снижением внутричерепного давления назначают также при интенсивной терапии судорожного статуса. Маннит рекомендован также для применения при операциях с искусственным кровообращением с целью предупреждения ишемии почек и связанной с ней острой почечной недостаточности. Препарат обеспечивает усиление выведения жидкости после перфузии, понижает сопротивление почечных сосудов и усиливает в них кровоток, способствует выведению нефротоксинов. Побочные эффекты (ПЭ) диуретиков. Частота ПЭ при применении петлевых диуретиков выше, чем при применении тиазидных; она возрастает при назначении больших доз и у лиц пожилого возраста. 1. Нарушения водно-электролитного баланса:

а) гипонатриемия (уровень Na в сыворотке крови 120-115 ммоль/л и ниже). Клинически она проявляется астенией, мышечными подергиваниями, ортостатической гипотонией, сонливостью, тошнотой, рвотой. Факторы риска: пожилой и особенно старческий возраст, длительный прием диуретиков, микседема и т.д. Профилактика и лечение: ограничение приема жидкости; б) гипокалиемия (уровень в сыворотке ниже 3,5 ммоль/л). Клинические признаки: мышечная слабость, запоры, изменения ЭКГ, повышение эктопической активность миокарда. Факторы риска: прием больших доз тиазидных и петлевых диуретиков, пожилой возраст, ограничение потребления натрия и калия с пищей. Профилактика и лечение: назначение диеты, обогащенной калием, прерывистое назначение диуретиков, при длительном применении лучше комбинировать с калийсберегающими диуретиками; при возникшей гипокалиемии можно добавить прием препаратов калия, лучше в дни, свободные от приема диуретиков (запасы калия восстанавливаются только в эти дни); в) гиперкалиемия (уровень К в плазме 5 ммоль/л и выше). Развивается при приеме калийсберегающих диуретиков. Клинические симптомы: некардиальные: астения, парестезия конечностей, металлический вкус во рту. Кардиальные – изменения ЭКГ (нарушения проводимости), АВ-блокада. В тяжелых случаях фибрилляция желудочков и асистолия. Факторы риска: комбинация этой группы диуретиков с каптоприлом – ингибитором ИФКА. В случаях развития: инфузия натрия гидрокарбоната, ЭКГ-контроль + 20% раствор глюкозы с инсулином, либо с раствором СаСl₂ или глюконатом Са. Нельзя смешивать в одном шприце (в/в введение) натрия гидрокарбонат + соли кальция, чтобы не образовался кальция преципитат; г) гипомагниемия – развивается при длительном применении петлевых диуретиков, а также тиазидных. Клинические симптомы: электрическая нестабильность миокарда с удлинением интервалов PQ и QT, появлением аритмий вплоть до асистолии; сонливость, спутанность сознания, нистагм, дисфагия, непроизвольные мышечные сокращения. Факторы риска: длительный прием диуретиков, дефицит поступления магния с пищей из-за нарушения его всасывания и т.д.; д) гиперкальциемия – развивается при приеме тиазидных диуретиков приблизительно у 2% больных и имеет транзиторный характер. Профилактика: контроль за уровнем кальция. 2. Неблагоприятные влияния на сердечно-сосудистую систему: а) кардиотоксичность: изменения ЭКГ вследствие гипокалиемии, гипомагниемии; б) повышение электрической возбудимости миокарда и развитие желудочковых аритмий; в) гиповолемия и повышение вязкости крови как возможная причина развития инфаркта кишечника и нарушения кровообращения в нижних конечностях, в редких случаях у пожилых лиц при длительном приеме тиазидных диуретиков. Факторы риска: большие дозы петлевых диуретиков, быстрое в/в введение их, пожилой возраст больных. 3. Метаболические нарушения: а) диуретики способны вызвать увеличение уровня сахара в крови натощак у многих больных с артериальной гипертензией, особенно когда их назначают с β-блокаторами. Возможна НТУ – нарушенная толерантность к углеводам – развивается вследствие снижения высвобождения инсулина из-за уменьшения уровня калия в организме; б) в течение первых 3-6 месяцев приема тиазидных диуретиков может отмечаться увеличение на 5-15% общего холестерина и ХС липопротеинов низкой плотности у мужчин и у женщин в период менопаузы. Продолжаются дискуссии о целесообразности проведения длительной терапии диуретиками в связи с их возможным неблагоприятным (атерогенным) влиянием на липидный обмен;

в) гиперурикемия – повышается реабсорбция мочевой кислоты в проксимальных канальцах в сочетании с уменьшением объема жидкости в организме, развивается подагра. 4. Гематологические нарушения: тромбоцитопения почти у ¼ больных при длительном применении диуретиков, другие редки. 5. Повреждения почек и печени: интерстициальный нефрит при приеме петлевых и тиазидных диуретиков. Другие редко. Факторы риска: большие дозы, сопутствующие заболевания почек и печени. 6. Подозрения в отношении канцерогенности: карцинома развивается обычно в клетках почечных канальцев, т.е. в месте фармакологического действия диуретиков. Таким образом, риск канцерогенного эффекта диуретической терапии низкий и определенно меньше риска заболеть раком легких у курильщиков; риск развития связан с длительностью приема диуретиков (рекомендовать не более 20 лет). Женщины среднего возраста не должны длительно применять диуретики, у них риск развития выше, чем у мужчин. 7. Другие побочные эффекты: -ототоксичность при в/в введении фуросемида; -аллергические реакции, чаще на тиазидные; -гинекомастия у мужчин, у женщин возможны нарушения менструального цикла при длительном приеме; -панкреатит (особенно у женщин); -глазные симптомы (покраснение и воспаление глаз, светобоязнь – тиазидные); -остеопороз (особенно у пожилых). Парадоксальные реакции: -синдром отмены отмечается в основном у женщин, длительно принимающих диуретики в возрастающих дозах. Отмена диуретиков иногда приводит в первые дни к увеличению отеков, которые уменьшаются в течение 10-15 дней. Их происхождение связывают с увеличением активности ренина и развитием вторичного гиперальдостеронизма при приеме диуретиков; -острая задержка мочи может возникнуть при введении петлевых диуретиков пожилым больным с гипертрофией простаты; -увеличение объема циркулирующей крови в первую фазу действия осмотических диуретиков (маннитол, мочевина) может привести к острой желудочковой недостаточности и отеку легких у больных с хронической недостаточностью кровообращения.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЕТВОРЕНИЕ, СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗ.

Функции крови.: Транспортная, циркулирующая по сосудам, определяет ряд других функций.

Дыхательная, приносит к клеткам, тканям и органам кислород и уносит углекислый газ.

Трофическая, приносит к клеткам, тканям и органам питательные вещества.

Экскреторная, уносит от клеток и тканей шлаки.

Терморегуляторная, она охлаждает энергоемкие органы и согревает органы, теряющие тепло.

Обеспечивает стабильность ряда констант гомеостаза (рН, осмотическое давление и др.)

Обеспечивает водно-солевой обмен между кровью и тканями.

Защитная, являясь важнейшим фактором иммунитета (клеточного, гуморального).

Обеспечивает гуморальную регуляцию, кровь переносит гормоны и другие физиологически активные вещества от клеток, где они образуются, к другим клеткам.

Средства, стимулирующие эритропоэз Применяются при анемиях. Анемия – патологическое состояние, которое характеризуется снижением гемоглобина и эритроцитов в единице объема крови, ведущее к развитию кислородного голодания тканей. Существуют различные классификации анемий. Наиболее удобной является классификация по цветовому показателю, в зависимости от чего анемии делятся на гипохромные (железодефицитные) и гиперхромные (связанные с дефицитом витамина В₁₂ и фолиевой кислоты). Средства, применяемые при гипохромной анемии

Роль железа для организма. Оно необходимо для гемопоэза, т.е. для синтеза гемоглобина, миоглобина и ряда тканевых ферментов, катализирующих процессы клеточного дыхания. В организме взрослого человека находится 2-5 гр. железа, в организме ребенка 60-70 мг/кг. Из сопоставления приведенных цифр вытекает, что при потере до 1/3 общего количества крови нормальное содержание гемоглобина может быть восстановлено за счет физиологических резервов железа. Всасывание железа происходит в тонком кишечнике только в ионизированном виде. Молекулярное железо переходит в ионизированное под влиянием соляной кислоты, лучше всасывается двухвалентное железо (закисное), чем трехвалентное (окисное). Аскорбиновая кислота восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное. В слизистой оболочке кишечника есть белок апоферритин, который связывает железо, превращаясь в ферритин, в виде которого железо всасывается в кровь. В крови имеется белок трансферин, который снимает железо с ферритина, превращаясь в ферротрансферин, в виде которого оно доносится до тканей, где вновь освобождается.

В костном мозге оно включается в синтез гемоглобина. В депо имеется белок апоферитин, который снимает железо с ферротрансферина и превращается в ферритин, в виде чего и хранится здесь. мало Всасывание железа зависит от его количества в желудочно-кишечном тракте и поэтому, хотя и суточная потребность в железе у женщин 10-15 мг, а у мужчин 5 мг, его назначают до 3-5г в сутки, а также всасывание железа зависит от его количества в депо, чем там меньше железа, тем оно всасывается интенсивней, т.к. в депо есть свободный апоферритин следовательно, есть механизмы, которые регулируют всасывание железа. При несоответствии поступления железа в организм и его потребностью развивается дефицит железа. Причины дефицита железа: Экзогенная, т.е. алиментарная причина, когда мало железа в пище, в связи с этим у маленьких детей часто встречается железодефицитная анемия, т.к. в их пище мало мяса, где содержится много железа. Эндогенная причина. 1. Нарушение всасывание железа из желудочно-кишечного тракта. а) заболевания желудка с гипохлоргидрией; б) резекция желудка, гастроэктомия; в) хронический понос. 2. Нарушение транспорта железа к тканям из-за дефицита трансферина, что бывает при нарушении его синтеза в печени или при заболеваниях почек, когда трансферин из-за повышенной проницаемости почечного бсерьера выделяется с мочой. 3. При повышении потребности в железе. а) беременность, лактация; б) длительное грудное вскармливание, так как в грудном молоке железа, ранний детский возраст и период полового созревания; в) массивные острые или хронические, пусть незначительные кровотечения; г) длительно текущие воспалительные заболевания, так как железо поглощается ретикулоэндотемеальными клетками воспалительного очага. И другие причины. Во всех случаях дефицита нарушается синтез гемоглобина, т.е. развивается гипохромная анемия, при которой цветовой показатель - степень насыщения гемоглобином одного эритроцита снижается до 0,8- 0,6 и ниже. Недостаточная гемоглобинизация эритроцитов приводит к задержке их созревания и выхода в кровеносное русло. При гипохромных анемиях применяют препараты железо внутрь и парентерально. Препараты железа, применяемые внутрь: железо закисного лактат (редко), железо закисного сульфат, гемостимулин, феррокаль, ферроплекс, ферро-градумент, гемофер, сироп алоэ с железом, феррамид и др. При большом дефиците железа и при нарушении его всасывания препараты железа применяют парентерально: фербитол, феррум Лек для в/м и в/в введений, ферковен. Микроэлементы: медь, никель, хром, кобальт, цинк, марганец и др. стимулируют синтез гемоглобина, желательно, чтобы эти микроэлементы входили в состав препаратов железа. Поскольку трехвалентное железо хуже всасывается, менее активно, раздражает слизистую желудочно-кишечного тракта, поэтому лучше назначать препараты двухвалентного железа и вместе с аскорбиновой кислотой. При парентеральном введении трехвалентного железа дозы уменьшают в 5-10 раз по сравнению с пероральными, а двухвалентного – в 30-50 раз. При умеренно выраженной анемии эффект железа появляется через 6-8-10 недель, а при тяжелой - через 3-4 месяца. Кроме гипохромных анемий препараты железа назначают и при гипотрофии у детей, так как железо входит в состав ферментов, стимулирующих синтез белка, при тяжелых инфекционных заболеваниях, особенно вызванных грамотрицательной микрофлорой, так оно расходуется на обезвреживание токсинов. Побочные эффекты препаратов железа - запоры, так как они связывают сероводород, который является естественным раздражителем слизистой оболочки кишечника, вместе с тем образованный при этом сульфид железа оседает на слизистой оболочке кишечника и защищает ее от раздражителей, способствующих перистальтике кишечника. Сульфид железа окрашивает кал в черный цвет. Препараты железа могут вызвать потемнение зубов из-за образования сульфида железа. Желательно, чтобы железо не соприкасалось с зубами. Поэтому после применения препаратов железа следует тщательно прополоскать рот, жидкие препараты следует принимать через трубочку, либо в капсулах или в таблетках, покрытых оболочкой.Железо - сосудистый яд, при его передозировке происходит расширение мелких артериол и венул, повышается их проницаемость. Поэтому при внутривенном введении может быть покраснение лица, туловища, прилив к голове, грудной клетке. В более тяжелых случаях расширяются сосуды внутренних органов, в том числе печени, почек, увеличивается их кровенаполнение, вследствие чего появляется боль в пояснице, правом подреберье, в области груди. Для устранения этих болей вводят наркотические анальгетики и М-холиноблокаторы. При остром отравлении препаратами железа вводят внутривенно его химический антагонист дефероксалин, либо тетацин кальций.

При длительном применении железа может быть гемосидероз – диффузное депонирование железа в печени, почках, селезенке. При гипохромных анемиях применяют вместе с препаратами железа и коамид, содержащий кобальт. В последние годы стал применяться человеческий рекомбинатный эритропоэтин синтезируемый в почках и печени и стимулирующий пролиферацию и диофференцировку эритроцитов. Он выпускается под названием эритропоэтан альфа (в/в, п/к) и применяется при анемиях, связанных с хронической почечной недостаточностью, ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, при анемиях у недоношенных детей. Кроветворение нормализуется через 8-12 недель. При дефиците железа вводится с препаратами железа.Для лечения гиперхромных анемий применяют витамины В₁₂ (цианокобаламин) и В_с (фолиевую кислоту). Они необходимы для нормального кроветворения, стимулируя образование нуклеиновых кислот ядер эритробластов, что способствует делению и созреванию эритроцитов. Следовательно, В₁₂ и фолиевая кислота переводят мегалобластическую фазу кроветворения в нормобластическую. Эти витамины частично синтезируются микрофлорой кишечника, но полностью потребность в них таким путем не удовлетворяется, и они должны поступать из вне.

Витамин В₁₂, являясь внешним фактором Касла, в желудочно-кишечном тракте, соединяется с внутренним фактором Касла, который образуется в слизистой оболочке фундального отдела желудка и обеспечивает всасывание витамина в тонком кишечнике, предохраняя его от разрушения. Антиаритмической активностью обладает только витамин В₁₂, а не комплекс витамина с внутренним фактором Касла.

При несоответствии между поступлением и расходом витаминов развивается их дефицит.

Причины дефицита витамина В₁₂

1.Атрофия слизистой оболочки фундального отдела желудка и нарушение синтеза внутреннего фактора Касла, без которого В₁₂ всасываться не может. При этом нарушается синтез нуклеиновых кислот ядер эритробластов, вследствие чего затрудняется их деление и эритроциты не созревают. В периферической крови появляются незрелые эритроциты мегалоциты, очень насыщенные гемоглобином, и еще более юные мегалобласты с ядром. Цветовой показатель повышается до 1,3-1,5. Гиперхромия возникает в связи с тем, что гемоглобинизация эритроцитов идет быстрее, чем созревает ядро. Общее содержание гемоглобина в крови снижается, т.к. уменьшается количество эритроцитов. При этом мегалобластическая фаза кроветворения не переходит в нормобластическую фазу, развивается пернициозная анемия Аддисона-Бирмера. Кроме изменений в крови при этом заболевании происходят дистрофические изменения в боковых столбах спинного мозга (фуникулярный миэлоз).

2.Резекция желудка и гастроэктомия

3.Инвазия широким лентецом

4.Беременность на 4-5 месяце, т.к. в это время эмбриональный тип кроветворения плода переходит в нормобластическое, и потребность плода в витамине растет.

5.Нарушение утилизации витамина В₁₂ костным мозгом (ахрестическая анемия), хотя в крови концентрация витамина высокая (ахрезия - не использование, при этом переливают кровь, и больной через 1-2 года умирает) и др. причины.

При назначении цианокобаламина, который дозируется в микрограммах, и фолиевой кислоты, которая под влиянием аскорбиновой кислоты в печени превращается в тетрагидрофолиевую кислоту, восстанавливается синтез нуклеиновых кислот ядер эритробластов, эритроциты начинают созревать, незрелые эритроциты исчезают из периферической крови. Мегалобластическая фаза кроветворения переходит в нормобластическую фазу. Цветовой показатель снижается, т.к. гемоглобинизация на этом этапе отстает от созревания ядра эритробластов. И если в процессе лечения он снижается ниже нормы, то вместе с витаминными препаратами назначают препараты железа, т.к. в этом случае возникает его дефицит.

Длительность назначения цианокобаламина и фолиевой кислоты вместе с аскорбиновой кислотой зависит от причины анемии. При анемии Аддисона-Бирмера, резекции желудка и гастроэктомии эти препараты назначают всю жизнь, при инвазии широким лентецом пока не произведут дегельминтизацию и т.д.

Биологическая роль цианокобаламина намного шире, поэтому он применяется не только в гематологии, но и при других заболеваниях, но об этом позже.

Средства, угнетающие эритропоэз применяются при эритремии, сопровождающейся увеличением количества эритроцитов и гемоглобина наряду с повышением объема циркулирующей крови. Считают, что это заболевание связано со злокачественным поражением костного мозга, поэтому для его лечения и применяют противоопухолевые средства. Об этом будет позже.

Средства, стимулирующие лейкопоэз применяются при лейкопении, агранулоцитозе, то есть при уменьшении в крови зернистых лейкоцитов (базофилов, эозинофилов, нейтрофилов), преимущественно нейтрофилов. Развитие агранулоцитоза связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот. Причинами угнетения лейкопоэза являются:

1.Хроническое отравление бензолом и тетраэтиленсвинцом

2.Метастазирование опухолевых клеток в костный мозг

3.Отравление перезимовавшими злаками, которые поражены грибом, содержащим токсическое начало

4.Аутоаллергическая реакция, развившаяся в кроветворных органах

5.Воздействие рентгеновых лучей и ионизирующей радиации

6.Некоторые лекарственные средства: ненаркотические анальгетики, производные пиразолона, сульфаниламиды, антитиреоидные и противоопухолевые средства и др.

При угнетении лейкопоэза снижается сопротивляемость организма к инфекции. В качестве стимуляторов лейкопоэза по предложению Н.В. Лазарева используются производные пиримидина метилурацил и пентоксил. Эти препараты стимулируют лейкопоэз в связи с активацией синтеза нуклеиновых кислот и поэтому они кроме лейкопоэза стимулируют вообще регенераторные процессы, ускоряют заживление ран, обладая анаболической активностью, ускоряют выработку антител, фагоцитарную активность лейкоцитов, обладают противовоспалительным эффектом, т.к. снижают активность протеолитических ферментов. Эти препараты применяют только при легких формах лейкопении. Метилурацил и пентоксил назначают также при вяло заживающих ранах, ожогах, переломах костей, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатитах, панкреатитах и др. заболеваниях для нормализации нуклеинового обмена. Их назначают при инфекционно-воспалительных заболеваниях, протекающих с нейропенией и угнетением фагоцитоза. Для стимуляции лейкопоэза применяют также натрия нуклеинат, лейкоген, батилол и др.

В последнее время методом генной инженерии получены для парентерального введения новые стимуляторы лейкопоэза молграмостим и филграстим, которые стимулируют пролиферацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов и моноцитов/макрофагов, образующих одну из систем защиты организма от бактерий, грибов, паразитов и опухолевых поражений.

Для угнетения лейкопоэза при лейкозах и лимфогранулематозах применяют противоопухолевые средства, о которых речь пойдет позже.

Средства, влияющие на свертывание крови. Свертывание крови – это сложный процесс, в котором участвует множество факторов. В конечном счете различают три фазы свертывания крови:

I фаза – образование тромбопластина из фосфолипидов тканей и форменных элементов.

II фаза – протромбин под влиянием тромбопластина и кальция переходит в тромбин.

III фаза – фибриноген под влиянием тромбина переходит в фибрин.

К средствам, стимулирующим свертывание крови резорбтивного действия относятся: препарат витамина К - викасол, который стимулирует в печени образование протромбина и других факторов свертывания крови. Его эффект проявляется через 12-18 часов после введения. Викасол применяют при кровотечении, связанном с дефицитом протромбина и проконвертина. Иногда его эффект проявляется и при нормальном содержании протромбина в крови. Сюда же относятся хлорид и глюконат кальция. Следует отметить, что достаточно достоверных данных о гемостатическом действии введенного в организм кальция нет, т.к. количество кальция в плазме крови всегда превышает его количество, необходимое для свертывания крови (для перевода протромбина в тромбин). Фибриноген вводится внутривенно при кровотечениях, связанных с его дефицитом. Желатин снят.

Для остановки капиллярных кровотечений и кровотечений из паренхиматозных органов только местно применяют тромбин, при его введении в вену и мышцы может возникнуть распространенный тромбоз со смертельным исходом. Местно применяют также губки гемостатические.

К гемостатическим средствам растительного происхождения относятся лекарственные формы из цветков и листьев лагохимуса опьяняющего, листьев крапивы, травы тысячелистника, коры калины, цветков арники и др. лекарственного сырья. Сюда относится гемофобин.

Антикоагулянты – средства, угнетающие свертывание крови. Различают прямые и непрямые антикоагулянты. Прямые антикоагулянты действуют прямо на факторы свертывания, находящиеся в крови. К ним относятся гепарин и гепариноид – гирудин, который находится в слюне медицинских пиявок, а также натрия гидроцитрат. Гепарин – естественный компонент противосвертывающей системы крови. Он вырабатывается тучными клетками. Для медицинских целей его получают из легких крупного рогатого скота.

Механизм действия гепарина сложен и полностью не изучен. Гепарин-мукополисахарид, имеет несколько остатков серной кислоты и поэтому обладает кислыми свойствами, несет отрицательный заряд, благодаря чему он взаимодействует с положительно заряженными белками, способствующими свертыванию крови. Гепарин – универсальный антикоагулянт. Он угнетает все фазы свертывания крови: тормозит образование тромбопластина, тромбина и связывает уже образовавшийся тромбин, тормозит образование фибрина. Гепарин вводится только парантерально, основной путь его введения внутривенный, при этом его эффект развивается сразу после введения и длится в среднем 4 часа, при внутримышечном введении эффект длится 6 часов. Он разрушается гепариназой. Гепарин эффективен как в организме (in vivo) и в пробирке (in vitro).

Гепарин применяют для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний и их осложнений (тромбозов сосудов головного мозга, легочной артерии, инфаркте миокарда и т.д.), для профилактики свертывания крови в аппаратах искусственного кровообращения, аппаратуре для гемодиализа, а также при лабораторных исследованиях. Гепарин также применяют и при некоторых аутоиммунных заболеваниях (гломерулонефриты, гемолитическая анемия и др.). Есть основания полагать, что его иммунодепрессивный эффект связан с подавлением взаимодействия Т- и В- клеток. Гепарин дозируется в ЕД и вводится под контролем времени свертывания крови, следя за тем, чтобы время свертывания было в 2-2,5 раза выше исходного.

В последние годы появилось низкомолекулярные гепарины фраксипарин, эноксапарин и др. Механизм действия связан с нарушением перехода протромбина в тромбин. Эти средства выгодно отличаются от гепарина:

1. Они наряду с антикоагулянтной активностью обладают выраженной антиагрегантной и фибринолитической активностью, поэтому они не только предупреждают образование тромбов, но и лизируют глубокие венозные тромбы.

2. Они меньше связываются с белками, поэтому их биодоступность выше, чем у гепарина.

3. Они действуют более продолжительно, чем гепарин, их вводят подкожно 1-2 раза в сутки.

При передозировке гепарина и низкомолекулярных гепаринов появляется кровоточивость. Химическим антагонистом этих средств является протамина сульфат, который имеет положительный заряд, благодаря чему он взаимодействует с отрицательно заряженными гепаринами и инактивирует их.

Непрямые антикоагулянты в отличие от прямых: 1. Угнетают свертывание крови только в организме, in vitro не действуют. 2. Их эффект развивается не сразу, так как они не блокируют факторы свертывания, находящиеся в крови, и более длителен. 3. Не инактивируются в желудочно-кишечном ткане, поэтому их вводят внутрь. 4. Кумулируют. Механизм их действия связан с тем, что они конкурируют с витамином К и в печени нарушают синтез протромбина, проконвертина и др., факторов свертывания крови, для образования которых он необходим. К этим средствам относятся неодикумарин, аценокумарол (синкумар), фепромарон, фенилин (дикумарин и омефин сняты). Эти средства различаются между собой по латентному периоду, длительности действия и степени кумуляции. Непрямые антикоагулянты, как и прямые, применяют для профилактики и лечения тромбозов и эмболий. Назначение этих средств проводится под контролем протромбинового индекса, который удерживают на уровне 50-40% и анализа мочи на наличие там эритроцитов.

При быстрой отмене антикоагулянтов компенсаторно повышается свертывание крови, т.е. возникает синдром отмены. Поэтому эти средства отменяют постепенно, при отмене гепарина его дозу понижают без увеличения интервалов между введениями, а при отмене непрямых антикоагулянтов постепенно уменьшают их дозу и увеличивают интервал между введениями. Как правило, для того, чтобы быстро снизить свертывание крови сначала вводят гепарин, а потом переходят на непрямые антикоагулянты. Учитывая, что непрямые антикоагулянты имеют латентный период, гепарин вводят вместе с непрямыми антикоагулянтами в течение их латентного периода.

При передозировке непрямых антикоагулянтов вводят их функциональный антагонист викасол, а также хлорид кальция, а так как при передозировке непрямых антикоагулянтов повышается и проницаемость сосудов, то вводят и аскорбиновую кислоту, рутин.

Антикоагулянты противопоказаны при беременности, гемотурин, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенной колите, почечно-каменной болезни с тенденцией к гематурии, при злокачественных заболеваниях и др.

Фибринолиз – процесс растворения свежего тромба в первые 5 дней, который активируется в организме фибринолизином. Фибринолизин (плазмин) образуется в организме из профибринолизина (плазминогена). К средствам стимулирующим фибринолиз (тромболитическим средствам) относятся фибринолизин, получающий из плазмы крови человека. Являясь протеолитическим ферментом, он растворяет свежие сгустки фибрина до их ретракции. Фибринолизин в настоящее время применяется редко, так как он менее активен, чем препараты стрептокиназы. Наиболее широко применяется продуцируемая гемолитическим стрептококком стрептокиназа, которая стимулирует переход профибринолизина в фибринолизин как в тромбе, так и в плазме крови. Создан препарат стрептокиназы пролонгированного действия стрептодеказа, эффект которого длится 48-72 часа.

Урокиназа, ранее получаемая из мочи или культуры эмбриональных клеток почек человека, в настоящее время производится методом генной инженерии. Она как и стрептокиназа, активирует переход профибринолизина в фибронолизин. Фибринолитические средства применяются при остром тромбозе, особенно они эффективны в первые трое суток и до пяти, венозные тромбы лизируются лучше, чем артериальные, особенно хорошо лизируются тромбы с большим количеством фибринолизина. Фибринолитические средства могут вызвать кровотечения, причиной которых является активация системного фибринолиза. Поэтому их назначают под контролем фибринолитической активности крови, а также содержания в ней фибриногена и профибринолизина. В последнее время методом генной инженирии получен тканевой активатор профибринолизина алтеплаза. Этот препарат вызывает образование фибринолизина главным образом в тромбе.

К средствам, угнетающим фибринолиз, (антитромболитические средства) относятся аминокапроновая кислота, транексамовая кислота, являясь более активной и действует более продолжительно, чем аминокапроновая, амбен. Они угнетают переход профибринолизина в фибринолизин. Сюда же относятся контрикал, который непосредствонно ингибирует фибринолизин, а также и другие протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин). Ингибиторы фибринолиза применяют при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза при передозировке фибринолитических средств, а также после травм, хирургических вмешательств, циррозе печени и др.

ГОРМОНЫ

Эндокринная и нервная система регулирует все функции организма, поддерживая его гомеостаз. Кроме того, они ответственны за процессы дифференциации клеток и тканей, роста и созревания организма, а также за процессы сохранения вида (воспроизводство) и старения. Взаимосвязь нервной и эндокринной системы осуществляется преимущественно на уровне гипоталамуса имеют на своей поверхности рецепторы, чувствительные к нейромедиаторам (ацетилхолину, катехоламинам, ГАМК, гистамину). Нейромедиаторы, возбуждая свои рецепторы, приводят к освобождению гипоталамических нейропептидов (либеринов и статинов), регулирующих освобождение тропных гормонов из передней доли гипофиза. В свою очередь, тропные гормоны регулируют секрецию гормонов периферическими эндокринными железами. Увеличение или уменьшение концентрации гормонов эндокринных желез в крови по принципу обратной связи влияют на секрецию тропных гормонов. Функция желез, секретирующих гормоны, поддерживающих постоянство водно-солевого и углеводного обмена – минералкортикоиды, кальцитонин и паратгормон, инсулин, глюкагон – регулируется уменьшением водно-электролитного состава и уровнем глюкозы крови, а не тропными гормонами. Гормоны – это биологически активные вещества, вырабатываются эндокринными железами и секретируются прямо в кровь (и специальными группами клеток в различных тканях). При недостаточности желез внутренней секреции обычно назначают гормональные препараты – так называемая заместительная терапия. Получают гормональные препараты синтетическим путем, а также из органов и мочи животных. По химическому строению гормональные препараты относятся к следующим группам: вещества белкового и пептидного строения – препараты гормонов гипоталамуса, гипофиза, паращитовидной и поджелудочной желез, кальцитонин; производные аминокислот – препараты гормонов щитовидной железы; стероидные соединения – препараты гормонов коры надпочечников и половых желез. Первичное действие гормонов локализуется на уровне 1) цитоплазматических мембран или 2) внутриклеточно: 1) одни гормоны (из группы белков и пептидов) взаимодействуют со специфическими рецепторами, расположенными на наружной поверхности мембран: а) чаще всего гормоны стимулируют аденилатциклазу и повышают содержание внутри клетки цАМФ, а цАМФ активирует протеинкиназу, что влияет на течение различных интроцеллюлярных процессов. Относятся: кортикотропин, тиротропин, гонадотропные гормоны гипофиза, меланоцитстимулирующие гормоны, паратгормон, кальцитонин, глюкагон. б) гормоны могут влиять на захват, высвобождение и внутриклеточное распределение ионов Са^{+ +}, который также может выступать в качестве «посредника» между рецептарами мембран и внутриклеточными процессами. в) некоторые гормоны (белки и пептиды) действуют на мембранные рецептары, не связанные с аденилатциклазой (горм. роста, лактотропный гормон) другие какие-то посредники. г) отдельные гормоны могут влиять на фосфатидилинозитольный цикл, повышая продукцию инозитолтрифосфата и диацилглицерола (горм. гипоталамуса, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов, вазопрессин). д) влияние гормонов на мембраны может проявляться в том, что они изменяют их проницаемость для других эндогенных веществ (например, инсулин способствует прохождению глюкозы внутрь клетки). е) ряд гормонов, проникающих через мембрану клеток, действуют внутриклеточно (стероиды, гормоны щитовидной железы). Стероиды образуют комплекс с цитоплазматическими рецептарами и за тем транспортируются в ядро клетки, где и проявляются их основной эффект. В ядре клетки они активируют ДНК, иРНК, что приводит к индукции синтеза белка.

Доля гипофиза	Гормоны	Препараты гормонов и их заменители
Передняя доля	Адренокортикотропный гормон (АКТГ)	Кортикотропин Козиитропин
	Соматотропный гормон	Генная инженерия соматрем сайзем, генотропин кордитропин
	Лактотропный гормон
	Фолликостимулирующий гормон	Гонадотропин менопаузный (менотропины)
	Лютеинизирующий гормон	Гонадотропин хорионический (пролан)
	Тиреотропный гормон
Задняя доля	Оксициоцин Вазопрессин (антидиуретический гормон)	Окситоцин Вазопрессин Десмопрессин

Гормоны гипоталамуса, регулирующие высвобождение гормонов гипофиза, и их препараты

Стимулирующие высвобождение гормонов гипофиза (рилизинг – гормоны)	Угнетающие высвобождение гормонов гипофиза (ингибирующие гормоны)	Препараты гормонов и их синтетических аналогов
Гормон, стимулирующий высвобождение кортикотропина (кортиколиберин)
Гормон, стимулирующий высвобождение тиротропина (тиролиберин)		Рифатироин +
Гормон, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов (фолликулостимулирую-щего и лютеинизирующего гормона (гонадорелин)		Гонадорелин +/- Леупролид +/- Нафарелин +/-
Гормон, стимулирующий высвобождение пролактина (пролактолиберин)	Гормон, угнетающий высвобождение пролактине (пролактостатин)	Октреотид (-)
Гормон, стимулирующий высвобождение соматотропина (соматолиберин)	Гормон, угнетающий высвобождение соматотропина (соматостатин)
Гормон, стимулирующий высвобождение меланоцитстимулирующих гормонов (меланолиберин)	Гормон, угнетающий высвобожденеи меланоцитстимулирующих гормонов (меланостатин

Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и аденогипофиза, регулируются принципу обратной связи. Проявляется это в том, что активность центров гипоталамуса и гипофиза зависит от концентрации циркулирующих в крови гормонов. Снижение содержания гормонов в крови стимулирует гипоталамо – гипофизарную систему, а повышение сопровождается угнетающим эффектом. Задняя доля, называемая нейрогипофизом, состоит из нервных окончаний и клеток, напоминающих глию. В ней содержатся два гормона: окситоцин и вазопрессин (ниже абзац – книжка стр. 382). Гормоны гипофиза нашли применение в разных областях медицинской практики. В качестве лекарственных средств начинают использовать и некоторые гормоны, гипоталамуса, регулирующие секрецию гормонов передней доли гипофиза. Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза АКТГ является полипептидом (состоит из 39 аминокислот). Осуществлен его синтез АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецептарами по внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках у АМФ. Следовательно, это способствует превращению холестерина в кортикостероиды. АКТГ стимулирует главным образом продукцию глюкокортикоидов. Существенным отличием АКТГ является то, что при его непродолжительном действии не угнетается функция коры надпочечников, что обычно возникает при использовании кортикостероидов. Однако при длительном применении АКТГ возможно «истощение» надпочечников. Кортикотропин получают из гипофизов убойного скота. Дозируют в ЕД. Вводят в/м и в/в, разрушается в ЖКТ. Применяют редко. Цель: диагностическая или стимулирующая (после длительного применения глюкокортикоидов). Смысл заключается в стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении продукции эндогенных кортикостероидов, которое угнетается глюкокортикоидами. Однако, длительное введение АКТГ подавляется освобождение гипоталамического гормона, стимулирующего в естественных условиях биосинтез и выделение АКТГ. Побочные эффекты отеки, повышение АД, катаболические действие. Кортикотропин вызывает образование антител. Поэтому в настоящее время пользуются его синтетическом аналогом – тетракозактрином козинтропин, синактен-депо), у которого иммуногенность ниже. Ацидофильные клетки передней доли гипофиза продуцируются гормон роста (соматотропин). Химически – он белок из 191 аминокислоты.

Многие виды действия соматотропин гормона опосредуются через белковые факторы, образующиеся в печени (соматомедины) гормон роста стимулируют рост скелета и всего организма в целом. При его недостаточности карликовый рост. При его гиперсекреции до окончания роста и созревания возникает гигантизм, после прекращения акромегалия. Оказывает анаболическое действие (синтез белка преобладает над расходом). Очевидно, повышается транспорт аминокислот в клетку и актив синтез РНК задерживаются в организме фосфор, Са^{+ +}, Nа ⁺. Гормон роста может вызвать гипергликемию. Активирует липолиз. В крови повышается содержание свободных жирных кислот. Гормон роста выделен в очищенном виде, исключен из номенклатуры, а также получен методом генной инженерии (сайзен, генотропин). Основные показания – карликовый рост, вводят парентерально. Синтезирован аналог – соматрем (включает дополнительный метионин). Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, угнетающий освобождение гипофизом гормона роста – соматостатин (он также угнетает освобождение глюкагона). Осуществлен синтез соматостатина. Действует очень кратковременно (t_1/2 – 3-6 мин) и не обладает необходимой избирательностью действия. Синтетический аналог соматостатина – октреотид. Эффект сохраняется дольше (t_1/2~100 мин). Используется при акромегалии. Другой синтетический аналог – ланреотид. В/в, в/м 1 раз в 10-14 дней, еще более длительного действия. При акромегалии используется дофаминомиметик бромокриптин, который угнетает избыточную продукцию гормона роста. Тиреотропный гормон стимулирует секрецию гормонов щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной железой, синтез гормонов этой железой, повышает васкуляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию клетки. Для практического применения выпускается препарат тиротропин, представляющий собой очищенный экстракт передней доли гипофиза убойного скота. Активность в ЕД. Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовидной железы при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы, определяют связана ли микседема с первичным поражением щитовидной железы или с недостаточностью гипофиза. Вводят в/в, п/к или в/м. Выделен гипоталамический гормон, стимулирующий высвобождение тиреотропного гормона и осуществлен его синтез. Соответствующий препарат назван рифатироином, используется с диагностической целью (для выяснения, с чем связано возникновение патологии щитовидной железы: с патологией гипоталамуса или гипофиза).

Передней долей гипофиза выделяется ряд гонадотропных гормонов. Половой специфичностью они не обладают. Фолликулостимулирующий гормон стимулирует в яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках – развитие семенных канальцев и сперматогенез. Препарат гормона – гонадотропин менопаузный, выделяют его из мочи женщин в менопаузе. Применяют при недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного генеза у мужчин. Вводят в/м. Лютеинизирующий гормон – способствует в яичниках овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует образование и освобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига и выработку ими тестостерона. Препарат – гонадотропин хорионический, продуцируется плацентой, получают из мочи беременных женщин. Женщинам назначают при нарушении менструального цикла, при некоторых видах бесплодия, мужчинам – при явлениях полового инфантилизма, при крипторхизме. Вводят в/м. Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, стимулирующий выделение гонадотропных гормонов – гонадорелин. Синтезированы и другие агонисты (леупролид, нафарелин). Характер влияния препаратов этой группы гонадорелина зависит от принципа дозирования. Если их вводить прерывисто, создавая волнообразный («пульсирующий») характер кривой концентрации, аналогичный тому, что наблюдается в физиологических условиях, возникает стимулирующий эффект. При создании стабильной концентрации этих препаратов в крови продукция гонадотропных гормонов гипофиза подавляется. Гонадорелин гидрохлорид используется для диагностики и лечения гипогонадизма. Леупролидацетат – для подавления секреции гонадотропных гормонов (при раке предстательной железы). Синтезирован ингибитор секреции гонадотропных гормонов гипофиза – доназол. Является частичным агонистом, связывающимся с андрогенными, гестагенными и кортикостероидными рецепторами. Снижает функцию яичников и вызывает атрофию миометрия в матке. Применяют при эндометриозе, гинекомастии. Лактотропный гормон стимулирует развитие молочных желез и лактацию. Продукция регулируется гипоталамусом. Препарат лактотропного гормона – лактин получают из гипофизов убойного скота. Назначают для повышения лактации в послеродовом периоде. Меланоцитстимулирующие гормоны, продуцируемые у человека аденогипофизом, улучшают у человека остроту зрения, адаптацию к темноте. Связано это с их стимулирующим влиянием на чувствительные клетки сетчатки. Препарат интермедин получают из гипофизов убойного скота. Применяют в офтальмологии при дегенеративных поражениях сетчатки, гемералопии. Дозируют в ЕД. Применяют чаще путем закапывания в полость конъюнктивы. В аденогипофизе выделены и другие гормоны. Липотропные гормоны представляют большой интерес, они мобилизуют жиры из депо. Гормоны задней доли гипофиза – окситоцин и вазопрессин. Получены синтетическим путем. Основным эффектом окситоцина является его стимулирующее влияние на миометрий. Особенно чувствителен миометрий к окситоцину в последний период беременности и в течение нескольких дней после родов. Применяется для стимуляции родов и остановки послеродовых кровотечений, а также для стимуляции лактации. Синтетический аналог – дезаминоокситоцин, он устойчив к действию ферментов (в отличие от окситоцина) и действует длительнее. Применяют трансбуккально. Вазопрессин взаимодействует со специфическими V-рецепторами. V₂-расположены в почках (дистальная часть нефрона), связаны с аденилатциклазой; V_1а – сосуды артериальные; V₁-тромбоциты (связаны с фосфатидилинозитольным циклом). Вазопрессин обладает двумя основными свойствами: 1) регулирует реабсорбцию воды в дистальной части нефрона; 2) оказывает стимулирующее влияние на гладкую мускулатуру. Основной эффект – влияние на обмен воды. Увеличивая проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок (за счет взаимодействия с V₂-рецепторами), вазопрессин способствует реабсорбции воды. Влияние на гладкие мышцы сосудов проявляется при использовании вазопрессина в очень больших дозах. Повышение АД связано с прямым влиянием на рецепторы мышц артериол и капилляров. В больших дозах вазопрессин оказывает стимулирующее влияние на гладкие мышцы кишечника и повышает сократительную активность миометрия. Небеременная матка и матка в ранние сроки беременности более чувствительны к вазопрессину, чем к окситоцину. С увеличением срока беременности наблюдаются обратные соотношения: повышается эффективность окситоцина и снижается – вазопрессина. Вазопрессин повышает агрегацию тромбоцитов (влияние на V₁-рецепторы). Лекарственный препарат вазопрессин действует кратковременно (30 мин – 2 ч). Производные вазопрессина с более высокой антидиуретической активностью и ничтожным вазоконстрикторным действием (десмопрессин). Препарат с преимущественно вазопрессорным действием (фелипрессин). Основные показания – несахарный диабет. Используется вазопрессин (п/к, в/м; в ЕД), а также десмопрессин. Щитовидная железа продуцирует гормоны L-тироксин (тетрайодтиронин) и L-трийодтиронин. Они депонируются в фолликулах железы в виде белка тиреоглобулина. Регулируется ТТГ гипофиза. Тироксин можно считать прогормоном (почти полностью связан с глобулином), т.к. в клетках он в основном превращается в трийодтиронин, который и связывается со специфическими рецепторами в ядрах клетки. Рецепторы обладают большим аффинитетом к трийодтиронину. Гормоны щитовидной железы оказывают стимулирующее влияние на обмен веществ. Основной обмен повышается, увеличивается потребление кислорода большинством тканей, повышается температура тела. Становится более интенсивным распад белков, жиров, снижается содержание холестерина, масса тела, тиреоидные гормоны усиливают эффекты адреналина, возникает тахикардия. Тиреоидные гормоны участвуют в регуляции роста и развития организма. Они влияют на формирование мозга, костной ткани и других органов и систем. При их недостатке в детском возрасте – кретинизм. У взрослых дефицит гормонов проявляется угнетением обменных процессов, снижением умственной и физической работоспособности, апатией, отеком тканей, нарушением деятельности сердца – микседема. L-тироксина натриевую соль назначают внутрь, реже – в/в. Действие развивается постепенно и максимум через 8-10 дней. Продолжительность эффекта несколько недель. Антитиреоидные средства Йод хорошо всасывается из ЖКТ. Угнетает продукцию тиролиберина, а затем ТТГ гипофиза. Соответственно снижается продукция гормона щитовидной железы. Вызывает снижение обилие щитовидной железы (аналогичен по действие дийодтирозин). Мерказолил. Нарушается синтез тироксина и трийдтиронина самой железы. Побочные эффекты: лейкопения и агранулоцитоз. Возможен «зобогенный» эффект. Он связан с повышением продукций ТТГ гипофиза (реакция на снижения концентраций циркулирующих в крови тиреоидных гормонов). Для предупреждения зобогенного эффекта – йод. Кальцитонин продуцируется в щитовидной железе специальными клетками. Секреция кальцитонина зависит от содержания ионов кальция в крови. Кальцитонин участвует в регуляции обмена кальция. Основной его эффект – угнетение процесса декальцификация костей. Следствием этого является снижение % Са^{+ +} в крови. Но всасывание ионов Са^{+ +} из кишечника и выведение почками практически не влияет. Получен синтетический кальцитонин человека. Синтезированный кальцитонин лосося (миокальцик). По активности превосходит человечество в 30-40 раз и действует более продолжительно. Кальцитрин – из щитовидной железы свиней. Применяется: остреопороз, при длительном применении глюкокортикоидов. Препарат паращитовидной железы – паратгормон. Его продукция определяется уровнем ионов Са^{+ +} в крови он вызывает декальцификацию костей и освобождение ионов Са⁺⁺ в крови, а также способствует всасыванию ионов Са⁺⁺ из ЖКТ. Стимулирующее влияние паратгормона на всасывание ионов кальция из кишечника связывают не с прямым его действием, а с повышенным образованием под его влиянием кальцитреола. Последний является наиболее активным метаболитом витамина D₃. Паратгормон повышает обратное всасывание ионов кальция в канальцах почек. В итоге содержание ионов кальция в крови повышается. Содержание в крови фосфатов снижается, т.к. понижается их обратное всасывание в канальцах почек. В медицинской практике паратиреоидин получают из паращитовидных желез убойного скота. Применяют при хроническом гипопаратиреозе, спазмофилии, вводят п/к, в/м. Используют дегидротахистерол. Препараты гормонов поджелудочной железы.

В β-клетках островков Лангерганса синтезируется инсулин, обладающий выраженным гипогликемическим действием. α-клетки продуцируют глюкагон, вызывающий гипергликемию.

1.Средства заместительной терапии: препараты инсулина. 2.Средства, способствующие высвобождению эндогенного инсулина. 3.Средства, способствующие поступлению глюкозы в ткани и повышающие гликолиз: бигуаниды. 4.Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонком кишечнике: (ингибиторы α-глюкозидазы) акарбоза. В качестве лекарственного препарата применяют инсулин, полученный из поджелудочных желез убойного скота (свиной и бычий инсулин), и препараты инсулина человека. Дозируют в ЕД. Секреция инсулина зависит от ионов кальция. Запускает этот механизм глюкоза. Проникая в β-клетки, глюкоза метаболизируется и способствует повышению внутриклеточного содержания АТФ → блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы → деполяризация мембраны. Последнее способствует вхождению в β-клетки ионов кальция (через открывающиеся потенциалзависимые Са-каналы) и высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Считают, что инсулин взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из двух α- β-субъединиц, связанных с дисульфидными мостиками. Образующийся комплекс инсулин + рецептор посредством эндоцитоза поступает внутрь клетки, где освобождающийся инсулин оказывает свое действие. Инсулин активирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны и ее утилизацию периферическими тканями (мышцами, жировой тканью). Возрастает гликогеногенез (активирует фермент гликогенсинтетазу). В печени и скелетных мышцах снижает гликогенолиз. Угнетает превращение аминокислот в глюкозу, стимулирует синтез белков. Способствует депонированию триглицеридов в жировой ткани. Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня сахара в крови и накоплению в тканях гликогена. Следствием нормализации углеводного обмена является нормализация белкового и жирового обменов (в крови и моче перестают определяться кетоновые тела – ацетон, ацетоуксусная кислота). Прекращается исхудание, связанное с распадом жиров и интенсивным превращением белков в глюкозу. Инсулин для инъекций не лишен недостатков: кратковременность действия (4-6 ч), инактивируется в печени инсулиназой. Чувствительность к инсулину варьирует в довольно широких пределах. Резистентность может быть связана с уменьшением числа рецепторов, снижением их аффинитета и другими причинами. Выработкой к инсулину антител. Гипогликемические средства, эффективные при приеме внутрь

I.Производные сольфонилмочевины 1. I поколения: бутамид (снят), букарбан, карбутамид хлорпропамид. 2.II поколения: хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, гликлозид. II.Производные бигуанида, метформин, буформин.