5.2. Индукторы ангиогенеза

Впервые существование гуморальных медиаторов ангиогенеза было предположено в 1939 году (199). Позднее было высказано мнение (274), что ретинопатия, связанная с диабетом, может вы­зываться «присутствующим в сетчатой оболочке фактором, спо­собным затрагивать рост новых кровеносных сосудов». Первые свидетельства наличия таких медиаторов получены в 1968 году (172), когда было продемонстрировано, что фрагменты опухоли, изолированные от защечного мешка хомяка миллипоровым фильтром, стимулировали новообразование сосудов. Впервые опухоле­вый ангиогенный фактор был выделен из опухолевых клеток в 1971 году (148). Низкомолекулярный ангиогенный компонент (молекулярная масса (ММ) 400 Д) из него был изолирован в 1979 году (426). Из-за своего влияния на ЭК он назван ангиогенным фактором, стимулирующим ЭК. Одновременно был изолирован другой аналогичный фактор с ММ 200 Д. Наконец, в 1981 году (145) из опухолевых клеток был получен третий низкомолекуляр­ный опухолевый ангиогенный фактор (ММ 400-800 Д). В после­дующем подобные факторы были обнаружены и в нормальных нетрансформированных тканях (310).

Теперь очевидно, что в качестве инициаторов роста сосудов вы­ступает огромное число самых разнообразных факторов, которые мы обозначили термином ИНДУКТОРЫ АНГИОГЕНЕЗА. Мож­но выделить три группы факторов, принимающих участие в ангиогенезе: 1) физические - связанные большей частью с воздействием потока крови, кровяного давления или натяжения тканей; сюда же должны быть отнесены электромагнитные - показано, что пульсирующее электромагнитное поле вызывает форми­рование почек роста и образование просвета в культивируемых ЭК (439), температурные, радиационные и другие; 2) химические - обусловленные воздействием различных веществ или изменением химического состава тканей; 3) биологические - наследственные, иммуногенные и другие.

С другой стороны, среди индукторов ангиогенеза мы выделяем СТИМУЛЯТОРЫ АНГИОГЕНЕЗА (СА) - прямого действия, ко­торые индуцируют рост сосудов вне зависимости от взаимодейст­вия их с клетками других типов, и АНГИОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ (АФ) - непрямого действия, влияние которых опосредуется через взаимодействие с другими клеточными формами, например, мак­рофагами. Последние при таком взаимодействии секретируют СА. В зависимости от механизма действия СА делят на МИТОГЕНЫ, инициирующие пролиферацию ЭК, и ХЕМОТАКСИЧЕСКИЕ СТИМУЛЯТОРЫ, которые вызывают направленную миграцию эндотелиоцитов (209, 340).

Индукторы ангиогенеза имеют значение не только в инициа­ции процесса образования новых сосудов, но и в поддержании структуры вновь образованной сосудистой сети (61).

5.2.1. Стимуляторы ангиогенеза

В качестве СА могут выступать самые разнообразные воздейст­вия: гипоксия, накопление метаболитов, отек тканей, некоторые неорганические вещества (муравьиная кислота, кремний и т.д.), вазоактивные вещества, кинины, активатор плазминогена, гепа­рин, фибрин и некоторые продукты его расшепления, субстанции, продуцируемые нейтрофильными гранулоцитами, макрофагами, лимфоцитами и другими клетками, некротизирующие воздейст­вия, факторы роста, продуцируемые опухолевыми клетками, вос­палительные изменения тканей и тд. Митогенной активностью по отношению к клеткам сосудистой стенки обладают лектины с бета-галактозидной специфичностью (366). Митогенный эффект на сосудистый эндотелий может оказывать вазодилятация в условиях функциональной нагрузки. Перечень этот можно было бы продол­жать, тем более, что число зарегистрированных СА увеличивается с выходом почти каждой принципиально новой работы.

Особенно мощными НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ СА явля­ются молочная кислота, аденозин, инозин, никотинамид, комп­лексы с ионами меди, гистамин и его дериваты, фрагменты гиалуроновой кислоты, простагландины, лейкотриен С4, ганглиозиды. К этой группе СА относится ряд веществ с неустановленной химической природой: низкомолекулярный фактор опухолевого ангиогенеза М1, ангиогенный фактор плаценты, плацентарный фактор и др. Большинство низкомолекулярных СА ведет свое про­исхождение из тканей, подвергнутых гипоксии. Поэтому не вызы­вает удивления тот факт, что многие из этих факторов являются продуктами анаэробного метаболизма или кофакторами его (310).

Открыто большое число СА ПЕПТИДНОЙ ПРИРОДЫ. К чис­лу стимуляторов ангиогенеза относятся фактор роста фибробластов (ФРФ), ростовой фактор сосудистого эндотелия (фактор сосудистой проницаемости); происходящий из тромбоцитов фак­тор роста эндотелиальных клеток; эпидермальный фактор роста (трансформирующий ростовой фактор-альфа); ангиогенин; ангиотропин; опухолевый некротизирующий фактор-альфа; фактор, стимулирующий образование колоний (225). Для многих из указанных факторов синтезированы гены, кодирующие их синтез (для ангиогенина и ряда других СА).

Сравнительно недавно открыт принципиально новый класс СА, особенностью которых является специфическое связывание (аф­финность) с гепарином (156, 253). В свою очередь гепаринсвязывающие СА разделены на два класса на основе следующих критериев: 1) разной аффинности к гепарину, 2) варьирования изоэлектрической точки, 3) состава аминокислот. К первому клас­су относят АНИОННЫЕ (кислотные) МИТОГЕНЫ с ММ 15-17000 Д. Они обнаружены в нервной ткани быка и человека, гипоталамусе и сетчатке быка и т.п. Во второй класс включены КАТИОННЫЕ (щелочные) МИТОГЕНЫ с ММ 18-20000 Д, ко­торые найдены во многих тканях: нервной, хрящевой; макрофагах, опухолях.