Вопрос 58

Средства, влияющие на процесс свертывания крови. Классификация. Фармакологическая характеристика антиагрегантов. Особенности применения. Побочные эффекты. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов.

Процесс гемостаза обеспечивает тромбообразующая система (агрегация тромбоцитов, свертывание крови), кот. функционально взаимосвязана с тромболитической (фибринолитической) системой.

Эти две системы находятся в динамическом равновесии и в зависимости от конкретных условий преобладает одна или другая:

Если повреждается сосуд и возникает кровотечение, сосуд спазмируется, активируются агрегация тромбоцитов и свертывание крови, образуется тромб и кровотечение останавливается (но в норме чрезмерного тромбообразования не происходит, тк лимитируется фибринолизом)

Далее фибринолитическая система обеспечивает постепенное растворение тромба и восстанавливает проходимость сосуда.

При нарушенном равновесии между свертывающей и противосвертывающей системами может возникать:

• Повышенная кровоточивость

• Распространенный тромбоз

Классификация средств, влияющих на тромбообразование:

I. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза

1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

3. Фибринолитические средства (тромболитические средства)

II. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

1. Средства, повышающие свертывание крови

а) для местного применения

б) системного действия

2. Антифибринолитические средства

Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

Тромбоксан-простациклиновая система в значит степени регулирует

агрегацию тромбоцитов. Оба соед-я обр. из циклических эндопероксидов, являющихся продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты и действуют соответственно на тромбоксановые и простациклиновые рецепторы.

Тромбоксан А2 синтезируется в тромбоцитах, он повышает агрегацию

тромбоцитов и вызывает выраженную вазоконстрикцию

Механизм повышения агрегации тробоцитов:

• Тромбоксан активирующе влияет на тромбоксановые рецепторы и тем самым стимулирует фосфолипазу С

• Это увеличивает обр-е инозитол-1,4,5-трифосфата и диацилглицерола и таким путем повышается содержание в тромбоцитах Са²⁺

• Цитоплазматический Са²⁺ вызывает изменение конформации

гликопротеинов в мембране тромбоцитов, в результате чего они приобретают способность связывать фибриноген.

• Одна молекула фибриногена имеет два участка связывания для гликопротеинов IIb/IIIа и т.о. может объединить между собой два тромбоцита

• Объединение многих тромбоцитов фибриногеновыми мостиками приводит к образованию тромбоцитарных агрегатов

Также к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов относятся: коллаген

сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простагландин Е2, катехоламины.

Простациклин (простагландин I2) синтезируется в основном

эндотелием сосудов; наибольшее его количество содержится в интиме сосудов. Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. В больших концентрациях он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (т.е. препятствует их взаимодействию с коллагеном).

Механизм действия: он стимулирует простациклиновые рецепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са²⁺ снижается – тромбоциты не изменяются свою конформацию).

Помимо простациклина, агрегацию понижают простагландины Е1 и D,

окись азота (NO), гепарин, АМФ, аденозин, антагонисты серотонина и др.

Классификация антиагрегантов:

I. Угнетение активности тромбоксановой системы

1. Снижение синтеза тромбоксана

а) Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая)

б) Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен)

2. Блокаторы тромбоксановых рецепторов

3. Вещества смешанного действия (1б + 2; ридогрел)

II. Повышение активности простациклиновой системы

1. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (эпопростенол)

III. Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами (gp iIb/iiIа)

1. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан)

2. Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствующие стимулирующему действию на них АДФ -

гликопротеиновые рецепторы при этом не активируются

(тиклопидин, клопидогрел)

IV. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран)

*Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

Фармакодинамика: является ингибитором циклооксигеназы, вследствие

чего нарушается синтез циклических эндопероксидов и их метаболитов тромбоксана и простациклина из арахидоновой к-ты.

! ЦОГ тромбоцитов более чувствительна, чем этот же фермент

сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем простациклина. В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней, что объясняется необратимостью ингибирующего действия кислоты ацетилсалициловой на циклооксигеназу тромбоцитов (они не могут ее синтезировать снова). Она восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов (они «живут» 7-10 дней). А ЦОГ стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов => длительность снижения содержания тромбоксана больше, чем простациклина

Является НПВС => оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и

жаропонижающее действие, а также угнетает агрегацию тромбоцитов

Фармакокинетика: аспирин ≈ на 30% подвергается пресистемному

метаболизму в печени, потому его конц. в системном кровотоке ниже, чем в портальной крови. В рез-те на тромбоциты, циркулирующие в портальном кровотоке, ацетилсалициловая кислота действует в более высоких концентрациях, чем на эндотелиальные клетки системных сосудов.

Т.о. для подавления синтеза тромбоксана в тромбоцитах необходимы

меньшие дозы аспирина, чем для подавления синтеза простациклина в клетках эндотелия, при увеличении дозы ацетилсалициловой кислоты ее угнетающее действие на синтез простациклина становится более выраженным, что может привести к уменьшению антиагрегантного эффекта препарата. Поэтому аспирин в качестве антиагреганта рекомендуют использовать в небольших дозах.

Показания:

• Для профилактики инфаркта миокарда

• При нестабильной стенокардии

• Для профилактики ишемического инсульта и тромбозов периферических сосудов

• При аортокоронарном шунтировании и коронарной ангиопластике

Побочные эффекты: осн. побоч. эффекты связаны с угнетением ЦОГ.

При этом нарушается образование простагландинов Е2 и I2 (простациклина), которые оказывают гастропротекторное действие.

Поэтому даже при непродолжительном применении аспирин может вызвать:

Повреждение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенный эффект)

Желудочно-кишечные кровотечения и другие геморрагические осложнения.

Избирательное ингибирование циклооксигеназы приводит к активации липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты и образованию лейкотриенов, обладающих бронхоконстрикторными свойствами. У больных бронх. астмой аспирин может провоцировать начало приступа («аспириновая астма»). Возможны аллергические реакции.

*Нитроаспирин – ЛП, отщепляющий в организме окись азота (явл.

эндогенным антиагрегантом). Т.о., угнетение агрегации тромбоцитов обусловлено ингибированием циклооксигеназы (что приводит к снижению биосинтеза тромбоксана) и продукцией NO.

Отрицательное влияние на слизистую оболочку пищеварительного

тракта у нитроаспирина выражено в меньшей степени, чем у кислоты ацетилсалициловой (аспирина). Кроме того, благодаря высвобождению NO препарат оказывает антигипертензивное действие.

Дазоксибен – произодное имидазола. Он избирательно блокирует

тромбоксансинтазу. Но монотерапия дазоксибеном оказалась малоэффективной – это связано с накоплением на фоне его действия циклические эндопероксидов), образующихся в циклооксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты, которые стимулируют тромбоксановые рецепторы. В практической медицине дазоксибен применяют в сочетании с аспирином.

*Эпопростенол – препарат простациклина. При его введении в виде

длительной (многочасовой) внутриартериальной инфузии при сосудистых заболеваниях нижних конечностей, он вызывал стойкое (в течение 3 дней) улучшение кровообращения мышц и других тканей, устранял ишемические боли и способствовал заживлению трофических язв. Этот эффект связан с локальным угнетением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.

Его могут использовать при проведении гемодиализа (вместо гепарина),

так как он уменьшает адгезию тромбоцитов на диализной мембране и не вызывает кровотечений. Препарат применяют также при гемосорбции и экстракорпоральном кровообращении, при легочной гипертензии (сосудорасширяющее + антиагрегантное действие).

Препараты, которые влияют на активность гликопротеиновых рецепторов (GP IIb/IIIa) тромбоцитов, подразделяются на 2 группы:

• Конкурентные или неконкурентные блокаторы гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан и др.)

• Препараты, которые препятствуют активирующему действию АДФ на тромбоциты и экспрессии их гликопротеиновых рецепторов (тиклопидин, клопидогрел).

В обоих случаях не происходит или уменьшается связывание с гликопротеиновыми рецепторами фибриногена и ряда других факторов, что и лежит в основе антиагрегантного действия указанных веществ.

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов

Абциксимаб (реопро) – неконкурентный блокатор гликопротеиновых

рецепторов (IIb/IIIa) тромбоцитов, является фрагментом специальных моноклональных антител. Он препятствует связыванию с этими рецепторами фибриногена и ряда других соединений => препарат уменьшает агрегацию тромбоцитов и последующее образование тромбов.

Maх антиагрегантный эффект наблюдается при связывании не менее 80% гликопротеиновых рецепторов. Препарат обладает также антикоагулянтной активностью.

Показания: при хирургич. вмешательствах на коронарных

сосудах, при стенокардии, инфаркте миокарда. Нередко комбинируют с гепаринами, а также с фибринолитиками.

Побочные эф.: наиболее часто отмечается повышенная кровоточивость

разной локализации. Возможны аллергические реакции, тромбоцитопения, гипотензия, брадикардия, диспепсия и др

*Эптифибатид (интегрилин) – специфично связывается с гликопротеин.

рецепторами IIb/IIIa, препятствуя взаимодействию с ними фибриногена. Вводится внутривенно. Действует быстрее и менее длительно, чем абциксимаб.

Препараты, которые препятствуют активирующему действию АДФ на тромбоциты и экспрессии их гликопротеиновых рецепторов

*Тиклопидин (тиклид) обладает выраженной антиагрегантной

активностью. Является пролекарством – активные соединения образуются при метаболизме в печени.

Механизм действия: препятствует стимулирующему действию АДФ на

пуриновые рецепторы тромбоцитов => тромбоциты и гликопротеиновые рецепторы не активируются, что препятствует взаимодействию последних с фибриногеном.

Показания: при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта

миокарда, для уменьшения частоты тромботических осложнений после операций на сердце и сосудах и др. (обычно назначают при непереносимости аспирина)

Побочные эффекты: довольно часто. Диспепсические явления, кожная

сыпь, повышение в крови уровня атерогенных липопротеинов.

Иногда возникают лейкопения, агранулоцитоз и панцитопения, поэтому необходим систематический контроль крови. При первых признаках нарушения лейкопоэза препарат следует отменить.

*Клопидогрел – также является пролекарством.

Механизм действия: он избирательно и необратимо блокирует

рецепторы, с которыми взаимодействует АДФ, и аналогично тиклопидину устраняет активацию гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa. В результате нарушается агрегация тромбоцитов

Показания: профилактика атеротромботических событий у пациентов

с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с

ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом

Побочные эффекты: сравнению с тиклопидином реже возникают

побочные эффекты со стороны кожных покровов (различные сыпи), пищеварительного тракта (кровотечения), состава периферической крови (нейтропения). Реже, чем кислота ацетилсалициловая, вызывает желудочнокишечные кровотечения и изъязвление слизистой оболочки, однако чаще отмечаются диарея и кожные высыпания.

Группа препаратов разного типа действия

*Дипиридамол известен в качестве коронарорасширяющего средства, но и

обладает некоторой антиагрегантной активностью.

Механизм действия: угнетает фосфодиэстеразу и значительно повышает

содержание в тромбоцитах цАМФ. Кроме того, он потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим эффектом. Последнее связано с тем, что дипиридамол угнетает захват и метаболизм аденозина эритроцитами и эндотелиальными клетками. Кроме того, он потенцирует действие простациклина.

Обычно дипиридамол применяют в сочетании с антикоагулянтами

непрямого действия или с кислотой ацетилсалициловой.

Побочные эффекты: чаще всего возникают головная боль,

диспепсические нарушения, кожная сыпь.

Вопрос 59

Антикоагулянтные средства. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов. Фармакологические антагонисты антикоагулянтов.

Повреждение сосудистой стенки инициирует не только агрегацию тромбоцитов, но и свертывание крови.

Известно множество факторов (плазменных, тканевых, тромбоцитарных), которые являются участниками этого процесса. Большинство из них – белки плазмы крови, которые циркулируют в крови в неактивном состоянии, но последовательно активируются в процессе свертывания крови.

Фактор VII (проконвертин), фактор IX, фактор X, фактор II (протромбин) – эти факторы свертывания крови являются проферментами и, в результате активации, превращаются в протеолитические ферменты.

Факторы VIII и V после активации выполняют роль белков-кофакторов этих ферментов, повышающих их протеолитическую активность. Фактор VII изначально обладает невысокой протеолитической активностью, но в рез-те взаимодействия с тканевым фактором его протеолитич. активность возрастает.

Активированный фактор VII (фактор Vila) вместе с тканевым фактором и Са²⁺ образует комплекс, который вызывает частичный протеолиз факторов IX и X = > активирует их. Фактор IХа, в свою очередь, дополнительно активирует фактор X (переводит его в фактор Ха)

Фактор Ха действует на протромбин (фактор II) и превращает его в тромбин (фактор На). Тромбин вызывает частичный протеолиз фибриногена с образованием фибрина. Антикоагулянты могут влиять на разные этапы свертывания крови.