10.5. Генетика гемоглобина

Синтез полипептидных цепей гемоглобина осуществляется под контролем структурных и (возможно) регуляторных генов. Структурные гены обусловливают определенную аминокислотную последовательность полипептидных цепей, регуляторные - скорость их синтеза.

Существующие 6 типов цепей нормального гемоглобина (Hb_α, Hb_β, Hb_γ, Нb_δ, Нb_ε и Нb_ξ) у человека кодируются соответственно 6 генными локусами (α-, β-, γ-, δ-, ε- и ξ). Полагают, что для α-цепей могут существовать два локуса. Кроме того, обнаружено 5 разных γ-цепей, которые кодируются разными локусами. Таким образом, всего у человека может быть от 7 до 10 пар структурных генов, контролирующих синтез гемоглобина.

Изучение стадий развития показало, что у человека существует четкая и хорошо сбалансированная генетическая регуляция синтеза различных гемоглобинов. В первой половине утробной жизни у человека активны главным образом локусы а-, ξ-, γ- и ε-цепей (последний лишь кратковременно, в раннем периоде эмбриональной жизни). После рождения одновременно с выключением локуса y-цепей активируются локусы β- и δ-цепей. В результате такого переключения происходит замена фетального гемоглобина (HbF) на гемоглобины взрослого человека —НbА с малой фракцией НbА₂. Синтез цепей глобина представляет собой частный пример синтеза белка в клетке.

Хотя в регуляции синтеза гемоглобина еще много неясного, однако, по-видимому, ключевыми являются механизмы, контролирующие скорость транскрипции иРНК (информационной РНК) с ДНК. Точной характеристики ДНК, специфически ответственной за синтез глобина, не получено. Однако в 1972 г. одновременно в нескольких лабораториях удалось синтезировать ген, регулирующий синтез гемоглобина. Это было сделано с помощью фермента обратной транс-криптазы.

Гемовая часть молекулы гемоглобина синтезируется отдельно с помощью серии ферментативных реакций, начиная с активного сукцината (янтарной кислоты) из цикла Кребса и кончая сложным протопорфириновым кольцом с атомом железа в центре.

В процессе белкового синтеза глобиновые цепи принимают характерную для них конфигурацию, и гем «вкладывается» в специальный карман. Далее происходит сочетание завершенных цепей гемоглобина с образованием тетрамера.

Синтез специфической ДНК происходит в предшественниках эритроцитов только до стадии ортохромного нормобласта. За этот период создается окончательный набор полипептидных цепей глобина, происходит его соединение с гемом, образуются все разновидности РНК и необходимых ферментов.

Наследственные нарушения синтеза гемоглобина делятся на две большие группы:

1) так называемые структурные варианты или аномалии первичной структуры гемоглобина-«качественные» гемоглобинопатии типа Hb, S, номер С, В, Е, М, а также заболевания, вызываемые нестабильными гемоглобинами и гемоглобинами с повышенным сродством к О₂;

2) состояния, возникающие вследствие нарушенной скорости синтеза одной из полипептидных цепей глобина — «количественные» гемоглобинопатии или талассемии.

При структурных вариантах может изменяться стабильность и функция молекулы гемоглобина. При талассемиях структура глобина может быть нормальной. Т. к. во многих популяциях людей распространены оба типа генетического дефекта, то нередко наблюдаются индивидуумы, одновременно гетерозиготные по структурному варианту гемоглобина и по талассемии. Сочетания различных генов составляют весьма сложный спектр гемоглобинопатии. В некоторых случаях мутации могут поражать механизмы переключения синтеза гемоглобина, что приводит, например, к продолжению синтеза фетального гемоглобина у взрослых. Эти состояния носят групповое название наследственной персистенции фетального гемоглобина.

К вариантам со слившимися цепями относятся мутанты типа Hb Lepore, anti-Lepore и Kenya. Наиболее вероятно, что эти структурные аномалии гемоглобина возникли вследствие неравного негомологичного мейотического кроссинговера между тесно сцепленными генами гемоглобина. В результате этого, например, в Hb Lepore α-цепи нормальны, а другие полипептидные цепи содержат часть последовательности σ- и часть последовательности β-полипептидных цепей.

Поскольку мутации могут возникнуть в любом из генов, определяющих синтез гемоглобина, может сложиться несколько ситуаций, при которых индивидуумы будут гомозиготами, гетерозиготами или двойными гетерозиготами по аллелям аномальных гемоглобинов в одном или нескольких локусах.

Известно более 200 структурных вариантов гемоглобина. Простейший механизм возникновения нового варианта гемоглобина в результате точковой мутации (замены единственного основания в генетическом коде) может быть продемонстрирован на примере HbS (схема).

		НbА (-цепь)
Ген	ТГА	ггт	цтц	ЦТЦ
иРНК	АЦУ	ЦЦА	ГАГ	ГАГ
Глобин	Треонин	Пролин	Глутамин	Глутамин
		HbS-цепь
Ген	ТГА	ГГТ	ЦАЦ	ЦТЦ
иРНК	АЦУ	ЦЦА	ГУГ	ГАГ
Глобин	Треонин	Пролин	В алии	Глутамин

Влияние аминокислотного замещения на физико-химические свойства, стабильность и функцию молекулы гемоглобина зависит от типа аминокислоты, которая заменила прежнюю, и ее положения в молекуле. Ряд мутаций (но не все) существенно изменяют функцию и стабильность молекулы гемоглобина (НbМ, нестабильные гемоглобины, гемоглобины с измененным сродством к О₂) или ее конфигурацию, и ряд физико-химических свойств (HbS и НbС).