Пневмотоксичность

Наиболее тяжелыми проявлениями пневмотоксичности блеомицина являются подострый или хронический интерстици-альный пневмонит, на поздних стадиях осложненный фиброзом (см. рис. 5.8) При начальной дозе препарата менее 450 мг/м2, у лиц старше 70 лет, больных эмфиземой и после высоких разовых доз (более 25 мг/м2) частота поражения легких составляет 3-5%. При дозах, превышающих 450 мг/м2, частота возрастает до 10%, однако пневмотоксичность может наблюдаться и при суммарной дозе менее 100 мг. Поражение легких возможно при ингаляции воздушной смеси с высоким содержанием кислорода (Fi02) и перегрузке объемом во время операции даже через много лет после воздействия блеомицина.

Токсическое действие объясняется образованием свободных радикалов, происходящим в результате встраивания комплекса Fe(II)—блеомицин—О, между нитями ДНК- Встраивание в ДНК — первый этап; затем Fe(II) окисляется и 02 восстанавливается до радикалов кислорода 02_ или гидрок-сильных радикалов ОН. Расщепление ДНК наступает после образования активированного комплекса блеомицина. Разрыв нитей ДНКтребует обязательного присутствия 02, трансформирующегося в 'О, и ОН; в итоге образуются перекис-ные продукты ДНК (и белков). Разрушение ДНК подавляется молекулами, нейтрализующими действие свободных радикалов и супероксиддисмутазой. Блеомицин катаболизирует-ся блеомицингидролазой — белком с высоким содержанием цистеина, имеющимся в нормальных и злокачественно трансформированных клетках; в легких и коже активность блеоми-цингидролазы низкая.

Буеульфан, митомицин С и кармустин представляют собой алкилирующие средства, оказывающие прямое действие на ДНК, которые способны приводить к развитию хронического

интерстициального пневмонита и фиброзирующего альвеоли-та. Хронический фиброз проявляется прогрессирующим, часто смертельным, рестриктивным заболеванием легких. Расстройства начинаются исподволь, часто после длительного использования указанных химиопрепаратов. Длительное применение бусульфана для лечения хронического миелолейкоза в настоящее время имеет лишь историческое значение, однако кармустин остается основным препаратом для лечения глиобластом и анапластических астроцитом. Циклофосфамид тоже может быть причиной хронического поражения легких, однако обычно не самостоятельно, а при сочетании с облучением.

Метотрексат, относящийся к группе антиметаболитов, может вызывать острый эозинофильный пневмонит, который по сути является аллергической реакцией. Цитарабин и гемцитабин (2',2'-дифтор-2'-дезоксицитидин) также могут вызывать острый пневмонит, который в случае несвоевременной диагностики может закончиться летально. Лечение в таких случаях включает отмену препарата, вызвавшего токсическую реакцию, поддерживающее лечение и кортикостероиды.12 Некоторые из синдромов поражения легких, вызываемые противоопухолевыми средствами, приведены в табл. 5.1.

При использовании и эролотиниба, и гефитиниба, новых пероральных таргетных препаратов, действующих на рецептор эпидермального фактора роста типа 1, существует небольшой (< 1%), но реальный риск интерстициального пневмонита, проходящего после отмены препарата. Частота интерстициального пневмонита наиболее высока среди больных азиатского происхождения, у которых она достигает 3,5%. Изменения легочной ткани, видимые при КГ, получили название симптома «матового стекла». Летальность при этом осложнении достигает 1,6%.13