0,08Г кодеина фосфата и 0,1г фенобарбитала отвешивает провизор-технолог в присутствии фармацевта и делает отметки об этом в ппк и на оборотной стороне рецепта.

Порошок развешивают на 10 доз по 0,66г, упаковывают в вощеные капсулы и помещают в бумажный пакет.

Лицевая сторона Выдал: Codeini phosphatis 0,08 Дата подпись Получил: Codeini phosphatis 0,08 Дата подпись Выдал: Phenobarbitali 0,5 Дата подпись Получил: Phenobarbitali 0,5 Дата подпись Дата № рецепта Analgini 3,0 Paracetamoli 3,0 Coffeini 0,5 Cadeini phosphatis 0,08 Phenobarbitali 0,5 0,66 N 10 Приготовил (подпись) Проверил (подпись) Отпустил (подпись)

Оборотная сторона

Готовую лекарственную форму оформляют этикетками «Внутреннее», «Порошки», предупредительными надписями: «Обращаться с осторожностью», «Беречь от детей». Выписывают сигнатуру. Порошки опечатывают и хранят до отпуска в запирающемся шкафу.

К билету № 25.

Одним из условий производства качественной стерильной продукции и торговли ею на отечественном и зарубежных фармацевтических рынках является обеспечение качества препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP - Good Мanufacturing practice). Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной продукции должны выполняться специальные требования, предъявляемые к проведению технологического процесса, чистоте производственных помещений, работе технологического -оборудования, вентиляции и чистоте воздуха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов с целью свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами. Предъявляются также определенные требования к персоналу и производственной санитарии.

Устройство помещений должно обеспечивать минимум возможности загрязнения готового продукта производства, т. е. минимум мест скопления пыли, подачу воздуха контролируемой чистоты, поддержание повышенного давления. При необходимости в помещении поддерживают определенную температуру и влажность.

GMP ЕС выделяет четыре класса чистоты для производства стерильной продукции:

Класс А. Локальные зоны для технологических операций, требующих самого минимального риска контаминации, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, смешивания в асептических условиях.

Класс В. Окружающая среда для зоны А в случае приготовления и наполнения в асептических условиях.

Классы С и D. «Чистые» зоны для ведения технологических операций, допускающих более высокий риск контаминации при производстве стерильной продукции.

Производственные помещения необходимо проектировать, располагать, приспосабливать, оснащать, содержать и обслуживать таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению, обеспечивали возможность проведения эффективной уборки и эксплуатации с целью исключения микробной и перекрестной контаминации, а также других факторов, которые могут отрицательно повлиять на качество продукции.

Помещения следует располагать в соответствии с последовательностью технологического процесса и классов чистоты. Не допускается примыкание помещений классов чистоты А, В, С, D к наружным ограждающим конструкциям. Помещения более высокого класса чистоты необходимо располагать внутри помещений более низкого класса. Чистые зоны следует проектировать так, чтобы отсутствовала необходимость входа в них на­блюдающего или контролирующего персонала.

Доступ персонала и/или поступление исходного сырья, материалов, полупродуктов и оборудования в чистые помещения разрешается только через воздушные шлюзы. Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри чистого помещения.

В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление пыли и микроорганизмов, а также обеспечить возможность многократного применения очищающих и дезинфицирующих средств. Материалы, применяемые при отделке производственных помещений, должны быть непылящими, негорючими, легко моющимися и устойчивыми к воздействию дезинфицирующих веществ. После завершения работ помещение следует обрабатывать дезинфицирующими средствами и УФ-излучением. Стены, пол, потолок должны быть гладкими, легко очищаемыми, а сопряжения стен между собой и стен с полом должны иметь закругления радиусом 300 мм. Санитарная подготовка помещений — одно из важнейших мероприятий по обеспечению чистоты.

Воздух производственных помещений — потенциальный источник загрязнения лекарств, поэтому его очистка является одним из ключевых вопросов технологической гигиены. Уровень чистоты воздуха помещения определяет класс чистоты воздуха. Для снабжения производства стерильных растворов обеспыленным стерильным воздухом используют как обычные системы турбулентной вентиляции, обеспечивающие стерильность воздуха в помещении, так и системы с ламинарным потоком воздуха по всей площади помещения или в определенных рабочих зонах.

Оснащение производства системами с ламинарным потоком и подача в помещение чистого и стерильного воздуха не решают проблемы чистого воздуха, так как работающий в помещении персонал также является активным источником загрязнения. Поэтому в «чистых» производственных помещениях во время работы должно находиться минимальное количество рабочих, предусмотренное соответствующими инструкциями.

Защита лекарств от загрязнений, источником которых служит человек, решается благодаря личной гигиене сотрудников и использованию технологической одежды. Персонал, входящий в производственное помещение, должен быть одет в специальную одежду, соответствующую выполняемым им производственным операциям. Технологическая одежда персонала должна соответствовать классу чистоты той зоны, в которой он работает. Ткань, из которой изготовляется технологическая одежда, должна обладать минимальным ворсоотделением, пылеемкостью, пылепроницаемостью, воздухопроницаемостью, гигроскопичностью не менее 7%, не накапливать электростатического заряда. К персоналу и технологической одежде, предназначенной для зон разных типов, предъявляются следующие требования:

Класс D: Волосы должны быть покрыты. Следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы.

Класс С: Волосы должны быть покрыты. Следует носить костюм с брюками (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегающий запястья, с высоким воротником и соответствующую обувь или .бахилы. Одежда и обувь не должна выделять ворс или частицы.

В помещениях класса чистоты А/В следует носить стерильные брючный костюм или комбинезон, головной убор, бахилы, маску, резиновые или пластиковые перчатки. По возможности, следует использовать одноразовую или специализированную технологическую одежду и обувь с минимальным ворсоотделением и пылеемкостью. Нижняя часть брюк должна быть спрятана внутрь бахил, а рукава — в перчатки.

В чистых помещениях нельзя носить ручные часы, ювелирные изделия, косметику. Большое значение играет и частота смены одежды, зависящая от климатических условий и времени года. При наличии кондиционного воздуха одежду рекомендуется менять не реже 1 раза в день, а защитную маску каждые 2 часа. Резиновые перчатки следует менять после каждого контакта с кожей лица, а также в любом случае, когда возникла опасность их загрязнения.

Весь персонал (включая занятый уборкой и техническим обслуживанием), работающий в чистых зонах, должен проходить систематическое обучение по предметам, которые относятся к правильному производству стерильных продуктов, включая гигиену и основы микробиологии.

Производство стерильных лекарственных средств должно осуществляться по методикам, четко изложенным в технологических регламентах и производственных инструкциях, с учетом принципов и правил надлежащей производственной практики, что необходимо для получения готовой продукции требуемого качества в соответствии с регистрационной и лицензионной документацией.

Не допускается производить различные лекарственные средства одновременно или последовательно в одном и том же помещении за исключением тех случаев, когда не существует риска перекрестной контаминации, а также смешивания и перепутывания разных видов исходного сырья, полупродуктов, материалов, промежуточной и готовой продукции.

Источники воды, оборудование для обработки воды и обработанную воду необходимо регулярно контролировать на химическую и микробиологическую контаминацию, а также, при необходимости на контаминацию эндотоксинами, чтобы гарантировать соответствие качества воды требованиям нормативно-технической документации.

Эффективность любых новых методик, замены оборудования и способов ведения технологического процесса должна быть подтверждена при валидации, которую необходимо регулярно повторять согласно разработанным графикам.

Производственное оборудование не должно отрицательно влиять на качество продукции. Части или поверхности оборудования, соприкасающиеся с продукцией, должны быть изготовлены из материалов, которые не вступают с ней в реакцию, не обладают абсорбционными свойствами и не выделяют какие-либо вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции.

Одним из путей решения этих задач является применение современных автоматических линий ампулирования инъекционных препаратов.

Каждое предприятие-производитель должно иметь независимую службу контроля качества и контрольную (испытательную) лабораторию, штат и оснащение которой позволяют проводить все требуемые испытания.

Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т.е. после каждой технологической стадии (операции) проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров и др., не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т.д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения — проверяется выборочно объем наполнения сосудов и т.п.

Поступившее сырье, материалы, полупродукты, а также изготовленная промежуточная или готовая продукция сразу же после поступления или окончания технологического процесса до принятия решения о возможности их использования должны находиться в карантине. Готовая продукция не допускается к реализации до тех пор, пока ее качество не будет признано удовлетворительным.

Влияние материала упаковки (стекла) на качество и стабильность растворов для инъекций.

Стекло для ампул не должно изменять свойства инъекционных растворов, Для изготовления ампул применяется нейтральное стекло марки НС-1, НС-2 и щелочное АБ-1. Стекло, будучи сложным сплавом, при длительном соприкосновении с водой и водными растворами, особенно при нагревании, отдает со своей поверхности отдельные составные части, т. е. выщелачивается, а вода и водные растворы приобретают щелочную реакцию. Растворы солей алкалоидов под влиянием щелочной среды желтеют и разлагаются с образованием более ядовитых соединений. Растворы адреналина хлористоводородного, новокаина и другие в щелочной среде дают окрашенные продукты разложения.

Исследованиями установлено, что наибольшее выщелачивание происходит в процессе стерилизации, при этом нейтральное стекло НС-1 выщелачивается значительно меньше, чем щелочное АБ-1. Сдвиг рН зависит от величины рН исходного раствора: при этом наибольший сдвиг рН наблюдается у раствора с меньшим исходным рН.

Механизм взаимодействия раствора с поверхностью щелочных и нейтральных ампул можно представить следующим образом: на поверхности стекла всегда имеется слой, насыщенный ионами щелочных и щелочноземельных металлов. При контакте слабокислых растворов с поверхностным слоем стекла, последний адсорбирует ионы водорода, а в раствор переходят ионы щелочных металлов, которые изменяют рН. Если в ампуле содержится достаточно кислый раствор, то при выщелачивании поверхности стекла не наблюдается заметного изменения концентрации водородных ионов, потому что в растворе поддерживается необходимая их концентрация. Этим объясняется тот факт, что при хранении в ампулах растворов с рН 3 не происходит заметного сдвига рН.

При действии слабокислых растворов поверхность стекла обедняется ионами щелочных металлов, в результате образуется пленка геля кремниевой кислоты. Толщина пленки постепенно увеличивается, при этом процесс выщелачивания стекла прекращается. Этот период наступает примерно после 8 месяцев хранения растворов. При действии на стекло щелочных растворов пленки не образуется, а происходит растворение поверхностного слоя с разрывом связи Si—О—Si и образованием групп SiONa.

В связи с вышеизложенным, для ампулирования инъекционных растворов применяют следующие марки стекла: НС-3 — нейтральное стекло для изготовления ампул и флаконов для растворов веществ, подвергающихся гидролизу, окислению и т.д. (например, растворы солей алкалоидов). НС-1 —нейтральное стекло для ампулирования менее чувствительных к щелочам лекарственных веществ (растворы натрия хлорида, магнезии сульфата, кальция хлорида и др.). СНС-1 — светозащитное нейтральное стекло для изготовления ампул с растворами светочувствительных веществ. АБ-1 — щелочное (ампульное безборное) стекло для ампул и флаконов, содержащих устойчивые в масляных растворах вещества, так как в этом случае выщелачивание практически не происходит.

Стерильность инъекционных растворов обеспечивается с помощью стерилизации.

Стерилизация—это процесс, в результате проведения которого происходит умерщвление в объекте или удаление из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития.

В зависимости от вида стерилизуемых объектов (лекарственные средства, тароукупорочные или вспомогательные материалы, специальная одежда и т. п.), их химических и физических свойств, массы или объема применяют различные методы стерилизации. В нашей стране официально принятыми и введенными в Государственную фармакопею XI изд. являются следующие методы:

— термические методы стерилизации — паровой и воздушный;

— химические методы стерилизации — газовый и с применением растворов;

— стерилизация фильтрованием;

— радиационный метод стерилизации.

Метод термической стерилизации насыщенным паром под давлением при температуре 120°С или 132 °С является наиболее распространенным. Под влиянием водяного пара происходит набухание клеточного белка, а затем его свертывание под воздействием высокой температуры, что в конечном итоге приводит к гибели микроорганизмов. Стерилизацию этим методом проводят в паровых стерилизаторах.

Метод стерилизации насыщенным водяным паром под давлением может быть использован для стерилизации целого ряда изделий из стекла, фарфора, резины, перевязочных и вспомогательных материалов, комплекта одежды для работы в асептических условиях и т. п.

При воздушном методе стерилизации используется сухой горячи и воздух, температура которого должна быть не ниже 160°С, чтобы обеспечить коагуляцию белков клетки и гибель микроорганизмов. Как правило, в условиях аптек рабочими температурами являются 180°С и 200°С.

Процесс стерилизации осуществляется в воздушных стерилизатоpax. Стерилизацию воздушным методом можно рекомендовать для термостойких порошков, минеральных и растительных масел, а также изделий из стекла, фарфора, установок для стерилизующего фильтрования и т. п.

В аптеках контролю подвергают все эксплуатируемые паровые и воздушные стерилизаторы. Этот контроль можно осуществлять различными методами: физическим—с помощью контрольно-измерительных приборов (максимальных термометров, манометров); химическим—с применением химических индикаторов. Более перспективным является биологический метод контроля с применением биотестов стерилизации. Биотест—это объект из установленного материала, обсемененный тест-микроорганизмами, в качестве которою могут быть использованы пробы садовой земли, а также чистые культуры определенных микроорганизмов.

Химические методы подразделяются на газовый метод стерилизации и стерилизацию растворами. В качестве стерилизующего агента при газовой стерилизации используют окись этилена или ее смесь с различными флегматизаторами: бромистым метилом, двуокисью углерода, хладонами (фреонами) и др.

Процесс стерилизации осуществляется в газовых стерилизаторах и микроанаэростатах. Эффективность стерилизации зависит от нескольких параметров — это стерилизующая доза газа, температура и относительная влажность в камере, время стерилизационной выдержки. Изделия, подвергаемые стерилизации этим методом, предварительно упаковывают в пакеты из полиэтиленовой пленки, пергамента. Поскольку окись этилена и бромистый метил являются токсичными веществами, то простерилизованные изделия необходимо обязательно подвергать дегазации.

Химическая стерилизация растворами осуществляется с помощью перекиси водорода или надкислот (надуксусная, надмуравьиная). При стерилизации этим методом имеет значение концентрация химического вещества, температура стерилизующего раствора и время выдерживания изделия в этом растворе. Процесс стерилизации при этом осуществляется в закрытых емкостях, из стекла, пластмассы, или эмалированных, в которые

погружают изделие. После окончания стерилизации изделие промывают стерильной водой в асептических условиях.

Стерилизация фильтрованием в последние годы находит все более широкое распространение. Этот способ в ряде случаев является единственно приемлемым, если лекарственное вещество в растворе подвергается деструкции при термической стерилизации. Однако он часто используется и в тех случаях, когда термическая стерилизация не исключена, т. е. фильтрование через микропористый фильтр обеспечивает очистку раствора не только от микроорганизмов, но и от механических загрязнений, что особенно важно при изготовлении инфузионных растворов, вводимых внутривенно.

Радиационный метод стерилизации получает в последние годы все более широкое распространение в промышленности для стерилизации медицинской продукции — систем для вливаний, кетгута, пластмассовых шприцев, катетеров. Проводятся работы по расширению номенклатуры радиационно стерилизуемой продукции, в том числе лекарственных средств.

Он несомненно имеет ряд преимуществ — высокую степень механизации и автоматизации процесса, возможность обработки продукции в транспортной упаковке.

Облучение объектов в упаковке производят на гамма-установках, ускорителях электронов или других источниках; ионизирующего излучения дозой 25 кГр (2,5 Мрад) или другими дозами, в зависимости от конкретных условий.